GMP无菌知识培训.PPT课件

热烈欢迎各位领导 同事光临 1 重质量 练内功 2015年度 质量月 培训之GMP无菌知识培训2015 08 2 GMP执行水平 GMP意识正确的能力正确的态度正确的方法 有效运行持续改善 符合要求 追求卓越品质 90页第2页 1 GMP实施的目的1 保证药品质量 确保持续稳定地生产出合格的药品2 最大限度减少药品生产过程中的风险消灭污染 交叉污染 混淆和人为差错 90页第3页 1 GMP信条 GMP 90页第4页 1 抢答题 1 6 什么产品 关键词 我公司的 水针产品 两个 无菌 非最终灭菌 题目 我公司那两个水针产品是非最终灭菌产品 是属于无菌制剂产品 答案 血必净注射液 低分子量肝素钙注射液 90页第6页 1 无菌制剂概念 无菌制剂是指法定药品标准列有无菌检査项目的制剂和原料药 包括注射剂 眼用制剂 无菌软膏剂 无菌混悬剂等注射剂系指药物制成的供注入体内的无菌溶液 包括乳浊液和混悬液 以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液 其质量保证的重点在于无菌保证 细菌内毒素和微粒污染的控制 也需要特别关注防止混淆和交叉污染 90页第7页 1 无菌药品生产管理 无菌药品一般指没有活体微生物存在的药品特性无菌无热原或细菌内毒素无不溶性微粒高纯度 无菌药品及特性 90页第8页 1 无菌药品生产管理的要点 生产加工的每个阶段 包括灭菌前的各阶段 都必须采取预防措施 以尽可能降低污染 防止微生物污染防止热原或细菌内毒素的污染防止产品中有异物 无菌 无菌 90页第9页 1 无菌药品生产管理 无菌药品GMP管理的基本原则 为降低微生物 微粒和热原污染的风险 无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能 所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要 无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验 90页第10页 1 无菌药品生产管理 无菌药品生产管理的要点生产加工的每个阶段 包括灭菌前的各阶段 都必须采取预防措施 以尽可能降低污染 90页第11页 1 无菌药品生产管理 思考 注射剂生产过程中 有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响 有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌内毒素有影响 有哪些方面的因素会对产品的可见异物或不溶性微粒有影响 90页第12页 1 无菌药品生产管理 无菌药品生产中污染的来源 一 90页第13页 1 抢答题 2 15 什么物质 关键词 种类多 数量多 分布广 繁殖快 代谢强度大 变异大 题目 特点个体微小 一般 0 1mm种类多分布广繁殖快代谢强度大数量多 土壤最多 变异大 答案 微生物 90页第14页 1 无菌药品生产管理 无菌药品生产中污染的来源 二 90页第16页 1 A 微生物污染风险与控制 微生物特点 1 在产品中活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加 充足的水分是必要条件 不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大 药液的性质 如有无抑菌性 pH等也能显著影响微生物的的增殖繁殖速度 2 微生物多样性3 微生物的变异 90页第17页 1 抢答题 3 19 什么物质 关键词 检验项目 细菌产生 注入人体 不良反应 题目 大多数细菌都能产生 含有该物质的注射液注入体内后 大约半小时就能产生发冷 寒战 体温升高 恶心呕吐等不良反应严重者出现昏迷 虚脱 甚至有生命危险 答案 热原 90页第19页 1 无菌药品生产管理 无菌药品生产中污染的来源 三 90页第20页 1 B 细菌内毒素风险与控制 细菌内毒素是热原的一种 目前医药工业中最普遍和最主要的外源性热原 主要物质是革兰阴性菌细胞壁中降解的脂多糖等 也称内毒素 endotoxin 细菌内毒素有三大特点 一是耐热性强 部分内毒素在高温数小时也不会裂解 二是可滤过性 可通过一般滤器进人滤液中 但能够被活性炭 硅藻土滤器等吸附 三是不挥发性 细菌内毒素污染来自于以下两个方面 物料 原辅料 包装材料 本身携带的细菌内毒素 产品中能产生细菌内毒素的活微生物 在灭菌前繁殖代谢产生 90页第21页 1 无菌药品生产管理 药品可以通过各种方式被污染 如 无效的清洁规程可能会残留产品或清洁剂在设备上 生产操作人员自身带来的污染 无菌药品生产中污染的来源 四 90页第22页 1 无菌药品生产管理 物料的传递 一种物料从一个区域到另一个区域时没有采取适当的预防措施而将污染物带到第二个区域 再或者是浮游粒子通过设施传到生产区域 无菌药品生产中污染的来源 五 90页第23页 1 无菌药品生产管理 防止微生物 热原或细菌内毒素 微粒污染 厂房 设备 生产工艺 无菌检查 物料和中间产品 人员 90页第24页 1 填空题 1 26 药品生产人员应有健康档案 药品的生产人员每年至少 不得从事直接接触药品的生产 直接接触 体检一次 传染病 皮肤病患者和体表有伤口者 90页第26页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产以下健康问题禁止进入无菌区域大面积开口的损伤或烧伤 伤风发热时的 唇疱疹严重的头皮屑皮炎 湿疹晒伤 起皮 痤疮真菌 细菌感染咳嗽流鼻涕或者打喷嚏结膜炎 90页第27页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产非生产人员进入无菌区的影响 