高截留量透析在临床中应用

高截留量透析在临床中的应用 高截留量膜的定义 1 高截留量血液透析应用 高截留量膜理论基础 A 多发性骨髓瘤管型肾病 B 脓毒症 C 横纹肌溶解 D 尿毒症毒素 内容 定义或概念 高截留量膜 也称为超高通量膜或大孔径膜 通常指膜孔径8 10nm的透析膜 是高通量膜孔径 3 6nm 的2 3倍 血浆分离器膜孔径 0 2 m 的1 20 体外实验中 分子截留量约为100kD 60一150kD 血液中约为50 60kD 40 100kD 前言 高截留量膜最初用于清除严重脓毒症的炎症介质 近年来被用于治疗骨髓瘤管型肾病 横纹肌溶解等疾病 并有望用于终末期肾病患者大分子毒素的清除 GAMBROTheralite2100 NakaT HaaseM BellomoR etal superhigh flux or highcut off Hemofiltrationandhemodialysis ContriNephrol 2010 166 181 189 HaaseM BellomoR MorgerS etal Highcut offpointmembranesinsepticacuterenalfailure asystematicreview IntJArtifOrgans 2007 30 12 1031 1041 膜材料 高截留量膜材料有酚酞聚醚砜 聚乙烯吡咯酮 聚砜 三醋酸纤维素等 受制膜技术限制 膜孔径可能大小不一 部分膜孔径偏大 少量白蛋白 65kD 也会漏出 称为尾巴效应 HCO滤器性能评价 主要依据其对一些大分子毒素的清除率及白蛋白丢失率 理论基础 高通量膜 2 MG 清除率 20ml min 超滤系数 15ml mmHg h 体外和血液中分子截留量分别为30 40kD和15 20kD的问世 增加了HD对中分子毒素及小分子蛋白毒素的清除率 如 2 MG 并改善相关并发症 提高合并糖尿病 低蛋白血症及透析龄较长 3 7年 的尿毒症患者生存率 EknoyanG BeckGJ CheungAK etal Effectofdialysisdoseandmembranefluxinmaintenancehemodialysis NEnglJMed 2002 347 25 2010 2019 LocatelliF Martin maloA HannedovcbeT etal Effectofmembranepermeabilityonsurvivalofhemodialysispatients JAmSocNephrol 2009 20 3 645 654 深入研究发现 许多具有重要病理生理意义的中大分子毒素 如大分子尿毒症毒素 肌红蛋白 游离轻链等 不能被高通量膜清除 提高滤器的截留分子量 进一步增加对中 大分子物质的清除 已成为临床迫切需要 高截留量膜的问世 旨在增加分子量介于 2 MG和白蛋白之间 15 60kD 的大分子毒素的清除 临床应用广泛膜1 hco1100 HCO1100透析器 Gambro 其设计孔径径8nm 膜面积1 1m2 体外超滤系数36ml mmHg h 对 2 MG 肌红蛋白和白蛋白的筛选系数分别为1 0 0 9和0 I 临床应用最广膜2 Hco2100膜 HCO2100透析器 Gambro 已应用于临床 膜面积2 1m2 体外超滤系数52ml mmHg h 对菊粉 肌红蛋白和白蛋白的筛选系数分别为I 0 0 95和0 2 在血流量250ml min 透析液流量500ml min时对 和 型游离轻链的清除率分别为38ml min和33ml min 体外实验血流量200ml min 透析液流量500ml min时 前4h白蛋白共丢失 28g 4h后共丢失7g 高截留量膜与高通量膜比较 2008年 Pellicano等研究发现 与传统高通量膜 FX 60 相比 高截留量膜 FX E 2 MG清除率提高4 8 但白蛋白丢失增加1 52g 次 2009年 Lee等报告 与高通量膜 Polyfluxll S 相比 高截留量膜 HCO1100 的 2 MG清除率显著提高 62 3 vs51 O P 0 001 白蛋白下降明显 从36g L降至29 5g l P o 018 尿素下降率降低 64 8 vs71 5 P 0 001 PellicanoR PolkinghomeKR KerrPG etal Reductioninbeta2 microglobulinwithsuper fluxveraushigh fluxdialysismembrancs resultsofa6 week randomized double blind crossovertrial AmJkidneyDis 2008 52 1 93 101 LeeD HaaseM Haase FielitzA etal Apilot randomized doubleblind cross overstudyofhighcut offversushigh fluxdialysismembrances