各种类型中药制剂的分析

主要内容及要求 掌握各种制剂的质量分析特点熟悉各种制剂的质量分析一般要求 概述 中药制剂的分类 中国药典 2010年版 一部 三十种 丸剂胶剂膏药颗粒剂眼用制剂散剂合剂露剂糖浆剂软膏剂片剂酒剂茶剂滴丸剂注射剂锭剂酊剂胶囊剂鼻用制剂栓剂贴膏剂搽剂洗剂涂膜剂气雾剂喷雾剂煎膏剂 膏滋 流浸膏剂与浸膏剂凝胶剂 第一节液体中药制剂的分析 液体中药制剂 合剂 口服液 酊剂 防腐剂 酒剂 注射剂 乙醇 苯甲酸钠尼泊尔金乙酯山梨酸 一 液体制剂质量的一般要求 外观性状不得酸败 异臭轻摇易散的沉淀2 相对密度总固体含量和可溶性物质总量有关 测定值可区别或检查物质的纯杂程度3 PH与溶液稳定性有关 相对密度定义 在共同特定的条件下 某药物的密度与水的密度之比 测定时的温度除另有规定外 均定为20 比重瓶法 韦氏比重秤法 供试品 相对密度 水重量 测定方法 20 4 装量差异 单剂量包装 取5瓶样品计量过的量筒不应少于标示量 如有一瓶少于标示量 不得超过标示量的5 0 不复试 最低装量检查法 多计量灌装的合剂 取5瓶样品计量过的量筒应符合下表规定否则重取5瓶 50ml以上3瓶 复试 5 乙醇量酒剂 酊剂的重要指标乙醇量的高低对于制剂中有效成分的含量 所含杂质类型和数量以及制剂的稳定性等都有影响 蒸馏法挥发性物质有干扰GC法三份乙醇对照溶液正丙醇内标 6 防腐剂的测定HPLC运用多苯甲酸钠尼泊尔金乙酯一般只有2 左右山梨酸7 甲醇酒剂 酊剂中不超过0 4g8 微生物限度 二 液体制剂定量分析的特点 定量分析的目的控制制剂的品质定量项目的选取 1 含药味较少 有效成分明确 选主要有效成分作控制指标如 大黄口服液 蒽醌衍生物银黄口服液 緑原酸 黄芩苷 2 药味较多的处方 可选一个或几个有代表性的成分如 四物合剂 处方 当归250g川芎250g熟地黄250g白芍250g双黄连口服液 处方 金银花375g黄芩375g连翘750g 芍药苷 连翘苷 3 处方中药味较多 成分复杂 质控指标成分选择有难度 药酒中测定总固体量如 冯了性风湿跌打药酒27味药 样品常用的处理方法 用有机溶剂萃取分离测定用色谱柱富集分离洗脱测定蒸干有机溶剂提取分离测定举例 小青龙合剂 石油醚 萃取 醚层 含桂皮醛 水层 PH11 12 氯仿 氯仿层 麻黄碱 细辛中的挥发油 麻黄 样品 聚酰胺柱 1 水洗芍药苷2 95 乙醇洗弃去3 氨乙醇液洗甘草酸 A D C B 样品 薄层层析法供试液阴性对照阳性对照 第二节半固体中药制剂的分析 半固体中药制剂 浸膏 流浸膏 糖浆剂 煎膏剂 2 5g ml 1g ml 含醇量 PH 含糖量相对密度 含原药材量 装量差异不溶物微生物限度 一 半固体制剂质量的一般要求 浸膏和流浸膏鉴别检查含量测定乙醇量 水分 制剂通则 浸膏 流浸膏 装量微生物限度 糖浆剂相对密度含糖量PH装量微生物限度煎膏剂相对密度不溶物装量 最低装量检查法 微生物限度 制剂通则 制剂通则 加药材细粉的煎膏剂不检测 二 半固体制剂的质量分析 1 有效成分清楚的 可选有效成分作含量测定 2 尚不清楚的 可测定浸出物的含量或总固体量3 考虑稀释剂干扰 第三节固体中药制剂 固体中药制剂 丸剂 片剂 散剂 冲剂 栓剂 被测成分存在于固态制剂中 分析前需提取分离另外注意赋形剂的干扰 一 丸剂 样品处理 含生药原粉 显微鉴别样品 剪细或粉碎 硅藻土 溶剂提取 测定 分离 丸剂质量分析特点 1石油醚或乙醚提取亲脂性强或较强成分甲醇 乙醇 丙酮 正丁醇及水饱和正丁醇等提取2甲醇乙醇 提取总成分回收醇后加水 乙醚 正丁醇 正丁醇 乙醚 亲水性部分 亲脂性部分 提取分离步骤 3根据分析成分和干扰成分酸碱性不同或强弱来处理 丸剂质量分析特点 鉴别理化鉴别显微鉴别丸剂检查项目性状水分蜜丸 