抗菌药物的选择和优化策略

1 抗菌药物的选择和优化策略 2 常用抗菌药物 3 头孢菌素类 在头孢菌素的母核7 ACA的3和7位上接上不同侧链而制成的人工半合成抗生素抗菌谱广 杀菌力强 对胃酸及 内酰胺酶稳定 毒副反应小按合成先后及抗菌作用特点以代分类 第一代头孢噻吩 头孢噻啶 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 头孢乙晴 头孢匹林 头孢羟氨苄第二代头孢呋辛 头孢孟多头孢呋辛酯 头孢克洛 头孢丙烯第三代头孢噻肟 头孢他啶 头孢曲松 头孢哌酮头孢克肟 世福霉素 头孢妥仑酯 美爱克 头孢他美酯 安塞他美 第四代头孢匹罗 头孢吡肟 头孢唑兰 4 抗菌作用与应用 第一代主要作用于G 球菌广谱 对金葡菌 MNSE 链球菌有较强的抗菌作用肠道杆菌 绿脓杆菌无效对青霉素酶稳定对G 杆菌产的 内酰胺酶不稳定对G 作用头孢唑啉最强 与头孢噻吩及青霉素相似肾脏毒性以头孢拉定最小用量头孢氨苄 0 125QidPO头孢羟氨苄 0 5 1 0BiD头孢唑啉 2 0 4 0 6 0 d头孢拉定 4 0 6 0 8 0 5 抗菌作用与应用 第二代对G 菌作用与第一代相仿或略差对G 菌作用明显增强 抗菌谱较第一代广对绿脓杆菌无效对多数 内酰胺酶稳定治疗大肠杆菌 克雷伯氏菌 肠杆菌 吲哚阳性变形杆菌等敏感菌所致肺炎 胆道感染 菌血症 尿路感染等用量头孢呋辛成人0 75 1 5Q6 8h 9 0 d 儿童60 100mg kg d0 5 1 0 d 分两次服头孢克洛 成人1 2g d 儿童20 60mg KG 分3 4次服头孢丙烯 对G 需氧菌作用较好上感 0 5Qd 下呼吸道感染 0 5Bid儿童 7 5mg kgBid 6 抗菌作用与应用 第三代对G 菌作用不如第一 二代对G 菌如肠杆菌属 绿脓杆菌及厌氧菌均有较强作用对 内酰胺酶有较高的稳定性 但对产ESBL酶细菌无效用于G 杆菌 绿脓杆菌所致的严重感染用量头孢他定 成人1 5 6 0Q8 12h 儿童50 150mg kg d曾经是绿脓杆菌感染的最后防线头孢哌酮 成人2 0 6 0Q8 12h胆汁浓度高头孢曲松 成人1 2 4 0g d Qd 儿童25 37 5 50mg kg 12h脑膜炎时 脑脊液中可获得有效治疗浓度头孢噻肟 成人2 0 6 0 12 0Q8 12h体内代谢产物为乙酰头孢噻肟 其抗菌活性为原药的10 但仍优于第2代头孢菌素 与原药一起对抗感染有协同作用 7 抗菌作用与应用 第四代对细菌通透性及组织渗透能力增加 杀菌作用更迅速除与大肠杆菌PBP1结合外 与PBP3亲和力强 抗菌活性增强对 内酰胺酶稳定性增加 对产ESBL细菌的抗菌活性较头孢他啶强对染色体及质粒介导的 内酰胺酶 AmpC酶 的耐受性好增强对革兰阳性抗菌作用有较强抗铜绿假单胞菌活性应用头孢吡肟第一个用于临床的第4代头孢菌素轻症 0 5 1 0 Q12h 重症 2 0 Q12h 危及生命感染 2 0 Q8h头孢匹罗 1 0 2 0 Q12h 肾功能减退需调整剂量葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8 64倍 对链球菌高度敏感 对肠球菌活性弱 但较其它头孢菌素强 8 碳青霉烯类抗生素 青霉烯类 Penems 1975年就设想将青霉素与头孢菌素融合 设计了青霉烯 初期化合物极不稳定 未显示良好活性 后来受碳青霉烯硫霉素构效关系的启发 经过长期探索 1997年有呋罗培南 faropenem 上市呋罗培南抗G 杆菌与 CS相似 