BloodPurif 2009 28 4 365 372 不良反应 白蛋白丢失是高截留量透析最重要的不良反应 每次透析丢失6 lOg 短期治疗者大多可以耐受 或者每次透析后补充lOg白蛋白 透析液内毒素反渗或反超滤 高截留量膜相比高通量膜孔径更大 理论上反渗或反超滤更大 因而临床上开展HCO HD相关技术 应使用超纯透析液或置换液 细菌 0 1CFU ml 内毒素 0 03lU ml 降低炎症反应与并发病的发生率 现有的研究尚未报道HCO HD导致过敏 发热 溶血等严重不良反应 因而HCO HD在临床上是相对安全的 临床应用 高截留量膜最初用于清除脓毒症细胞因子 但疗效目前只在骨髓瘤管型肾病得到证实 横纹肌溶解治疗中尚处于临床试验阶段 尿毒症患者的维持性HD 不同模式级别清除率 低级别 高截留量膜在临床多采用HCO HD模式 其优点是技术简单 清除率高 白蛋白丢失少 中高级别 可采用高截留量血液滤过 HCO HF 或高截留量血液透析滤过 HCO HDF 模但白蛋白丢失更多 最高级别 高截留量连续性静一静脉血液透析 HCO CVVHD 的模式 多发性骨髓瘤MM MM是浆细胞异常增生的恶性疾病 主要是浸润骨髓和软组织 能产生异常的单克隆免疫球蛋白 引起骨髓破坏 贫血 肾功能损害和免疫功能异常发病率 4 10万发病年龄 50 64岁男女 2 4 1 免疫球蛋白 IgM IgG IgA IgD和IgE 根据H链抗原性的差异可将其分为5类 链 链 链 链和 链 不同H链与L链 或 链 组成完整Ig的分子 和 链上含有4个肽 和 链含有5个环肽 骨髓瘤肾病临床情况 骨髓瘤肾病是多发性骨髓瘤最常见和严重的并发症 40 左右肾脏受累 约10 患者需要透析 12 20 的情况下发展为急性肾损害NephrplDialTransplant 2010 25 1200 1206 骨髓瘤肾病 MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链 heavy HC 和游离轻链 lightchain FLC 的产生比例发生改变 产生过多的FLC及本周氏蛋白引起肾损害 FLC与肾损害 JAmSocNol 2012 23 1777 1781 FLC与肾损害 管型肾病 轻链沉积病 为主 AL淀粉样变 为主 LC空间构型 骨髓瘤肾病的发病机制 轻链蛋白对近曲小管上皮细胞有直接损害作用 管型肾病 轻链蛋白肾毒性作用由于浆细胞异常增生 产生过多的轻链蛋白 尿中出现Bence Jone蛋白 轻链蛋白 在肾小管内凝聚 其成分还有纤维蛋白原 白蛋白 围绕炎性细胞及多核巨细胞 可堵塞肾小管 轻链蛋白被近曲小管重吸收后 在溶酶体内降解产生毒性 引起肾小管损害 范尼可综合征 高钙血症多发性骨髓瘤患者多存在高钙血症 钙沉积在肾间质和肾小管 可加重轻链引起的肾小管病变 高尿酸血症多发性骨髓瘤患者核酸代谢增强 血尿酸增高 尤其化疗后肿瘤组织破坏 血尿酸会更高 肾淀粉样变 高黏滞血症 骨髓瘤细胞直接浸润等 尿路感染 轻链FLC对肾小管损害 近端肾小管上皮细胞损伤机制 SchematicrepresentationoftheeffectofmonoclonalFLCsonfuntionofproximaltubularopithelialcells RedoxsigalingfollowingFLCendocytosis Ask1 MAP3K C Srckinase NF bactivation ProductionofInflammatorymediators IntrinsicapoptolicPathwayactivation Akt 近端肾小管上皮细胞损伤机制 SchematicrepresentationoftheeffectofmonoclonalFLCsonfuntionofproximaltubularopithelialcells FLC内吞作用引起氧化还原反应 增殖蛋白激酶激酶激酶 细胞凋亡信号调节激酶1 非受体酪氨酸激酶 NF bactivation 大量炎症介质的产生 内在的凋亡途径激活 Akt蛋白激酶PKA C B 规范的典型的nf b激活途径 清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关 治疗12天时 FLC每次减少10 肾功能恢复的可能性增加了60 FLC减少 50 的患者肾脏恢复的几率是FLC减少 50 患者的7倍 JAmSocNephrol2011 22 1129 1136 清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关 肾功能恢复与FLC下降呈线性回归关系治疗21天时FLC的清除量是最重要的肾功能恢复的预测因素 JAmSocNephrol2011 22 1129 1136 清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关 患者平均生存器为21 5月 0 