杂环类药物分析3

第七章杂环类药物分析 第三节苯并二氮杂卓类药物的分析 1 4 苯并二氮杂卓类药物 目前临床应用最广泛的镇静剂中国药典 2005年版 收载的品种有地西泮 硝西泮 盐酸氟西泮 氯硝西泮 奥沙西泮 氯氮卓 艾司唑仑 阿普唑仑等药物多为地西泮的衍生物 一 结构与性质 分析方法的关系 地西泮 diazepam 艾司唑仑 estazolam 主要理化性质 溶解性 地西泮 丙酮或三氯甲烷中易溶 在乙醇中溶解水中几乎不溶 艾司唑仑在醋酐或三氯甲烷中易溶 在甲醇中溶解在水中几乎不溶 弱碱性 二氮杂卓七元环上的氮原子碱性如何 具有强碱性但与苯基并合后 其碱性降低可采用非水溶液滴定法测定含量 水解性 药物的环通常较稳定 但的确存在开环的情况那么如何水解 在强酸性溶液中可水解 形成相应的二苯甲酮衍生物水解产物所呈现的某些特性可供鉴别或含量测定之用 紫外吸收 药物分子结构中有共轭体系吗 有在紫外光区有吸收吸收 依此鉴别或含量测定 二 鉴别试验 一 荧光反应 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸苯并二氮杂卓类药物溶于稀硫酸产生不同颜色的荧光物质 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸后 在紫外光 365nm 下 显示不同颜色的荧光 地西泮为黄绿色 硝西泮显淡蓝色 氯氮卓为黄色 艾司唑仑显亮绿色 苯并二氮杂卓类药物溶于稀硫酸 在紫外光 365nm 下 显示不同颜色的荧光地西泮为黄色 硝西泮为蓝绿色 奥沙西泮为淡黄绿色 氯氮卓为紫色 艾司唑仑为天蓝色 地西泮片的鉴别方法 取本品的细粉适量 约相当于地西泮10mg 加丙酮10ml 振摇使地西泮溶解 滤过 滤液蒸干 加硫酸3ml 振摇使溶解 在紫外光灯 365nm 下检视 显黄绿色荧光 二 水解后芳香第一胺反应 谁水解后会产生芳香第一胺 氯氮卓 艾司唑仑和奥沙西泮等药物氮未被取代 水解后生成含芳伯氨基的产物地西泮氮被取代 水解后不生成含芳伯氨基的产物 氯氮卓 艾司唑仑 中国药典 艾司唑仑及其片剂 艾司唑仑的鉴别方法 取本品约10mg 加盐酸溶液 1 2 15ml 缓缓煮沸15分钟 放冷 加亚硝酸钠和碱性 萘酚试液 生成橙红沉淀 三 分解后氯化物反应 有机氯化合物 用氧瓶燃烧法破坏 生成氯化氢 可显氯化物反应中国药典 2005年版 地西泮 四 与生物碱沉淀试剂反应 与碘化铋钾试液反应 生成橙红色沉淀地西泮注射液 五 紫外吸收光谱 利用本类药物的最大吸收波长 最大吸收波长处的吸光度或吸光度比值进行鉴别中国药典 2005年版 地西泮及其片剂 地西泮的紫外鉴别方法 取本品 加0 5 硫酸的甲醇溶液制成每1ml中含5 g的溶液 照分光光度法测定 在242nm 284nm与366nm的波长处有最大吸收 在242nm波长处的吸光度约为0 51 在284nm波长处的吸光度约为0 23 六 红外吸收光谱法 三 杂质检查 有关物质 有关物质 中间体 副产物或降解产物 结构不明药典方法 薄层色谱法或高效液相色谱法检查方法是 实例 地西泮的 有关物质 参见教材 杂质 合成过程中因其副反应引入N 去甲基苯甲二氮卓以及某些化学结构不清的有关物质原料药物 检查方法 高效液相色谱法地西泮片 检查方法 薄层色谱法 实例 艾司唑仑注射液的有关物质检查参见教材 请注意 判断方法 供试品溶液色谱图中如有杂质峰 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积 几乎所有的药物均进行有关物质检查 中国药典 2005年版 