抗肺炎链球菌包括PRSP活性强 对粪肠球菌亦有作用 对绿脓和MRSA作用差 对酶稳定 但能被金属酶水解正在研究中药物有Ritipenemacexil TMA 230 MEN 10700 CP 70429 硫培南 等 9 亚胺培南 作用对几乎所有的 内酰胺酶十分稳定对革兰阴性菌的外膜有良好穿透性抗菌谱特别广 抗菌活力特别强 具有快速杀菌作用对多数葡萄球菌属 多种链球菌均敏感对沙雷 不动 假单胞菌属作用较头孢噻肟强对所有厌氧菌的抗菌活性等于或超过甲硝唑 优于克林霉素屎肠球菌 嗜麦芽窄食假单胞菌耐药 MRSA的敏感性差对肾去氢肽酶 1不稳定 需与西司他丁联用用量0 5 1 0Q8 12h 总量 2 0 d 肾功能不全需调整剂量不良反应过敏反应 皮疹 发热及腹泻与青霉素 头孢菌素及 内酰胺类有交叉过敏反应可能引起癫痫 肌阵挛 意识障碍等严重中枢神经系统不良反应 故不适用于治疗中枢神经系统感染严重CNS反应多发生在原有癫痫等患者及肾功能减退未减量用药 10 内酰胺酶抑制剂 作用 非典型 内酰胺类抗生素 单独使用杀菌作用很弱竞争抑制 内酰胺酶 保护与其组合的 内酰胺抗生素不被 内酰胺酶水解药代动力学如半衰期 组织分布 排泄途径等相近才能组合组合后不增加毒性且能起到协同作用种类克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦他唑巴坦抑酶的强度与广度比克拉维酸和舒巴坦稍好 对染色体介导的酶也有较弱的作用注意事项中度以上肾功能不全调整剂量不推荐用于新生儿和早产儿哌拉西林 三唑巴也不推荐在儿童患者中应用 11 内酰胺酶类复合制剂 常用品种 阿莫西林 克拉维酸 5 1 2 1 安奇 安灭菌 安美汀 奥格门汀1 2q6 8h 30min氨苄西林 舒巴坦 2 1 舒氨西林 舒氨新 优立新 凯兰欣 施坦宁 舒萨林1 5 12 0 dq6 8h舒巴坦 单次剂量最大1 0 最大剂量 4 0 d替卡西林 克拉维酸 30 1 15 1 特美汀3 2q6 8h q4h派拉西林 他唑巴坦 16 1 8 1 4 5 13 5 dq6 8h头孢哌酮 舒巴坦 2 1 1 1 海舒必 舒普深 铃兰欣 康力派舒 派维舒 新 瑞普欣2 0 4 0 8 0 d40 80mg 160mg dq12h 12 喹诺酮类抗菌药物 13 喹诺酮类注意事项 对喹诺酮类药物过敏的患者禁用18岁以下未成年患者避免使用本类药物制酸剂和含钙 铝 镁等金属离子的药物可减少本类药物的吸收妊娠期及哺乳期患者避免应用本类药物不良反应引起抽搐 癫痫 神志改变 视力损害老年病人 肾功能减退或CNS疾病的患者易发生肾功能减退患者应调整剂量以防体内蓄积可能引起皮肤光敏反应 关节病变 肌腱断裂偶可引起心电图QT间期延长 14 喹诺酮类适应证 泌尿生殖系统感染主要病原菌大肠埃希菌中 耐药株已达半数以上呼吸道感染XFLX OFLX等主要适用G 所致的下呼吸道感染左氧氟沙星 加替沙星 莫西沙星等可用于肺炎链球菌和溶血性链球菌及G 所致下呼吸道感染伤寒沙门菌感染在成人患者中本类药物可作为首选志贺菌属肠道感染腹腔 胆道感染及盆腔感染需与抗厌氧菌药物合用耐药结核分枝杆菌和其他分枝杆菌感染二线联合用药MSRA感染无效 15 大环内酯类抗生素 作用主要作用于G 球菌 军团菌 支原体 衣原体细菌对不同品种有不完全交叉耐药性药物不易透过血脑屏障血药浓度低 在组织中浓度较高主要经胆汁排泄 进行肠肝循环不良反应为胃肠道反应 静脉给药易引起血栓性静脉炎 16 大环内酯类抗生素 红霉素青霉素过敏患者的替代药物军团菌病衣原体属 