80月 复发的MM患者的死亡率是新发患者的3倍 清除FLC与骨髓瘤肾病修复密切相关 型FLC患者的死亡率是 型FLC患者的2 4倍 肾功能没有恢复患者的死亡率是恢复患者的3倍 体外四种血液净化方式清除FLC的比较 KappaFLCremoval LambdaFLCremoval 高截留量透析器蛋白滤过透析器血浆成分分离器蛋白吸附柱 Theralite2100dialysis PES210D diafiltrtion TherApherDial2011 15 394 399 体外四种血液净化方式清除FLC的比较 高截留量透析器蛋白滤过透析器血浆成分分离器蛋白吸附柱 HDF和HD清除FLC的比较 高效血液透析滤过 HDF 清除 FLC和 FLC是高通量透析 HD 的两倍NephrolDialTransplant2011 26 3627 3633 HDF和HD清除FLC的比较 FLC清除量与置换液FLC清除量与置换液量相关性显著量不相关性显著 HDF比HD能更有效地清除FLC 而且血浆蛋白没有变化NephrolDialTransplant2011 26 3627 3633 HDF清除FLC的优势 技术成熟治疗有一定效果价格便宜 血浆置换在MM治疗中的应用 40例患者 28例活检 18例管型肾病 占64 3 血浆FLC 尿M蛋白和尿蛋白 均不能预算管型肾病 管型肾病FLc血浆浓度P 0 40 管型肾病尿M蛋白浓度P 0 25 管型肾病尿蛋白浓度P 0 55 血浆置换在MM治疗中的应用评价 PE对患者脱离透析的影响 3项RCT研究中 2项显示PE提高了患者脱离透析的比率 一项无差别 HemodialInt 2010 14 355 363 血浆置换在MM治疗中的应用评价 PE对肾功能恢复的影响 大部分研究PE对肾功能有益 血浆置换在MM治疗中的应用评价 3篇随机对照研究的Meta analysis分析MM患者6月生存率 两组患者的6月生存率 43 64例 无差别 IntJClinPharmacalTher 2015 53 391 397 血浆置换在MM治疗中的应用评价 分析MM患者透析依赖率 化疗 血浆置换组透析依赖率明显低于化疗组即PE对透析的MM患者是有益的 血浆置换清除FLC的不足 仅能清除血浆内的FLC 维持水电质平衡 清除尿毒症毒素效率低 需要使用大量血浆或白蛋白 血浆置换在MM治疗中的应用 血浆置换在MM治疗中的应用评价 HemodialInt 2010 14 355 363 血浆置换在MM治疗中的应用 美国血液净化学会将血浆置换在MM相关ARF中治疗指导建议从II类降为III类 高截留量透析在MM治疗中的应用 高截留量膜 膜孔径8 10nm的透析膜是高通量膜孔径 3 6nm 的2 3倍 血浆分离器膜孔径0 2UM的1 20 高截留量透析在MM治疗中的应用 高截留量透析 Hco HD 清除分子量介于 2 MG和白蛋白之间 15 60KD 的大分子毒素 高截留量透析在MM治疗中的应用 HCO HD的FLC清除率是高通量的60倍 高截留量透析在MM治疗中的应用 高截留量透析在MM治疗中的应用 67例MM患者研究提示 76 患者的FLC在HCO hd治疗后12天后持续降低 63 的患者脱离透析 治疗12 21天时FLC下降程度是预测患者脱离透析的有价值指标 HCO HD联合化疗能够持续降低FLC水平 降低透析依赖比率 NephrolDialTransplant2012 27 3823 3828 高截留量透析在MM治疗中的应用 肾脏病与透析肾移植杂志2012 4 21 324 329 HCO HD治疗能有效降低MM患者血清 链水平 高截留量透析在MM治疗中的应用 HCO HD治疗能有效降低MM患者血清 链同时也会清除血清白蛋白 白蛋白清除率也随透析时间延长而降低 肾脏病与透析肾移植杂志2012 4 21 324 329 高截留量透析清除FLC的不足 白蛋白丢失不能清除轻链多聚体治疗费用高 24天 ClinJAmSocNephrol 2009 4 745 754 NephrolDialTransplant 2010 26 1438 1440 HCO HD在MM治疗中的应用 EuLITEEuropeantriloffreelightchainremovalbyextendedhemodialysisincastnephropathy MYREStudiesinpatientswithsmultiplemyelomaandrenalfailureduetomyelomacast EuLITE 欧洲延长透析清除FLC 和MYRE 骨髓瘤管型肾病策略 两项大型的RCT研究 均在硼替佐米治疗基础上 观察HCO HD治疗骨髓瘤管型肾病的效能 主要终点为摆脱透析 HFR在MM治疗中的应用 超滤液吸附再生HDF技术 haemodiafiltrationwithregenerationoftheultrafiltrate HFR 使用两个PS膜 第一个膜能够筛选分子量为42kd大分子物质 FLC可以被滤除 