浓缩蜜丸15 水蜜丸 浓缩水蜜丸12 水丸 糊丸 浓缩水丸9 重量差异 以丸或重量为单位服用 装量差异 单剂量包装 装量 多剂量包装 不检查 化学鉴别 薄层鉴别 丸剂的一般质量要求 溶散时限小蜜丸 水蜜丸 水丸1hr浓缩丸 糊丸2hr大蜜丸不检 大蜜丸不检溶散时限 蜡丸检崩解时限 微生物限度 丸剂的一般质量要求 崩解时限检查仪 举例 定坤丹 二 片剂 片剂的检查项目包括化学 物理及微生物 重量差异 片剂重量差异限度应符合表中规定 平均重量 重量差异限度 0 3g以下 7 5 0 3g或0 3g以上 5 检查法取20片W20W W20 20超出限度的不得多于2片 并不得有1片超出限度一倍 重量差异 微生物限度 崩解时限 片剂的一般质量要求 崩解时限 照崩解时限检查法 附录 检查 除另有规定外 应符合规定 药材原粉片30分钟浸膏 半浸膏 片 糖衣片1小时薄膜衣片盐酸溶液 9 1000 1小时肠溶衣片盐酸溶液 9 1000 2小时不得有裂缝 崩解或软化磷酸盐缓冲液 pH6 8 1小时如有1片不能完全崩解 应另取6片复试 均应符合规定 微生物限度 照微生物限度检查法 附录 C 检查 应符合规定 丸剂的一般质量要求 片剂的一般质量要求 含量测定 含量的表示方法 1 每片中含被测成分的重量表示2 用按标示量计算的百分含量表示 有效成分明确 结构已知 规格具体 片剂的质量分析特点 硬度 脆碎度 发泡量 微生物限度 举例 华山参片以莨菪碱计 应为标示量80 120 规格 0 12mg 更年安片每片含大黄素不少于25ug 含量均匀度 1 定义小剂量口服固体制剂 胶囊剂 膜剂或注射用无菌粉末中的每片 个 含量偏离标示量的程度 凡检查含量均匀度的制剂不再检查重 装 量差异 操作法 取供试品10片 分别测定每片以标示量为100的相对含量X 求其均值X 标准差S A 100 X 溶出度测定 1 定义药物在规定溶剂中从固体制剂中溶出的速度和程度 主要用于一些难溶性的药物 溶解度0 1 1 凡规定检查溶出度的制剂 不再进行崩解时限的检查 检查方法 37 0 5 45min第一法转篮法第二法浆法第三法小杯法 三 颗粒剂 冲剂 的质量分析 微生物限度 性状 粒度 水分 溶化性 装量差异 冲剂特点 大部分杂质被除去 但加入了蔗糖 糊精等辅料 注意排除干扰 四 散剂的质量分析 一般质量要求 外观均匀度 取供试品适量置光滑纸上 平铺约5cm 将其表面压平 在亮处观察 应呈现均匀的色泽 无花纹 色斑 水分 取供试品照水分测定法 附录 测定 除另有规定外 不得过9 0 2 装量差异 单剂量分装的散剂装量差异限度应符合表中规定 多剂量包装的按最低装量检查法 粒度 无菌 微生物限度 烧伤或严重创伤的外用制剂 二 散剂分析的特点 1 散剂中有药材原粉 可用显微鉴别 2 散剂常含剧毒成分和贵重药材 注意成分分析 3 理化鉴别 含量测定前大多需提取分离 举例 九分散P249主要组成 马钱子粉 调制 麻黄 乳香 制 没药 制 五 栓剂的质量分析 一 栓剂一般检查项目 二 栓剂分析特点 含较多的亲水性基质或亲脂性基质 注意根据被测成分与基质的不同理化性质进行分离 重量差异 微生物限度 融变时限 栓剂 含脂肪性基质和水溶性药物 栓剂 含脂肪性基质和生物碱 样品 氯仿 提取 酸水 生物碱进入酸水 举例 小儿解热栓P250 六 滴丸剂 一般质量要求 性状 重量差异 溶散时限 微生物限度分析特点 有基质 需分离 第四节外用膏剂的质量分析 分析特点 注意被测成分与基质的分离一 软膏剂 常用基质 凡士林 液状石蜡 蜂蜡 植物油 聚乙二醇 乳化剂等 分离方法 1 4离心法加溶剂离心取滤液 1 粒度 2 无菌 3 装量 4 微生物限度标准 含药材原粉的软膏剂应检查粒度 不得检出大于180 