有可能导致环境 设备 药品的污染 非生产人员更衣要求和无菌操作要求培训 在更衣过程以及无菌生产区域的操作等很有可能会给无菌生产区域带来微生物的污染 因此应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域 如果需要进入 应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带领和监控 90页第28页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产要求 控制参观人员进入无菌区 检查人员 外来人员 非进不可 必须由车间主管人员带领 指导更衣 尽量不让进入操作间 设备维修人员加强更衣 无菌操作意识 外来维修人员由公司内维修人员陪同 由车间主管人员带领 指导更衣 操作等 质量检验人员在检验样品取样 取样器具传递及现场监督等方面加强无菌操作意识 90页第29页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产进入洁净区的程序 洗手 更衣 每只手可携带40万个细菌 刚洗过的手 每平方厘米也可检验出3200个细菌 皮肤表面1 10万个细菌 1cm2 90页第30页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产 用流水 如自来水 洗手 能使手上的致病微生物减少80 用洗手液充分洗手 再用自来水冲洗能使致病微生物减少95 洗手后正确使用消毒剂能使致病微生物减少99 90页第31页 1 抢答题 抢答题 4 33 什么物品 关键词 人员 操作 洁净区 级别 颜色 样式 题目 其质量应当与生产操作要求及操作区内的洁净度级别相适应 其样式和穿戴方式满足保护产品和人员的要求 不同洁净区不同人员应有颜色区分 答案 洁净区工作服 90页第33页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产更衣 90页第34页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产 更衣目的 90页第35页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产1 着装要求正确的衣服尺寸不能混淆衣服类别 一次性 非一次性 穿戴未损坏的衣服不能首饰 包括戒指 不能化妆不涂指甲油 包括假指甲 不戴手表 90页第36页 1 无菌药品生产管理 无菌工作服存在着以下的风险 多次灭菌有脱落物 破裂 或无法阻隔人体的污染 与人体不匹配过于宽松出现污染物排放的缝隙过紧人员不舒服 灭菌后被污染 在生产过程中会污染环境和产品 无菌服管理不当 已穿 未穿 已灭菌会交差污染 90页第37页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产无菌操作人员的更衣可能是非常大的微生物污染风险 因为在更衣过程中保证更衣室的无菌水平也很困难 而且人体污染源在更衣过程中很有可能污染无菌服 因此 按照更衣SOP要求进行更衣 穿无菌服 90页第38页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产2 手套用75 乙醇有规律的喷洗手在碰到任何物体 设备 前和后都需要喷洗在继续进行操作前使双手干燥 约10秒 在进行手指微生物监测前不要对手套进行消毒损坏的手套必须在无菌区域外立即替换 90页第39页 1 无菌药品生产管理 无菌手套存在如下的风险 轻微破裂无法肉眼观察 会引起操作污染 手套太紧 容易出汗 有可能带来污染 手套的后处理很关键 内部污染物较多 90页第40页 1 无菌药品生产管理 口罩存在着如下的风险 戴的宽松 口腔中污染物会随气流进入环境 过滤效果不好 不能阻隔口腔中污染物 太密 操作人员呼吸不好 材质不好 本身脱落物多 口罩的重复使用灭菌问题 90页第41页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产消毒情况细菌繁殖速度 大肠杆菌的代时为20分钟最佳条件下8小时后 1个细胞可繁殖到200万上 10小时后可超过10亿 24小时后 细菌繁殖的数量可庞大到难以计数据和程度 90页第42页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产3 眼睛保护在无菌区域几乎所有时间都需要配戴护目镜 不能戴在头部 配戴时不能有角度 在更衣室用异丙醇擦拭来对护目镜进行除雾允许在护目镜下配戴近视 远视镜 90页第43页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产4 姿势不能靠在表面上不要挤压工作服使身体远离产品身体站直以最小化破坏气流保持手臂在腰线或以上 90页第44页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产5 动作深思熟虑的的 缓慢的 平滑的不能奔跑避免不必要的动作当不参与工艺操作时 操作者应站或坐 无菌操作人员的运动或动作过大会带来尘埃 人体排泄物以及微生物的增加和污染 90页第45页 1 无菌药品生产管理 人体散发的尘粒数 万个 每分钟 1050100 250 人员 无菌生产 90页第46页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产 当有如下行为时将相应增加微粒的产生量 吸烟者的呼吸500 喷嚏2000 搓手200 行走200 跺脚5000 90页第47页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产6 