但白蛋白不会被滤出 滤出液被第二个树脂罐吸附后 再经第三个滤器进行血液透析滤过治疗 Nefrologla 2013 33 788 796 HFR在MM治疗中的应用 HFR治疗过程中 FLC 清除率平均为63 4 Nefrologla 2013 33 788 796 HFR在MM治疗中的应用 HFR治疗3周 FLC 维持较低水平 Nefrologla 2013 33 788 796 DELETE系统的优势 有效清除FLC有效清除尿毒症毒素 维持酸碱平衡与其它技术相比 费用较低 Bloodpurif 2013 35 5 13 DELETE系统在MM治疗中的优势 Bloodpurif 2013 35 5 13 AschematicrepresentationofthebehaviourofserumlevelsofFLCina77 year oldwomansufferingfromMMwithmonoclonal chains DELETE系统在MM治疗中的应用 Percentagereduction fromthebeginningtotheendoftreatment intheconcentrationflightchains presentedseparatelyforeachlightchainandaccordingtothetypeofcircuitused 使用双膜比单膜清除 链增加了6 而 链清除增加显著 超过了50 Bloodpurif 2013 35 5 13 DELETE系统在MM治疗中的应用 Schematicdiagramofthehamedialsiswith2PMMAfiltersandoffluiddaynamicsdifferentinthetwopartsofthetreatment Bloodpurif 2013 35 5 13 在一个治疗循环中 同时使用2个PMMA滤器可以更好地清除FLC HFR优势 有效清除FLC白蛋白丢失不明显吸附柱容量大 Bloodpurif 2013 35 5 13 DELETE系统在MM治疗中的应用 Comparisonbetweenapolysulphone PS membraneandPMMAmembrane Bloodpurif 2013 35 5 13 Thedouble PMMAfilter DELETEsystem 即能清除FLC 又能清除尿毒症毒素 维持水电解质平衡 而且不需要血浆 白蛋白 DELETE系统在MM治疗中的应用 ProthereductionovertimeintheplasmalihttchainconcentrationduringdialysiswiththePMMAsingle filtermembrane Bloodpurif 2013 35 5 13 治疗2小时 PMMAfilter的清除FLC能力达高峰 血浆置换 血浆置换 PE 足清除血清FLC的传统方法 但其疗效仍有争议 1988年 Zucchelli等报告PE治疔MM导致的管型肾病有效 而Johnson等和Clark等的两项随机对照研究 RCT 并未显示其有效性 2008年 Leung等 回顾性分析40例MM患者 发现PE对确诊的管型肾病有效 但在未区分AKI中无效 PE的疗效仍需大型 严格设计的RCT来验证 7ZucchelliP PasqualiS CagnoliL etal Controlledplasmaexchangetrialinacuterenalfailureduetomultiplemyeloma KidneyInt 1988 33 6 1175 1180 8 JohnsonWJ KyleRA PinedaAA elal treatmentofrenalfailureassociatedwithmultiplemyelomaPlasmapheresls hemodialysis andchemotherapy ArchInternMed 1990 150 4 863869 9ClarkWF StewartAK RockGA etal Plasmaexchangewhenmyelomapresentsasacuterenalfailure arandomized controlledtrial AnnInternMed 2005 143 11 777 784 10LeungN GenzMA ZeldenrustSR etal Improvementofcastnephropathywithplasmaexchangedependsonthediagnosisandonreductionofserumfreelightchains KidneyInt 2008 73 11 1282 1288 成本效益分析 HCO滤器价格高昂 成本一效应分析发现 HCO HD联合化疗组花费24845英镑 生存33 9月 而标准HD组花费31345英镑 生存19 9月 联合HCO HD和化疗治疗骨髓瘤管型肾病增加了患者的生存率 