食管癌中西方诊治差异与临床疗效预测

食管癌中西方诊治差异与临床疗效预测 我国食管癌高发区发病率及死亡率 我国食管癌发病地区差异很大 高发区主要分布在太行山地区的河南林州 河北磁县和涉县 山西阳城等 此外四川盐亭 山东肥城 江苏淮安等地区发病率也较高 References中国部分市县1998 2002年食管癌发病与死亡 中国肿瘤2007 16 3 142 146 WHO统计资料显示 2008年全世界67 5亿人口中新发食管癌病例48 2万例 发病率为7 0 10万 死亡40 7万例 死亡率5 8 10万 我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上 男性高于女性 食管癌中西方流行情况对比 食管腺癌和鳞癌的差异 食管鳞癌和腺癌是完全不同的两种疾病 食管癌中西方诊治差异 治疗方面 由于我国食管癌发现时多为中晚期 外科治疗总的疗效近30年徘徊在30 左右 术后辅助治疗 新辅助放化疗 联合放化疗等由于病理学类型等的差异也存在不同 亚洲人种相对体型较小 对治疗副反应耐受性稍逊 2011食管癌NCCN指南 局部晚期 转移性食管癌的联合化疗 一线治疗 二线治疗 可供选择治疗 食管癌NCCN指南2011更新解读 局部晚期 转移性食管癌的联合化疗 一线治疗 DCF 多西他赛 顺铂 5 Fu 1级 mDCF 多西他赛 卡铂 5 Fu 2B级 多西他赛 奥沙利铂 5 Fu多西他赛 卡铂 5 FuECF 表柔比星 顺铂 5 Fu 1级 mECF 1级 表柔比星 卡培他滨 5 Fu表柔比星 顺铂 卡培他滨表柔比星 奥沙利铂 卡培他滨氟尿嘧啶 5 Fu或卡培他滨 顺铂 1级 氟尿嘧啶 5 Fu或卡培他滨 奥沙利铂氟尿嘧啶 5 Fu 伊立替康紫杉醇 顺铂 卡铂多西他赛 顺铂多西他赛 伊立替康 2B级 氟尿嘧啶 5 Fu或卡培他滨 多西他赛或紫杉醇 未特殊标注者 证据级别均为2A级 食管癌NCCN指南2011更新解读 局部晚期 转移性食管癌的联合化疗 二线治疗 根据先前治疗和体力状态 伊立替康 顺铂伊立替康 5 Fu 卡培他滨 2B级 伊立替康 多西他赛伊立替康 丝裂霉素多西他赛 紫杉醇伊立替康 其他可选择治疗 合适时可与其他疗法联合 2B级 吉西他滨 氟尿嘧啶 亚叶酸钙阿霉素脂质体 顺铂 氟尿嘧啶伊立替康 丝裂霉素丝裂霉素 顺铂 氟尿嘧啶丝裂霉素 5 Fu依托泊苷厄洛替尼西妥昔单抗 未特殊标注者 证据级别均为2A级 晚期 转移复发食管癌的化疗 一线治疗 DDP 5 FUDDP 5 Fu CFDDP PTXNDP 5 Fu Tegafur CAPDDP NDP CPT 11DDP GEM 中国食管癌规范化诊治指南 晚期 转移复发食管癌的化疗 二线化疗方案TXT NVBNVB DDP LBP OXAGem DDP LBP OXACAP OXA NDP DDPDDP 5 Fu生化修饰方案VCR PYM 中国食管癌规范化诊治指南 食管癌中西方诊治差异 治疗剂量的差异 营养状况差 确诊时多为中晚期 毒性反应耐受性差 治疗剂量1 化疗用药剂量偏低 实际应用 国外低限水平2 分割应用化疗药物 降低副反应3 同步放化疗因毒性反应重 文献报道较少 相对序贯放化疗或交替放化疗应用较多 亟需国内多中心随机对照临床剂量确定试验面世 国内食管癌患者 食管癌中西方诊治差异 西方食管癌治疗因腺癌居多 借鉴胃癌经验较多 以氟尿嘧啶类为基础化疗 倾向手术 检测Her 2等而中国食管鳞癌居多 倾向放化疗联合的保留食管的治疗 以铂类为基础化疗 局部晚期食管癌建议放化疗联合我国部分地区食管癌诊治手段待提高 分期不全或欠精准 当前临床分期约60 的病例与病理分期不符 食管癌中西方诊治差异 中西方由于食管癌流行情况 病理学类型 国民体质状况 经济社会发展等差异导致食管癌诊治原则存在较大差异 也决定了我们不能照搬NCCN指南的建议 食管癌规范化诊治指南中国版应运而生 仍需继续完善期待符合中国食管癌患病情况的高级别证据的多中心随机临床试验面世 完善中国人自己的食管癌指南 食管癌疗效预测 临床危险因素 分子标志 ERCC1 TS NF kB Gli 1 等 疗效预测 临床因素预测 分子标志 临床因素预测转移性食管鳞癌基于5 Fu 铂类的一线化疗 239例患者的预后分析 239例食管鳞癌患者 104例术后复发 11例同步放化疗后复发 135例诊断时即有转移 氟尿嘧啶 顺铂143例 卡培他滨 顺铂96例 RR FP组 44 8 RR XP组 54 2 P 0 154 两组PFS OS均无差异 239例患者 mPFS 4 4个月mOS 11 3个月 FP XP 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4088 临床因素预测转移性食管鳞癌基于5 