支原体属等所致的呼吸道及泌尿生殖系统感染口腔感染 空肠弯曲菌肠炎 百日咳等用法乳糖酸红霉素粉针剂使用时必须首先以注射用水完全溶解 加入生理盐水或5 葡萄糖溶液中 药物浓度不宜超过0 1 0 5 缓慢静脉滴注成人1 2g d 儿童3 75 5mg kgq6h 17 新大环内酯类抗生素 罗红霉素 克拉霉素 阿齐霉素细胞及组织穿透力强细胞内外药物浓度比进一步增大组织浓度高于血药浓度 细胞内高于细胞外适用于细胞内繁殖的病原体 支原体 衣原体 军团菌对HIB 卡他莫拉菌也有较好的抗菌活性可作为治疗CAP第一选择与其他抗菌药物联合用于鸟分枝杆菌复合群感染的治疗及预防克拉霉素与其他药物联合 用于治疗HP感染 18 抗生素的药效学特点 19 TimeaboveMIC TimeaboveMIC 抗生素浓度 MIC1 Time 100 TimeaboveMIC 血清中抗生素浓度高于MIC的时间段 用 表示 内酰胺类 penicillinscephalosporinsaztreonamcarbapenems 克林霉素大环内脂类红霉素克拉霉素TMP SMz MIC2 30 50 20 TimeaboveMIC T MIC30 40 起效T TimeaboveMIC 50 达到最大杀菌效应血药浓度超过MIC4倍以上时 其杀菌活性即处于饱和 加大剂量不增加疗效当血药浓度低于MIC时 细菌很快继续生长最佳用药方案 尽可能增大接触时间 21 抗生素血浓度和用药方法有关 浓度依赖型抗生素血药峰值浓度超过MIC8 10倍 推荐每日一次或两次给药 22 抗生素后效应 指在体外抗菌药物全部清除后细菌恢复生长的延迟时间各种抗菌药物对革兰阳性球菌都有程度不同的PAE 而只有氨基甙类 喹诺酮类药物对革兰阴性菌有较满意的PAE碳青霉烯类药物及第四代头孢菌素对革兰阴性杆菌有中等程度的PAE青霉素类药物及第一 二 三代头孢菌素则几乎没有PAE 23 经验选择抗生素考虑因素 年龄 老年 儿童 不同年龄的患者常见病原菌的种类不同老年人免疫功能低下 也影响抗生素的选择感染部位膈以上的感染以G 菌为主膈以下的感染以G 菌为主皮肤和软组织感染以G 球菌为主并发症当感染导致严重并发症时选用有强抗菌活性的广谱抗生素 24 经验选择抗生素考虑因素 妊娠期可以使用青霉素 头孢菌素 大环内酯类 克林霉素 磷霉素等避免应用四环素 氯霉素 磺胺药 氨基糖甙类和喹诺酮类院外感染 院内感染CAP以革兰阳性菌 流感杆菌 病毒和支原体为主 耐药菌的检出率低HAP以GNB为主 细菌耐药严重普通病房 ICU抗生素的费用危及生命的感染 费用不是的重要因素轻中症感染的成本 效益问题 25 经验选择抗生素考虑因素 合并症合并全身疾病的慢性呼吸道疾病患者GNB感染的机会大慢性肝肾功能不全用药时要考虑药物对肝肾功能的影响免疫抑制剂应用者 严重 混合感染的机率大 多选用对绿脓杆菌作用强的广谱抗生素抗生素的协同和拮抗作用1 2 协同 2 3 累加或协同 3 4 累加 1 3 拮抗 1 4 累加1 繁殖期杀菌剂如青霉素 头孢菌素类等2 静止期杀菌剂如氨基糖甙类 多粘菌素类3 快速抑菌剂如四环素 氯霉素类 大环内酯类等4 慢速抑菌剂如磺胺药给药顺序 先四环素后青霉素或同时则拮抗 反之则无 26 联合用药指征 病原体不明的严重感染单一药物不能有效控制的混合感染单一药物不能有效控制的严重感染单一药物不能有效控制的耐药菌株感染联合用药的协同作用可以减少单一药物的剂量 从而减少毒副反应需要长期用药并防止细菌产生耐药性抗结核 早期 规律 全程 适量 联合 27 抗菌药物选择依据 