再生障碍性贫血

再生障碍性贫血AplasticAnemia 定义 再生障碍性贫血 aplasticanemia AA 是由多种病因引起的造血障碍 导致红骨髓总容量减少 骨髓造血功能衰竭 临床以全血细胞减少为主要表现的一组综合征 2 特点 异质性多病因非骨髓浸润和网硬蛋白增生引起的骨髓造血细胞减少 3 流行病学 4 分类 InheritedAA 15 20 AcquiedAASecondaryAAIdiopathicAA确切比例 5 继发性病因 仔细排除其他原因再考虑特发性获得性再障 一 药物 最常见96种氯霉素 解热镇痛药 保泰松 磺胺药 抗疟药1 毒性作用 抗肿瘤药物 对增殖期 非增殖期细胞均抑制 仅对增殖期抑制 2 过敏反应 与剂量无关 如氯霉素 二 化学物 苯 有机磷 有机氯 三 物理 放射线 影响DNA复制 6 病因 四 病毒感染 1 肝炎相关再障A 肝炎类型 主要丙肝 部分乙肝 个别庚肝B 发病机理 病毒直接抑制骨髓 损伤干细胞染色体 自身免疫 肝对骨髓有毒物质降解作用减少C 临床特点 青年男性 肝炎后10周内 HBsAg 肝炎轻微 淋巴细胞减少伴细胞免疫缺陷 预后差2 其他病毒 7 病因 五 免疫性疾病SLE RA 胸腺瘤 六 遗传 Fanconi贫血 七 PNHAA PNH PNH伴AA AA PNHsyn 八 妊娠 8 发病机理 造血干 祖细胞缺陷骨髓祖细胞的体外培养集落形成形态学证据 涂片 活检流式测CD34 细胞减少对造血生长因子反应性减低凋亡异常粘附分子异常端粒长度缩短干细胞基因表达异常同基因骨髓移植成功 正常造血功能很快恢复 9 数量 质量 10 AA不同状态时的干细胞数量 与疾病密切相关 发病机理 造血微环境异常 微血管 结缔组织异常 11 发病机理 免疫异常 细胞 体液免疫均异常免疫抑制治疗对大部分患者有效遗传背景 HLA DR2过表达在遗传易感性基础上的二次打击 12 Immunedestructionofhematopoiesis 13 CurrentconceptsinthepathophysiologyandtreatmentofaplasticanemiaBlood 15October2006 Vol 108 No 8 pp 2509 2519 免疫耐受打破 Th1 Th2失衡 Th1增多 IFN 和IL2分泌增多 CD8 细胞增殖 TNF增多 Fas FasL介导骨髓CD34 细胞凋亡 造血衰竭 14 克隆相互竞争以期获得生存优势 克隆演进和染色体改变AA克隆 PNH克隆 MDS克隆等临床上混合交织 诊断标准 全血细胞减少 网织红细胞绝对值减少骨髓至少一个部位增生减低或重度减低 如增生活跃 需有巨核细胞明显减少 骨髓小粒中非造血细胞增多 骨髓活检显示造血组织减少 脂肪组织增加 能除外引起全血细胞减少的其他疾病 如PNH MDS 急性造血功能停滞 骨髓纤维化 急性白血病 恶性组织细胞病等 15 16 造血组织减少 代以脂肪组织 分型 国内 17 急性再障 AAA 慢性再障 CAA 起病急慢进展迅速缓慢贫血症状进行性加重较轻 为首发和主要症状 较轻 以皮肤 粘膜为主出血严重 部位广泛 除妇女易有子宫出血外 除皮肤粘膜外 很少有内脏出血常有内脏出血甚至颅内出血感染常有且严重 以呼吸道感染多见 以皮肤上呼吸道 合并严重感染者少肺部感染多见可发展为败血症 病情凶险 18 急性再障 AAA 慢性再障 CAA 血象 全血细胞减少 严重较轻 网织红细胞 0 01绝对值 15 109 L ANC 0 5 109 L Plt 20 109 L骨髓象多部位骨髓增生重度三系或两系减少 减低 三系造血细胞至少一个部位增生均 骨髓小粒不良 若增生活跃 中非造血细胞增多 淋巴细胞相对增多 巨核细胞明显减少巨核细胞 或缺如重型再障II型 国外标准 19 即国内分型的急性再障和重型再障II型SAA还包括 活检骨髓细胞增生程度 25 若 50 需造血细胞数 30 重型 属国内慢性再障范畴 轻型 诊断注意事项 用药史必须询问 AID时的某些用药更易导致再障 多部位骨穿需做活检 2cm 避免只取到骨皮质下浅层髓质 局部增生低下 应除外自身抗体介导的全血细胞减少 20 诊断特殊问题 早期AAPLT降低 Ret正常或降低多部位增生活跃但巨核细胞均一性减少无溶血及细胞遗传学异常体外培育造血祖细胞集落簇减少伴细胞遗传学异常的AA 21 不典型再障诊断中应注意的问题 22 细致全面的骨髓造血功能评估 鉴别诊断 全血细胞减少 都为造血干细胞疾病 并且临床表现可以互相重叠 鉴别诊断有时非常困难 误诊经常存在 23 AA MDS PNH 24 鉴别诊断 低增生性MDS 外周血幼稚细胞 包括有核红 骨髓幼稚细胞 病态造血 ALIP 特别注意小 微巨核 病情进展 