Fu 铂类的一线化疗 239例患者的预后分析 多因素分析显示 化疗时体力状态差 ECOGPS 2 低白蛋白水平 35g L 体重下降 3月内下降 10 与PFS或OS差有关 p 0 05 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4088 临床因素预测转移性食管鳞癌基于5 Fu 铂类的一线化疗 239例患者的预后分析 根据危险因素划分亚组 化疗时体力状态差 低白蛋白水平 体重下降 一个危险因素 1分 0分亚组 1分亚组 2 3分亚组 中位OS 14 7个月 N 104 10 3个月N 90 9 5个月N 39 P 0 001 根据临床危险因素调整晚期食管鳞癌亚组治疗选择及预后值得探讨 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4088 临床因素预测体重指数 BMI 与基线临床分期 生存期的关系 研究背景先前的小样本报道高 BMI 与低临床分期有关展示一个更大的食管癌队列研究以确证这种关系 同时观察手术并发症 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4090 临床因素预测体重指数与基线临床分期 生存期的关系 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4090 食管癌患者手术 辅助治疗N 925例源自前瞻性数据库 高体重指数 H BMI BMI 25Kg m269 正常体重指数 N BMI BMI 25Kg m231 mOS 53 2个月 mOS 36 6个月 P 0 005 总的中位生存期45 2个月 BMI越高 中位生存期越长 临床因素预测体重指数与基线临床分期 生存期的关系 与H BMI相关的因素 男性 p 0 001 更低的食管癌位置 p 0 001 腺癌 p 0 001 术后伤口感染 p 0 025 更低的基线T分级 p 0 002 H BMI 更低的临床分期 p 0 003 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4090 H BMI与低临床分期相关 临床因素预测体重指数与基线临床分期 生存期的关系 N BMI 体重下降 p 0 001 吸烟史 p 0 015 基线淋巴结阳性 p 0 019 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4090 临床因素预测体重指数与基线临床分期 生存期的关系 总生存期短的独立预后因子 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4090 分子生物学标志物预测Her 2和PTEN在食管 胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系 研究背景目前确定Her 2状态对于食管 胃和胃食管连接处腺癌的治疗很重要 PTEN作为肿瘤抑制基因 其缺失表达被认为是乳腺癌应用曲妥珠单抗治疗中耐药的显著预测因子 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4066 分子生物学标志物预测Her 2和PTEN在食管 胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4066 FISH检测 Her 2检测 PTEN检测 IHC检测 H E染色 重新显微镜下查看 141例侵袭性腺癌患者标本食管13例胃52例食管胃连接处76例 分子生物学标志物预测Her 2和PTEN在食管 胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4066 所有的 100 IHC2 和3 为FISH 118例IHC0和1 的病例 只有1例不一致 FISH Her 2状态与肿瘤部位有关 胃食管连接处26 食管8 胃6 p 0 006 但与分级 分期或生存无关 PTEN表达缺失见于70 的总体病例 见于83 的Her 2 病例 p 0 12 PTEN缺失与进展期有关 p 0 005 有关Her 2的研究结果与2011ASCO Abstr4012 一致 分子生物学标志物预测Her 2和PTEN在食管 胃和胃食管连接处腺癌表达状态与临床结果的关系 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4066 Conclusions Her 2在食管癌的表达 扩增 Her 2表达 扩增 在713名食管腺癌患者的频率 临床病理特征及预后Her 2阳性率为17 