新辅助化疗和pcr

NAC与pCR 西安西安交通大学第二附属医院肿瘤科刁岩 7 16 0 10 20 30 40 50 60 18 30 31 50 Grade1 2 Cortazar NEOADJUVANTBREASTCANCERWORKSHOP CTNeoBC 2 Grade3 NoTrasYesTrasHER2 HR NoTrasYesTrasHER2 HR 34 HR TRIPLENEG 不同分子分型乳腺癌的PCR率 新辅助治疗优选人群 vonMinckwitzG etal JClinOncol 2012 30 1796 1804 获得pCR的HER2阳性 非Luminal型 和TNBC患者可显示非常优异的生存预后 LuminalA型 HER2阳性 三阴性 LuminalB型 HER2阴性 LuminalB型 HER2阳性 新辅助治疗优选人群 HER2 TNBC 临床肿瘤亚组激素受体阳性 HER2阴性 1 2级 n 1986 激素受体阳性 HER2阴性 3级 n 630 HER2阳性 激素受体阳性 使用曲妥珠单抗 n 385 HER2阳性 激素受体阳性 未使用曲妥珠单抗 n 701 HER2阳性 激素受体阴性 使用曲妥珠单抗 n 364 HER2阳性 激素受体阴性 未使用曲妥珠单抗 n 471 三阴性 n 1157 获得pCR患者的OS更优 未获得pCR患者的OS更优 pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为 三阴性乳腺癌患者亚组 无事件生存期风险比0 24 95 CI 0 18 0 33 总生存期0 16 95 CI 0 11 0 25 接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性 激素受体阴性肿瘤患者亚组 无事件生存期风险比是0 15 95 CI 0 09 0 27 总生存期为0 08 95 CI 0 03 0 22 CortazarP etal Lancet 2014 384 164 72 在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中 pCR与长期预后关系最为密切 分子亚型决定pCR的唯一因素 GentileLF etal AnnSurgOncol 2017 GeparSixto 卡铂用于TNBC新辅助化疗 GeparSixto研究在Her2阳性或TNBC患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高pCR率 和探讨该研究中可能存在的生物标记物 GunterVonMinckwitzetal LancetOncol 2014Jun 15 7 747 56 TNBC患者中 含卡铂方案较不含卡铂方案显著提高pCR率 pCR率 P 0 005 Oddratio 1 94 1 24 3 04 GunterVonMinckwitzetal LancetOncol 2014Jun 15 7 747 56 增加卡铂提高TNBC患者的DFS和OS 经过中位时间47 3个月的随访 接受PMCb治疗的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益 UntchM etal ESMO2017 Abstract163PD CALGB Alliance40603研究设计 II开放标签临床研究采用2 2析因设计 探讨在标准新辅助化疗方案中加入卡铂和 或贝伐珠单抗是否能显著提高TNBC患者的pCR率 期可手术TNBC患者 N 443 R2 2析因 紫杉醇80mg 每周 12周期 ddAC 4 紫杉醇80mg 每周 12周期 ddAC 4 贝伐珠单抗10mg kg每2周x9周期 紫杉醇80mg 每周 12周期 ddAC 4 卡铂AUC6每3周 4周期 卡铂AUC6每3周 4周期 贝伐珠单抗10mg kg每2周x9周期 紫杉醇80mg 每周 12周期 ddAC 4 主要终点 乳腺pCR率次要终点 乳腺 腋窝pCR率 毒性 严重不良事件 RFS OS等 SikovWM etal JClinOncol 2015Jan1 33 1 13 21 在标准方案中加入卡铂或贝伐珠单抗均可显著提高TNBC患者乳腺病理完全缓解率 46 40 53 60 54 66 P 0 0018 48 41 54 59 52 65 P 0 0089 N 212 N 221 N 218 N 215 SikovWM etal JClinOncol 2015Jan1 33 1 13 21 研究结果 EFS SABCS15 S2 05PublishedFebruary2016 研究结果 OS 尽管CALGB40603中pCR明显增高 但是含卡铂新辅助方案未能延长TNBC的OS SABCS15 S2 05PublishedFebruary2016 NeoALTTO 新辅助曲妥珠单抗联合拉帕替尼III期开放标签多中心研究 BaselgaJ etal Lancet2012 6736 11 61847 61853 紫杉醇80mg m2 FEC 500mg m25 氟尿嘧啶 75mg m2曲妥珠单抗4mg kg初始 后2mg kg每周 拉帕替尼750 1500mg每日 主要研究终点 pCR 定义为手术时乳腺内未发现浸润癌 次要研究终点 客观缓解率 安全性 病理阴性淋巴结状态 保乳转化率 DFS和OS 曲妥珠单抗 拉帕替尼组显著提高pCR率 BaselgaJ etal Lancet2012 6736 11 61847 61853 排除15例淋巴结无法评估的患者L 拉帕替尼 H 曲妥珠单抗 NeoALTTO长期生存 各治疗组EFS OS无差异 EFS OS AzambujaED etal Lancet 2014 拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率 但没有转化为无事件生存和总生存获益 NeoSphere研究 生存结果 GianniL PienkowskiT ImY H etal 5 yearanalysisofneoadjuvantpertuzumabandtrastuzumabinpatientswithlocallyadvanced inflammatory orearly stageHER2 positivebreastcancer NeoSphere amulticentre open label phase2randomisedtrial publishedonlineaheadofprintMay11 2016 LancetOncol doi 10 1016 S1470 2045 16 00163 7 相比于NeoShpere 拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗 NeoALTTO研究 也达到了很大的pCR提高 46 8 vs27 6 但是最终EFS OS未有显著性差异 因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症 GeparQuinto 曲妥珠单抗对比拉帕替尼联合化疗用于HER2 早期乳腺癌新辅助化疗III期临床研究 UntchM etal SABCS2010 AbstrS3 1UntchM etal LancetOncol 2012Feb 13 2 135 44 主要终点 pCR ypT0 ypN0 pCR率 ypT0 ypN0 UntchM etal LancetOncol 2012Feb 13 2 135 44 蒽环 紫杉类药物 曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率 pCR 病理完全缓解EC 表阿霉素 环磷酰胺D 多西他赛L 拉帕替尼T 曲妥珠单抗 中位55个月 DFS及OS在两组间无显著差异 拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗 PresentedByMichaelUntchat2015ESMOAnnualMeeting ECH TH60 307事件ECH TL63 308事件 删失LogP 0 8079 删失LogP 0 8079 ECH TH33 307事件ECH TL25 308事件 NSABPB 18 B 27 术前与术后化疗远期生存相似 B 1816年随访 术前或术后AC方案对OS DFS没有影响 新辅助与辅助化疗长期生存相似 B 278年随访 术前或术后AC T方案对OS DFS没有影响 新辅助与辅助化疗长期生存相似 新辅助vs辅助 0 1 0 2 0 5 1 2 5 10 J S D Mieogetal BritishJournalofSurgery2007 94 1189 200 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 相对风险 固定效应模型 局部复发无差异 新辅助vs辅助 Meta分析 疾病进展 远处转移率无显著差异 0 2 0 4 0 6 0 8 1 2 4 风险比 95 CI DavideMetal JNatlCancerInst2005 97 188 94 远处转移率 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 0 4 0 6 0 8 1 2 4 0 2 风险比 95 CI 疾病进展率 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 新辅助vs辅助 1 0 8 0 6 0 4 0 2 2 4 风险比 95 CI DavideMetal JNatlCancerInst2005 97 188 94 Meta分析 总生存率无显著差异 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 新辅助vs辅助 pCR 预后替代研究终点 这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为预测DFS和OS的替代