m的粒子 用于烧伤或严重创伤的软膏剂 照 中国药典 无菌检查法检查 应符合规定 应检查最低装量 除另有规定外 照 中国药典 微生物限度检查法检查 应符合规定 灼烧法 被测成分为无机物时 将样品灼烧 使基质分解除尽 再对灼烧后的无机物进行测定 离心法 样品 溶剂 混匀 离心 滤过 对滤液进行测定 马应龙麝香痔疮膏P261 二 膏药 饮片 食用植物油与红丹 铅丹 或官粉 铅粉 炼制成膏料 摊涂于裱背材料上制成的供皮肤贴敷的外用制剂 膏药应油润细腻 光亮 老嫩适度 滩涂均匀 无红斑 无飞边缺口 加温后能粘贴于皮肤上且不移动 黑膏药应乌黑 无红斑 白膏药应无白点 膏药根据药物组成除按要求必须进行定性 定量控制以外 应符合 中国药典 膏药项下软化点和重量差异要求 软化点 采用软化点测定仪 照膏药软化点测定法 附录 D 测定 应符合各品种项下的有关规定 重量差异检查法 取供试品5张 分别称定每张总重量 剪取单位面积 cm2 的裱背 称定重量 换算出裱背重量 膏药总重量减去裱背重量即为膏药重量 与标示重量相比较应不得超出 中国药典 中规定的范围 标示重量重量差异限度3g或3g以下 10 3g以上至12g 7 12g以上至30g 6 30g以上 5 可利用膏药基质易溶于三氯甲烷的特点 将基质除去 再进行质量分析 细料药物中所含不溶于三氯甲烷的成分 也可用适当的理化方法从残渣中检出 作为定性鉴别依据 也可根据被测定成分的性质采用适当溶剂提取后再分析 骨刺止痛膏P263 三 贴膏剂 贴膏剂系指提取物 饮片或 和化学药物与适宜的基质和基材制成的供皮肤贴敷 可产生局部或全身性作用的一类片状外用制剂 包括 橡胶膏剂 凝胶膏剂 贴剂 提取物或 和化学药物与橡胶等基质混匀后 涂布于背衬材料上制成的贴膏剂 提取物 饮片或 和化学药物与适宜的亲水性基质混匀后 涂布于背衬材料上制成的贴膏剂 提取物或 和化学药物与适宜的高分子材料制成的一种薄片状贴膏剂 1 外观 应涂布均匀 膏面应光洁 色泽一致 无脱膏 失黏现象 背衬面应平整 光洁 无漏膏现象 2 含膏量 橡胶膏剂照 中国药典 第一法检查 凝胶膏剂照第二法检查 3 耐热性 橡胶膏剂应检查耐热性 4 赋形性 凝胶膏剂应检查赋形性 5 黏附性 除另有规定外 照 中国药典 附录 E 贴膏剂黏附力测定法测定 均应符合各品种项下的有关规定 6 重量差异 除另有规定外 取供试品20片 精密称定总重量 求出平均重量 再分别称定每片的重量 每片重量与平均重量相比较 重量差异限度应在平均重量的 5 以内 超出重量差异限度的不得多于2片 并不得有1片超出限度1倍 7 微生物限度 除另有规定外 照 中国药典 微生物限度检查法检查 凝胶膏剂和贴剂应符合规定 橡胶膏剂每10cm2不得检出金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌 1 橡胶膏剂 将被测成分或基质用适当的溶剂提取 使被测成分与基质分离 再进行测定 当基质和被测成分一起提出时 可采用将提取液冷冻的方法使基质与成分分离 当中药橡胶膏中含有樟脑 薄荷脑 冰片等挥发性成分时 可采用闪蒸 气相色谱法进行定性 定量分析 也可根据挥发性成分的性质 利用挥发油提取法 升华法将成分分离 再进行测定分析 当膏药中含有原生药粉时 采用溶剂提取可溶性成分 剩余残渣用显微鉴别法鉴别 2 凝胶膏剂 凝胶膏剂 原巴布剂 的基质为亲水性基质 因此 可用极性溶剂将基质和药物先与盖衬分离 再进行净化 若测定的成分为非极性物质 可用非极性溶剂提取 后用色谱法进行净化分离 活血止痛膏P265 橡胶膏剂 麝香壮骨巴布膏P267 凝胶膏剂 分析特点 药液所含杂质较少 仍为多种成分的混合物 另外 还有附加剂 分析有效成分特有杂质 第五节中药注射剂的质量分析 