减少了患者的医疗费用 13GrimaDT AiriaP AttardC elalModelledcoH effectivenessofhighcut offhaemodialysiscomparedtostandardhae mdialysisinIhemnnagememofinyelumiJkidneyI CorrMedResOpin 2011 27 2 383 391 正在开展的EuLITE 欧洲延长透析清除FLC 和MYRE 骨髓瘤管型肾病的最优治疗策略 两项大型的RCT 均在硼替佐米治疗基础上 观察HCO HD治疗骨髓瘤管型肾病的效能 主要终点为摆脱透析 其结果令人期待 14HutehisonCA CookM HeyneN etal Europeantrialoffreelightchainremovalhyextendedhaemodialysisincastnephropathy EuLITE Arandomisedcontroltrial Trials 2008 9 5515FranckB Jean PaulF StudiesinPatientswithMultipleMyelomaandRenalFailureDuetoMyelomaCastNephropathy MYRE clinicaltrial govIDNCT01208818 http clinicaltrials gov ct2 show NCT012088187 term 01208818 rank I16UehinoS BellomoR GoIdsmithD etal Cytokineremovalwithalargeporecellulosetriacetatefilter anexvivostudy IntJArtifOrgnns 2002 25 1 27 3217MorgeraS KlonowerD RoektaschelJ etal TNF eliminationwithhighcut offhaemofilters afeasibleclinicalmodalityforsepticpatients NephmlDialTransplant 2003 18 7 I361 1369 高截留透析与脓毒症 脓毒症合并AKI的死亡率高达60 而基于脓毒症是免疫功能紊乱等发病机制的理解 理论上可通过清除血液中细胞因子等炎症介质的方法来治疗脓毒症 但是大多数炎症介质分子量超过高通量膜的截留分子量 无法达到满意的清除 因此发展高截留量膜持续清除炎症介质来治疗脓毒症 传统的高通量膜对白细胞介素6 IL 6 IL 8的筛选系数为5 20 高截留量膜对IL的筛选系数明显增大 2002年 Uchino等报告了体外试验一种截留量60kD的膜对IL的筛选系数 其中IL 1 62 lL 6 54 IL 10 67 的筛选系数较大 而IL 8 24 和TNF 32 较小 均显著高于高通量膜 2003年 Mtirgera等报告一种分子截留量150kD的膜 其IL 6筛选系数为50 109 TNF为43 84 可见 相比传统的高通量膜 高截留量膜其IL筛选系数增加3 4倍 2003年 Morgera等报道HCO HF可以提高外周单核细胞功能 增加多形核中性粒细胞吞噬功能 有助于免疫功能重建 2 NakaT HaaseM BellomoR etal superhigh flux or highcut off Hemofiltrationandhemodialysis ContriNephrol 2010 166 181 189 16ehinoS BellomoR GqIdsmithD etalCytoklneremovalwithatargep mlluloseIriacetalefher ivlvostudyIntJArtifOrgnn9 2002 25 1 27 32 20MorgeraS HaaseM KussT etal Pilotstudyontheeffectsofhighcutoffhemofihrationontheneedfornorepinephrineinsepticpatientswlthacutlereanlfailure CritCareMed 2006 34 8 2099 2104 21HonorePM ClarkW Noveltherapeuticalconceptsforextracorporealtreatmentofhyperinflmnmationandsepsis immunomodulationapproachwithanovelhighCut OFFmembrane theSepteXmembrane Proceedingsofthe10thWFSCICCM Florence 2009 S10 S12 abst 22HeringlakeM HigbCutOFFDialysisinSystemicInflammatoryResponseSyndromePatientsAfterCardiacSurgery