低增生性MDS有可能是向AL转化前的表现 细胞遗传学分析 寻找克隆性证据 FCM分析 造血干 祖细胞比例 本质不同 处理原则不同 PNH与AA 关系密切 可以互相转化且并存 AA PNHsynGPI锚连膜蛋白缺乏不仅为PNH的重要发病机理之一 同样也参与了获得性再障的发病 AA PNH多 PNH AA少50 再障有小的PNH克隆FCM检查血细胞CD55和CD59 优于Ham试验 阴性细胞 10 有诊断意义 Neut优于RBC 25 自身抗体介导的全血细胞减少 包括Evens综合征和IRP表现为全血细胞减少并骨髓增生降低Ret不低 BM红系比例不低Th1 Th2低 CD5 B细胞 血清IL 4 IL 10 对糖皮质素和 或大剂量丙球效果好 26 急性造血功能停滞 病前感染 病毒 或可疑药物史多数影响红系造血 少数三系受累 酷似急性再障骨髓可能见到巨原红可有肝 脾及淋巴结肿大短期内缓解 1个月 回顾性诊断 27 急性白血病 通常鉴别不困难 个别ALL发病酷似再障 血细胞减少及骨髓障碍 以儿童和青少年为多 1 2 ALL 对皮质激素敏感 外周血和骨髓检查注意幼稚细胞 骨髓穿刺常有干抽 必须活检 短期内 数天 数月 出现典型ALL表现 淋巴结 肝或 和脾肿大强烈否定再障的诊断 28 其他需要鉴别的疾病 29 巨幼贫 淋巴瘤伴骨髓纤维化 结核分枝杆菌感染 多毛细胞白血病 LGL 获得性再障的治疗 诊断明确根据病情 制定治疗方案 支持治疗 非重型再障的治疗 重型再障的治疗 30 支持治疗 血液制品 输血 输血小板同种异体免疫 去白制品 照射血制品 细胞因子 不单独应用 EPO 不主张应用 抗EPO抗体 高血压 G CSF 不主张 ATG治疗时粒缺 TPO 无充分依据 感染的处理 铁过载 指征和时机 铁蛋白 1000 g L 31 非重型再障的治疗 单纯雄激素治疗 6个月评估疗效 雄激素 环孢素治疗 3 4个月评估疗效 一般耐受良好 疗效60 70 缺乏严格大样本随机研究国外对非重型再障治疗更为积极 推荐用ATG 32 重型再障的治疗 33 造血干细胞移植 免疫抑制治疗 补充和替代极度数量减少和受损的造血干细胞 避免损害进一步加重 并使残存的正常或受损干细胞恢复造血 造血干细胞移植 HLA相合同胞供者的BMTHLA相合无关供者BMT外周血造血干细胞 脐带血造血干细胞及HLA半相合BMT干细胞源 骨髓优于外周血非清髓移植预处理 显示良好效果 造血干细胞移植是重症再障的治疗选择 5年生存率高 70 80 甚至 90 重建造血快完全反应稳定长生存克隆性血液学异常发生少生存质量高排斥率5 10 GVHD25 40 仍是最大问题 免疫抑制治疗 IST ATG CsA 老年 无供者ATG 环孢素联合 优于单药应答的中位时间是120天 因此第二次治疗不能早于初始ATG治疗后的四个月重型再障6个月时的疗效为60 70 3 4年的总生存率为65 70 复发率为30 40 首次IST无效 可考虑再次使用ATG 不同种属抗血清 接受多次ATG治疗者 提示应给予维持性免疫抑制治疗 36 免疫抑制治疗 IST 环孢素 CsA全剂量 6个月延长环孢素疗程 减量缓慢可降低复发 环孢素耐药见于26 62 患者 复发的危险约为30 37 G CSF 同ATG CsA联合作为一线治疗并不提高总疗效潜在优点是加快中性粒细胞的恢复 并且测试WBC增长的机会 从而预测失败 其应用是否会增加克隆性紊乱增长危险尚无定论 38 IST总结 起效慢 总体治疗费用不少 无早期预测疗效方法 治疗反应常不完全 20 40 长生存者血象不完全正常 容易复发 复发率可达36 中位复发时间12月 克隆性血液学异常 IST后7年PNH 13 MDS 15 一次治疗无效率高 常需二次治疗 仍可40 获治疗反应 长生存 5年长生存移植 69 3 5年后生存曲线达平台IST 38 生存曲线无平台 IST失败的原因 发病机制不同 误诊 干细胞池枯竭 免疫攻击的结果 免疫抑制治疗的强度不足 40 IST失败者的治疗 条件允许 考虑非亲缘供者HSCT 无条件进行移植者 支持治疗或进入临床试验 41 不主张应用的治疗方法 皮质激素 无效且增加感染机会 大剂量皮质激素 效果差 副作用多 大剂量CTX 非移植者不主张单独应用 42 再障的治疗选择英国血液学标准委员会2003年龄 30 40y 40y有HLA相合同胞 20y 20 40yIST ATG CsA 3月评价疗效BMTBMT IST有效无效CsA维持至少2ndIST6月 渐减量3月评价疗效有效无效年龄 40y年龄 40y3rdIST 雄激素 G CSF无关供者BMT临床试验 支持治疗HLA精确配型 疗效标准 1 基本治愈 贫血和出血症状消失 Hb达120g L 男 110g L 女