病变部位病原菌的药敏病情的轻重 28 根据部位 横隔以上的感染G 球菌为主 首选PG 严重者加氨基糖苷类金葡菌首选苯唑青霉素 头孢唑啉 头孢美唑MRSA 首选万古霉素横隔以下的感染哌拉西林 代头孢 喹诺酮类 可加用氨基糖苷类腹腔感染 多合并厌氧菌感染 加用甲硝唑胆道感染 哌拉西林 头孢哌酮为主泌尿道 消化道感染 喹诺酮类 29 根据病原菌 脑膜炎双球菌青霉素 头孢三嗪肺炎链球菌首选 PG替代 头孢呋辛 头孢克罗 头孢羟氨苄 头孢拉定MSSA首选 苯唑西林单用或联合利福平 庆大霉素替代 头孢唑林或头孢呋辛 克林霉素 SMZco 氟喹诺酮MSRA首选 万古霉素单用或联合利福平或奈替米星替代 需药敏 壁霉素 氟喹诺酮类 碳青霉烯类 30 根据病原菌 肺炎球菌 PSSP首选 PG PV 阿莫西林替代 头孢唑林 头孢噻肟 头孢曲松 大环内酯类 氨苄西林 多西环素PRSP 低耐 MIC0 12 1ug ml 首选 PG200 300MUIVQ4H 头孢噻肟 头孢曲松 阿莫西林 氟喹诺酮类替代 克林霉素 多西环素PRSP 高耐 MIC 1ug ml 首选 万古霉素 氟喹诺酮类HIB首选 第2 3代头孢 新大环内酯类 SMZco 氟喹诺酮替代 内酰胺类 内酰胺酶抑制剂 31 根据病原菌 肠球菌 尿道感染 首选 氨苄西林 阿莫西林 青霉素 氨基糖苷类替换 万古霉素 氟喹诺酮类伤口 腹腔感染首选 氨苄西林 青霉素 氨基糖苷类替换 万古霉素 亚胺培南 粪肠 心内膜炎首选 PG或氨苄西林 庆大霉素或链霉素替换 万古霉素 庆大霉素或链霉素VER首选 奎奴普丁 达福普丁 可以试用氯霉素 四环素或氟喹诺酮类替换 替考拉宁 大多数耐药 新生霉素 环丙沙星或多西环素 呋喃妥因 尿道感染 氨苄西林 环丙沙星 庆大 32 根据病原菌 肺炎克雷伯菌 败血症 肺炎 腹腔感染 首选 亚胺培南 3代头孢 内酰胺酶抑制剂复合药 氟喹诺酮 氨曲南替换 氨基糖苷类 SMZco 哌拉西林 头孢吡肟大肠杆菌 败血症 腹腔感染 伤口感染 首选 3代头孢 SMZco替换 亚胺培南 氨基糖苷类 氟喹诺酮 第1 2代头孢 氨曲南 哌拉西林 内酰胺酶抑制剂复合药产ESBL的大肠 肺克碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂复合药 头霉素类 4代头孢鲍曼不动杆菌首选 亚胺培南 氟喹诺酮 阿米卡星或头孢他啶或头孢哌酮 舒巴坦替换 头孢吡肟 哌拉西林 三唑巴坦 33 根据病原菌 铜绿假单胞菌 败血症 肺炎 腹腔感染 首选 哌拉西林 氨基糖苷类替换 氨基糖苷类 碳青霉烯类或头孢他啶或氨曲南或头孢吡肟或环丙沙星铜绿假单胞菌 尿道感染 首选 氨基糖苷类 哌拉西林 氟喹诺酮类替换 碳青霉烯类 头孢他啶 氨曲南 头孢吡肟阴沟肠杆菌 菌血症和肺炎 首选 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 抗假单胞青霉素类替换 3代头孢 氨曲南 头孢吡肟阴沟肠杆菌 尿道感染 首选 3代头孢菌素类替换 抗假单胞青霉素类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类 碳青霉烯类 34 根据病原菌 嗜麦芽窄食假单胞菌广谱抗生素特别是亚胺培南大量使用后新出现的致病菌因天然的外膜通透性差而广泛耐药治疗 替卡西林 克拉维酸 环丙沙星 替卡西林 克拉维酸 SMZ TMP军团菌首选 红霉素或联合利福平 环丙沙星 左氧氟沙星替代 新大环内酯类联合利福平 强力霉素联合利福平厌氧菌首选 