HICOSIRS clinicaltrial GOVIDNCT101579396http cllnicahrialsgoV et2 show NCTO1579396 term 01579396 rank 1 用高截留量膜治疗脓毒症的临床疗效目前尚无定论 2006年 Morgera等报告与常规截留量膜 35kD 治疗脓毒性AKI相比 HCO 60kD 组去甲肾上腺素剂量显著减低 P 0 05 IL 6和II Ra的清除率增加10倍 P 0 01 后续的高截留量脓毒症研究 HICOSS 显示HCO CVVHD组与常规组治疗脓毒性休克患者的28天死亡率及升压药使用 机械通气的持续时间 ICU时间无显著区别 2012年德国开始HCO HD治疗心脏手术后SIRS患者 HICOSIRS 研究 比较 HCO CVVH与标准药物或CRRT相比 对IL 6 IL 10比例和临床指标等的影响 22HeringlakeM HigbCutOFFDialysisinSystemicInflammatoryResponseSyndromePatientsAfterCardiacSurgery HICOSIRS clinicaltrial GOVIDNCT101579396http cllnicahrialsgoV et2 show NCTO1579396 term 01579396 rank 1 高截留量膜可清除高迁移率族蛋白1 HMGBl 30kD 筛选系数为12 2 15 而高通量膜的筛选系数仅为12 虽然高截留量对HMGB 1的清除率相对较低 2L h的清除率为4 1ml min 但是HMGB 1 半衰期 6h 长于其他IL 5 10rnin 这种持续的较低的清除仍可影响其体内水平 后续研究需要证实高截留量膜是否能降低血浆HMGB 1浓度并改善临床预后 高截留透析与横纹肌溶解综合征 AKI是横纹肌溶解的常见并发症 与坏死肌肉细胞释放的游离肌红蛋白 17 8kD 相关 经肾小球滤过后直接对肾小管产生毒性作用或与TH蛋白形成管型造成肾损害 横纹肌溶解相关的AKI具有可逆性 但与住院时间延长和生存率降低相关 死亡率高达59 而不伴AKI者死亡率仪22 现行研究的焦点不是AKI的治疗 而是AKI的预防 除了碱化尿液 清除肌红蛋白理论上能更好预防AKI 高通量膜能部分清除肌红蛋白 但肌红蛋白是非球形 带电荷的分子 其半径较预期更大 因而弥散系数极低 即使在对流模式中筛选系数亦小于01 基本无法清除 PE也曾用于清除肌红蛋白 因置换量远远低于肌红蛋白分布容积 清除率并不理想 23RoncoC Extracorporealtherapiesinacturerhabdomyolysisandmyoglobinclearance CriticalCare 2005 9 2 141142 HCO HF能有效清除肌红蛋白 但尚无大型RCT发表2005年 Naka等报告高截留量膜超滤液肌红蛋白浓度为传统膜的5倍以上 肌红蛋白筛选系数可达0 7 每日可清除肌红蛋白4 4 5 1g 验证HCO CVVHD是否可以预防横纹肌 解导致的AKI的发生 2011年开始了通过高截留量CVVHD清除肌红蛋白的研究 以观察与传统CVVH相比 HCO CVVHD对肌红蛋白 15000U L的横纹肌溶解患者 能否有效降低肌红蛋白血浆浓度 24NakaT JonesD BaldwinI etal Myoglobinclearancebysuperhigh fluxhemofilrationinacastofsevererhabdomyolysis acasereport CritCare 2005 9 2 Rgo R95 25GambroDialysatorenGmbH MyoglobinRemovalbyHighCut offCVVHD HicoRhabd0 clinicaltrialGovIDNCT0l467180http clinicaltrials gov et2 show NCTol467180 terem 01467180 rank 1 高截留透析与尿毒症 常规HD能有效清除小分子水溶性毒素和部分中分子毒素 但越来越多的证据表明 部分难以清除的中大分子毒素和蛋白结合毒素具有致病作用 导致尿毒症患者微炎症状态和内皮细胞损伤 HCO HD理论上可增加这些尿毒症毒素的清除 改善微炎症状态和内皮损伤 26Martin Luther UniversitatHalle Wittenberg High cutoffHemodialyzertoReduceChronicInflammationinHemodialysisPatients HCOll00 clinicaltrial GovIDNCT0I579396http elinicaluialsgov ct2 show NCT0lS79396 term0lS79396 rank 127GimdtM schindlerR PermeabilityEnhancementtoReduce