119 713 Her 2表达和扩增有高度一致性 0 89 95 CI0 75 1 0 Her 2阳性频率食管胃连接处 贲门处癌高于食管 21 vs15 p 0 03 Her 2在食管癌表达频率及其与扩增的关系 2011 ASCOannualmeeting suppl Abstr4012 Her 2在食管癌的表达 扩增 Her 2表达 扩增 在713名食管腺癌患者的频率 临床病理特征及预后Her 2阳性状态与低分化 p 0 001 无印戒细胞 p 0 009 T分级低 p 0 03 更少的恶性淋巴结 p 0 006 有关Her 2表达 扩增在转移性胃癌和非转移性食管腺癌的一致性提示曲妥珠单抗治疗在食管腺癌的价值 与乳腺癌相比 Her 2状态与食管癌不良预后无关 2011 ASCOannualmeeting suppl Abstr4012 分子生物学标志物预测ERCC1基因表达与术前以铂类为基础的放化疗治疗II III期食管腺癌治疗结果的联系 II期协作组研究 SWOGS0356 背景可切除食管癌术前应用铂类为基础的放化疗与单纯手术相比已改善总生存 OS II期临床试验SWOGS0356 术前应用奥沙利铂加静脉用氟尿嘧啶和外放疗治疗潜在可治愈食管腺癌已获得了经中心证实的28 2 的病理学完全缓解率 pCR 2年OS是55 4 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4023 检测相关基因及基因多态性对食管癌临床预后有无影响 目的 分子生物学标志物预测ERCC1基因表达与术前以铂类为基础的放化疗治疗II III期食管腺癌治疗结果的联系 II期协作组研究 SWOGS0356 II III期食管癌患者 S0356 N 92例 肿瘤内药物代谢相关基因 DPD GSTPi TS和TP DNA修复基因 ERCC1和XPD 是否能预测临床结果 药物代谢相关基因 GSTP MTHFR和TS DNA修复相关基因 ERCC1 RAD51 XPD XRCC1和XRCC3 能否预测临床结果 13种基因多态性模式 7种基因表达 GE 水平 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4023 分子生物学标志物预测ERCC1基因表达与术前以铂类为基础的放化疗治疗II III期食管腺癌治疗结果 II期协作组研究 SWOGS0356 Results 2011ASCOAnnualmeeting Abstr4023 食管鳞癌p53 PCNA和EGFR表达与化疗疗效的关系 郑州大学第一附属医院 病例选择及化疗 66例初治食管鳞癌 PD方案化疗2 3周期后 CR12例 PR25例 达CR或PR维持至少四周 结果判断p53和PCNA 一 PCNA 级 结果p53 PCNA和EGFR表达与化疗疗效关系 结论 食管鳞癌中p53 PCNA过表达和EGFR弱表达预示化疗疗效较好 P53 PCNA EGFR对化疗疗效均有一定的预测价值 食管癌组织中TS ERCC1mRNA检测对化疗效果的预测 20例初治食管癌经DDP 5 FU化疗2周期 半定量RT PCR检测化疗前食管癌肿瘤标本中TS及ERCC1mRNA水平 TS actinmRNA及ERCC1 actinMrna高 低水平组间化疗疗效的差别 Fisher s确切概率法1P 0 001 2P 0 370 3P 0 005 结论 P53 PCNA和EGFR的表达情况对食管鳞癌化疗疗效均有一定的预测价值 其中PCAN价值较大 食管癌治疗前根据内镜下活检标本进行相关基因转录和表达的检测 有助于实现化疗的个体化治疗 靶向治疗食管癌 MET 通过MET扩增对crizotinib 克卓替尼 的反应确定食管胃癌小的致死亚组 注 另外2个在扩大I期队列研究 Clinical trails govNCT00585195 中有临床反应的患者也被纳入研究 2011 ASCOannualmeeting Abstr4130 食管胃癌N 489 2007 2009年 MET EGFR和Her 2扩增状态通过应用FISH严格定义扩增而评估 靶向治疗食管癌 MET 通过MET扩增对crizotinib 克卓替尼 的反应确定食管胃腺癌小的致死亚组 2011 ASCOannualmeeting Abstr4130 EGFR4 8 三阴84 Her 28 9 MET2 不同基因的表达频率 MET扩增 EGFR扩增 Her 2扩增 MET扩增肿瘤是典型的进展期高级别腺癌 Her 2扩增肿瘤典型分化更好 期别更低和倾向肠化生或Barrett食管 2例MET扩增患者应用crizotinib可见肿瘤消退 30 和 60 EGFR扩增肿瘤显示鳞癌比例最高 靶向治疗食管癌 MET 通过MET扩增对criz