地西泮及其片剂 注射液艾司唑仑及其片剂 注射液方法 高低浓度对比法 二 氯化物 地西泮 艾司唑仑信号杂质检查方法 一般杂质检查 四 含量测定 含量测定方法非水溶液滴定法 分光光度法 比色法 荧光法 色谱法等能否将上述方法与药物的理化性质进行联系 中国药典 2005年版 收载的主要方法为非水溶液滴定法 分光光度法及色谱法 非水溶液滴定法 地西泮 艾司唑仑原料药采用非水滴定法测定含量 二 紫外分光光度法 中国药典原料药 只有奥沙西泮原料药制剂 多数药物的片剂含量均匀度 片剂溶出度的测定均采用紫外分光光度法 实例 艾司唑仑片溶出度的测定地西泮含量均匀度的测定 实例分析 奥沙西泮的含量测定自学 三 高效液相色谱法 本法优点 有效地分离 测定苯并二氮杂卓类药物及其分解产物中国药典 2005年版 地西泮 艾司唑仑注射液 反相高效液相色谱法 固定相 十八烷基硅烷键合硅胶 ODS 流动相系统 水 甲醇或水 乙腈系统碱性试剂有二乙胺 三乙胺等 碱性试剂有二乙胺 三乙胺等 分析碱性杂环类药物时 由于硅胶表面硅醇基与碱性药物发生吸附或离子交换作用 使碱性药物色谱峰拖尾 保留时间过长 甚至无法洗脱 在流动相中加入碱性试剂 调节流动相的pH在7 8左右 可以改善分离效能pH范围为2 8 实例分析 地西泮注射液含量测定详见教材 含量测定小结 非水碱量法 地西泮 艾司唑仑原料药紫外分光光度法 奥沙西泮原料药 多数药物的片剂含量均匀度 片剂溶出度的测定高效液相色谱法 地西泮注射液 艾司唑仑注射液 小结 第一节吡啶类药物的分析第二节吩噻嗪类药物的分析第三节苯并二氮杂卓类药物的分析鉴别 杂质检查 含量测定 1 下列药物中 哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A 地西泮B 阿司匹林C 异烟肼D 苯佐卡因E 苯巴比妥 2 用于吡啶类药物鉴别的开环反应有A 茚三酮反应B 戊烯二醛反应C 坂口反应D 硫色素反应 3 ChP 2005 异烟肼的含量测定方法为A 溴酸钾滴定法B 溴量法C TCLD NaNO2E 比色法 4 经溴化氰或溴水氧化后 可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A 葡萄糖B 皮质酮C 维生素CD 土酶素E 异烟肼 5 异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质A 间氨基酚B 水杨酸C 对氨基苯甲酸D 游离肼E 其他甾体 6 可用于异烟肼鉴别的反应有 多选 A 与氨制硝酸银的反应B 戊烯二醛反应C 坂口反应D 硫色素反应 7 盐酸氯丙嗪的含量测定方法有 多选 A 中和法B 非水滴定法C 紫外法D 旋光法 8 中国药典 2005年版 对盐酸异丙嗪注射液的含量测定 选用299nm波长处测定 其原因是A 299nm处是它的最大吸收波长B 为了排除其氧化产物的干扰C 为了排除抗氧剂的干扰D 在299nm处 它的吸收系数最大E 在其他波长处 因其无明显吸收 9 中国药典 2005年版 中地西泮原料药中有关杂质的检查法为A TLCB HPLCC GCD 沉淀法E 显色法 10 检查盐酸氯丙嗪中 有关物质 时 采用的对照溶液为A 杂质的标准溶液B 标准 有关物质 溶液C 供试品溶液D 供试液的稀释溶液E 对照溶液 11 硫酸 荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一 地西泮加硫酸溶解后 在紫外光下显A 红色荧光B 橙色荧光C 黄绿色荧光D 淡蓝色荧光E 紫色荧色 12 某药物经酸水解后