59 注射液 溶液型 乳状液型可肌肉注射 静脉注射和静脉滴注 其中供静脉滴注用的大体积 不小于100ml 的注射液也称为静脉输液 注射用无菌粉末 系指供临用前用适宜的溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物 注射用浓溶液 系指临用前稀释供静脉滴注的无菌浓溶液 类型 一 中药注射剂的质量要求 注射剂直接注入机体 显效快 毒副反应发生也快 尤其是静脉注射剂 对其质量必须严格控制 对中药注射剂的基本要求是疗效确定 质量稳定 使用安全 中药注射剂的质量分析要求 主要是对有效成分进行定性 定量分析 需进行一般要求检查 有关物质检查和安全性检查等 进行指纹图谱研究 以制定更为科学的质量标准 对其进行全面质量控制 60 61 二 中药注射剂的检查 一 中药注射剂的一般要求检查附录 制剂通则 附录 U 注射剂 二 中药注射剂的特殊要求检查附录 S 注射剂有关物质检查 三 中药注射剂的安全性检查附录 B 中药注射剂安全性检查法应用指导原则 62 一 中药注射剂的一般要求检查 1 性状2 装量或装量差异检查3 渗透压摩尔浓度检查4 可见异物检查5 不溶性微粒检查6 无菌检查 63 一 中药注射剂的一般要求检查 7 pH值检查8 炽灼残渣检查9 色泽检查10 水分检查11 重金属检查12 砷盐检查 64 二 有关物质检查 注射剂有关物质系指中药材经提取 纯化制成注射剂后 残留在注射剂中可能含有并需要控制的物质 除另有规定外 通常包括 蛋白质检查鞣质检查树脂检查草酸盐检查钾离子检查 65 三 安全性检查 中药注射剂安全性包括 热原检查或细菌内毒素检查 异常毒性检查 降压物质检查 过敏反应检查 溶血和凝聚检查 刺激性物质检查 应根据注射剂处方 工艺 用法及用量等设定相应的检查项目 66 三 注射剂的质量分析特点 中药注射剂大多为水性液体制剂 由于在制备过程中加入了各种附加剂如增溶剂 乳化剂 抗氧剂或抑菌剂等 直接进样分析干扰较大 可根据被测组分的性质 采用液 液萃取或液 固萃取等方法净化后再进行分析 注射用无菌粉末 相对要纯净一些 可直接将样品用适宜的溶剂溶解后进行分析 四 中药注射剂的质量分析 1 鉴别对于有效成分已知 化学结构明确的中药注射剂 可根据其理化性质选择鉴别方法 一般以薄层色谱法和化学反应法应用最多 特征图谱也可选用 若为静脉注射剂 必须对各组分进行鉴别 67 四 中药注射剂的质量分析 2 含量测定色谱法在中药注射剂含量测定中应用最多 尤其是高效液相色谱法因灵敏度高 分离能力强 重现性好 适用范围广等优点 普遍用于中药注射剂的含量测定 另外 也可选用适当的生物测定法 直接测定其生物活性 其结果与药效之间的关系更为密切 此法更适用于干扰严重而且分离困难的品种 68 四 中药注射剂的质量分析 与口服制剂比较 注射剂的品质要求更高 中药注射剂研制指导原则中规定 中药注射剂含量测定应按下述原则处理 1 总固体量测定 取注射剂10ml 置于恒重的蒸发皿中 于水浴上蒸干后 在105 干燥3小时 移置干燥器中冷却30分钟 迅速称定重量 计算出注射剂中总固体的含量 mg ml 69 四 中药注射剂的质量分析 2 以有效成分制成的注射剂 主药成分含量应不少于90 多成分制成的注射剂结构明确成分的含量因品种而异 所测各类成分之和应尽可能大于总固体的80 测定指标的选择应为大类成分含量测定加单一成分含量测定 70 如 某注射剂中含黄酮 皂苷 生物碱等 需要分别建立总黄酮 总皂苷 总生物碱类的测定 还需分别对黄酮 皂苷 生物碱中的单一代表成分进行含量含测 HPLC或GC法等 四 中药注射剂的质量分析 以净药材为组分配制的注射剂应研究测定有效成分 指标成分或总类成分 如总多糖等 