甲硝唑 克林霉素 内酰胺类及复合剂替代 替硝唑 氨苄西林 阿莫西林 头孢西丁 35 根据病原菌 真菌首选 氟康唑 两性霉素B替代 伊曲康唑 卡泊芬净 伏利康唑 脂质体两性霉素B巨细胞病毒首选 更昔洛韦单用或联合IVIG替代 磷甲酸钠卡氏肺孢子虫首选 SMZ TMP替代 戊烷脒 氨苯砜 36 根据病情严重程度tarragonastrategy 重拳猛击使用广谱 强效抗生素治疗严重感染 败血症 免疫功能低下 粒细胞缺乏伴感染 直达目标 根据抗生素的药理学特点选择药物密切关注根据微生物学情况及时 降阶梯 因地制宜根据细菌流行情况 药敏情况选择 根据培养调整个体化治疗根据有无合并症 暴露情况和既往抗生素使用 37 根据病情严重程度 严重感染 Sepsis Sepsisshock respiratoryfailure DICCNSinfection感染性心内膜炎症 化脓性心包炎症脏器穿孔引起的急性腹膜炎 急性盆腔炎重度烧伤 多发性创伤 严重复合伤合并重症感染混合感染严重肺炎 骨关节感染 肝胆系统感染及蜂窝织炎 免疫功能低下接受免疫抑制剂 抗肿瘤化疗 大剂量糖皮质激素者WBC 1000 mm3 中性粒细胞 500 mm3脾切除后不明原因发热AIDS 先天性免疫功能缺陷老年病人 38 广州地区非发酵菌耐药情况及对策 39 何为非发酵菌 是指一大群不发酵糖类 专性需氧 无芽胞的革兰阴性杆菌 多为条件致病菌 常见有 假单胞菌属不动杆菌属黄杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属 鲍特菌属等 40 结果 病原菌分布 菌名株数 n 百分比铜绿假单胞菌60456 3嗜麦芽窄食单胞菌16115其他假单胞302 8鲍曼氏不动杆菌17116醋酸不动杆菌484 5亚硝酸盐阴性不动杆302 8其他不动杆菌282 6合计1072100 41 结果 不同非发酵糖细菌中ESBLs的检出率 菌名株数产ESBL菌株百分比铜绿假单胞菌604315 1嗜麦芽窄食单胞菌1615433 5鲍曼氏不动杆菌171158 8合计93610010 7 42 腹水 脓液 血 导管 排泄物 分泌物 痰 大便 喉部咳出物 伤口分泌物 结果 非发酵细菌在各类标本中的分布 胆汁 其它 尿 43 替卡西林克拉维酸 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 阿米卡星 哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离革兰氏阴性菌的总体耐药率 R n 3500株 头孢曲松 复方新诺明 氨曲南 44 替卡西林克拉维酸 氨曲南 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 阿米卡星 哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对非发酵菌的总体耐药率 R n 1072株 氨苄西林舒巴坦 复方新诺明 45 替卡西林克拉维酸 氨曲南 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 阿卡米星 哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离铜绿假单胞菌的耐药率 R n 604株 氨苄西林舒巴坦 头孢哌酮 46 氨曲南 哌拉西林 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 