选择重现性好的方法 所测定成分的总含量应不低于总固体量的20 静脉用不少于25 调剂渗透压等的附加剂应按实际加入量扣除 不应计算在内 以有效成分或有效部位为组分的注射剂含量均以标示量的上下限范围表示 以药材为组分的注射剂含量以限量表示 71 四 中药注射剂的质量分析 含有毒性药味时 必须制订有毒成分的限度范围 对含量测定方法的研究除理化方法外 也可采用生物测定法或其他方法 组分中含有化学药品的 应单独测定化学药品的含量 由总固体内扣除 不计算在含量测定的比例数内 72 四 中药注射剂的质量分析 组分中的净药材及相应的半产品 其含测成分量应控制在一定范围内 使与成品的含量测定相适应 用数据列出三者关系 必要时三者均应作为质量标准项目 以保证处方的准确性及成品的质量稳定 含量限 幅 度指标 应根据实测数据 临床用样品至少有3批 6个数据 生产用样品至少有10批 20个数据 制定 一般应在 20 以内 73 四 中药注射剂的质量分析 中药注射剂指纹图谱研究中药注射剂由于受诸多因素影响 使产品质量不易稳定 不同批次之间差异较大 从而影响到药品的安全性和有效性 为了加强中药注射剂的质量管理 确保中药注射剂的质量稳定 可控 我国首先在中药注射剂推行指纹图谱控制技术 74 国家药品监督管理局于2000年8月颁发了 中药注射剂指纹图谱研究的技术要求 暂行 2004年4月又制定了 中药注射剂指纹图谱实验研究技术指南 试行 四 中药注射剂的质量分析 中药注射剂指纹图谱研究要求 中药注射剂在固定中药材品种 产地和采收期的前提下 原料 药材 饮片 提取物 有效部位等 中间体 制剂均应分别研究建立指纹图谱 应进行原料 中间体 制剂指纹图谱的相关性研究 以全面控制中药注射剂的质量 保证不同批次之间质量的均一 稳定 75 四 中药注射剂的质量分析 中药注射剂指纹图谱的研究应全面反映注射剂所含成分的信息 注射剂中含有的大类成分 一般都应在指纹图谱中得到体现 必要时应建立多张指纹图谱 以适应检测不同大类成分的需要 经质量研究明确结构的成分 应当在指纹图谱中得到体现 一般不低于已明确成分的90 对于不能体现的成分应有充分合理的理由 76 四 中药注射剂的质量分析 中药注射剂指纹图谱的相似程度可采用相似度等指标进行评价 也可根据产品特点以特征峰比例等指标及指纹特征进行描述 并规定非共有峰数及相对峰面积限度等 中药注射剂指纹图谱的比对还可采用对照提取物对照的方法 77 第六节其他中药制剂质量分析 一 胶囊内容物 药材原粉药材提取物 辅料药材浸膏质量控制 水分不大于9 0 装量差异崩解时限30min软胶囊1hr微生物限度 胶丸 二 胶丸 质量要求 外观 装量差异 崩解时限含挥发油胶丸 水蒸气蒸馏 三 胶剂药典规定 水分 微生物探讨 灰分 蛋白质含量 磷含量 元素分析 化学试验 纸层析例如 阿胶 四 微型胶囊 分析特点 药物被囊膜包裹 设法提取被测成分 囊膜为明胶 蛋白酶 破坏囊膜 有机溶剂提取 1 囊膜为水渗透的乙基纤维素被测成分溶于水 水 提取 质量控制 成分分析 溶出速率 囊粒大小 生物利用度举例 大蒜油 五 气雾剂 质量分析特点 药物纯度相对较高 杂质少 分析前将药物与抛射剂分离 抛射剂易挥发 容器钻孔 排除抛射剂 习题 液体中药制剂的一般质量要求不包括 性状相对密度PH值溶散时限装量差异 D 在储存期间允许有微量轻摇易散的沉淀的剂型是合剂 口服液 酒剂 酊剂合剂 口服液 注射剂 酒剂合剂 口服液 注射剂 酊剂合剂 口服液 滴眼剂 A 注射剂口服液酒剂酊剂糖浆剂合剂气雾剂喷雾剂浸膏剂煎膏剂 进行相对密度检查的剂型是进行甲醇量检查的剂型是应制定PH值检查项目的是要检查不溶物的剂型是 J ABEF CD BEFJ 中药片剂若有效成分明确 结构已知 含量较高 表示含量的