替卡西林克拉维酸 哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离鲍曼氏不动杆菌的耐药率 R n 171株 阿米卡星 氨苄西林舒巴坦 47 阿米卡星 氨曲南 头孢吡肟 舒普深 头孢噻肟 头孢他啶 哌拉西林他唑巴坦 亚胺培南 环丙沙星 临床常用抗生素对广州地区临床分离嗜麦芽单胞菌的耐药率 R n 161株 替卡西林克拉维酸 复方西诺明 头孢哌酮 48 结论 广州地区医院细菌分离的部位以呼吸道和泌尿道为主最常见的菌种为铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌嗜麦芽窄食单胞菌因天然产生金属酶而对碳青霉烯类和许多 内酰胺类抗生素耐药 49 结论 非发酵糖革兰阴性菌的耐药性呈逐年增加趋势 并出现大量产ESBLs菌株非产ESBLs菌株对 内酰胺类抗生素均远较产ESBLs菌株敏感舒普深对多种广州地区临床分离非发酵糖菌属具有最低的总体耐药率 50 结论 铜绿假单胞菌等非发酵糖细菌是广州地区院内感染的一类主要病原菌 且呈多重耐药趋势舒普深是本地区临床治疗非发酵糖细菌引起的感染性疾病的经验用药首选必须做好细菌耐药性的连续监测 指导临床医师合理化和个性化用药 51 广州地区药敏结果推荐治疗 铜绿假单胞头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 哌拉西林 他唑巴坦 头孢他啶 亚胺培南 头孢吡肟鲍曼不动杆菌亚胺培南 头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 阿米卡星其他不动杆菌 头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 嗜麦芽窄食单胞菌头孢哌酮 舒巴坦 舒普深 52 优化抗生素治疗策略De escalation 53 优化抗生素应用 降低和预防耐药 合理使用所有抗生素确定需要禁用 控制使用或限制使用的抗生素种类及品种抗生素轮换或循环使用 策略性换药或抗生素干预策略 联合用药预防耐药性产生 ClinInfectDis1997 25 584 54 降低ICU耐药菌的抗生素耐药措施 策略和措施证据级别优化抗生素治疗指南应用的自动化系统II联合用药II III感染病专家会诊II定期轮换应用和策略性换药II特定部位感染的经验性换药III限制预防用药 除非有明确指症I II避免常规应用的抗生素清洁肠道和呼吸道I II kollefMH AnnInternMed2001 134 298 55 已经提出或正在推广的策略 Tarragona策略 降阶梯 治疗策略 抗生素干预策略 循环或轮换用药 转换治疗策略 同类药物 降级治疗策略不同药物 序贯治疗短程治疗 尚待研究 减量治疗 尚待研究 56 Tarragona策略亦称 猛击 原则或 降阶梯 治疗 de escalation 策略 NP最初经验治疗与病死率研究者诊断治疗足够组治疗不足组PLuna et al VAP37 5 16 91 2 34 0 01AlvarezVAP NP16 2 284 24 7 146 0 04Lerma taLRello et alVAP41 4 58 63 0 27 0 06Kollef et alVAP26 7 79 60 8 51 0 01Kollef et alCAP NP23 5 486 52 1 169 0 01 57 猛击 首先 在获得培养结果之前早期使用足