讲话无不必要的谈话不能大声呼喊除非确实需要不能通过洞口 进出口或气闸进行交流如果打喷嚏远离产品 90页第48页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产7 行为不能触摸地板 当有物品跌落 如果不会产生风险的话可以在日清洁结束时去除 关键区域设备在离开该区域后 在重新进入生产状态时需要再灭菌或再清洁 如有需要 如有需要使用灭菌的工具 90页第49页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产动作过多 人数过多 每个操作间的人数限制要经过验证 操作人员经常呆在A级洁净区 无菌工艺操作人员在取沉降碟时接触到了地板 未进行手消毒 然后立即实施了干扰操作 90页第50页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产无菌操作人员可能穿越无菌生产区域净化死角而被污染 我们现在的无菌生产区域的净化是否达到要求 90页第51页 1 无菌药品生产管理 人员 无菌生产无菌区域使用工具 器具使用方法不当带来的污染 操作人员将无菌镊子拿出无菌区 A级 带入B级背景区域 放在B级房间的推车上 这是无菌操作仅有的灭菌镊子 然后 操作人员又在无菌工艺生产线上再次使用这把镊子处理无菌产品 90页第52页 1 无菌药品生产管理 设备 无菌生产无菌操作区输送管路和器具存在如下风险 软连接长时间使用老化问题 难以处理 是否容易清洁 与设备连接处垫片老化问题 卡盘长时间用是否有变形 影响密封性问题 器具长时间拆卸清洗会对系统密封效果造成影响 90页第53页 1 无菌药品生产管理 设备 无菌生产无菌操作区输送管路和器具存在如下风险 设备安装附属器具 如喷淋球 安装是否能够达到预期的喷淋 清洗设备的效果 灭菌后的存放不当有可能污染 拆卸清洗后安装有可能被人员和环境污染 干热灭菌隧道内部清洁 洁净程度 90页第54页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产1 干热灭菌工艺存在的风险 干热灭菌验证 灭菌箱配置 灭菌条件 装载方式 灭菌柜放置物品及隧道灭菌安瓿瓶开始和结束时隧道中气流流向是否影响灭菌和除热源效果 灭菌时间的控制等等 是否进行很好验证 并保证实际生产过程中按照验证时的条件进行工作 90页第55页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产 干热灭菌柜 灭菌隧道A级泄漏情况 灭菌仓洁净环境 是否有可能造成污染的风险 灭菌隧道的观察窗密封不严密 90页第56页 1 抢答题 5 58 什么方法 关键词 灭菌方法 物理灭菌方法 饱和蒸气 沸水 流通蒸气 题目 系指用饱和蒸气 沸水或流通蒸气进行灭菌的方法 答案 湿热灭菌法 90页第58页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产2 湿热灭菌工艺存在的风险 湿热灭菌装载方式 放置物品多少 腔体内热空气的气流 对灭菌物品的穿透力等等因素 不同装载方式的验证情况 90页第59页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产3 过滤系统存在的风险 目前我们采用层级过滤 可以防止终端过滤器微生物数量多情况 但还要注意各级过滤器 滤芯 的质量 是否灭菌后使用 更换次数 更换时无菌操作 等 避免出现微生物漏过的可能 注意采用滤膜的级别 预过滤 除菌过滤 否则不能达到除菌的要求 90页第60页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产 甄别选用0 2um的滤膜和滤芯 是绝对孔径的除菌过滤 还是相对孔径的滤芯 除菌过滤滤芯的微生物挑战试验 90页第61页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产4 清洗工艺的主要风险有 清洗不彻底 会加大微生物污染风险 导致灭菌不彻底 包括我们现在使用物料贮罐 物料连接软管 无菌操作使用的容器具 取样工具 及灌装机零部件等 残留药品清洗不彻底会引起交叉污染 包括清洁剂 90页第62页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产5 无菌操作环境清洁与消毒存在的风险 清洁与消毒工艺没有真正按照经过验证的方法执行 有可能带来微生物污染 清洁和消毒工作一定到位 按照操作SOP去做 消毒剂不轮换 微生物易产生耐药性 到期一定轮换使用 90页第63页 1 无菌药品生产管理 工艺 无菌生产 环境消毒不到位 死角地方易于滋生微生物 消毒剂对芽孢的杀灭效果需要注意 消毒剂本身 消毒容器具都可能带有微生物 消毒剂长时间存放后消毒效果下降 90页第64页 1 无菌药品生产管理 物料 无菌生产药液在无菌过滤中主要存在的风险 药液除菌过滤前微生物水平很高 有可能导致过滤后的药液含有微生物 要求各个工序所生产 包括在非无菌区 的中间产品注意是否受微生物污染 物料传递过程是否受微生物污染 物料贮存过程是否受微生物污染 采取适当的贮存方法 避免或抑制微生物生长 90页第65页 1 无菌药品生产管理 物料 无菌生产 药液如果营养成分比较高 清洁不彻底 有可能致使环境 设备滋生细菌 药液中的微生物种类也有可能导致除菌过滤不彻底 安瓿瓶清洗 灭菌不彻底也会污染产品 90页第66页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产 90页第67页 1 填空题 2 69 洁净室的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应 无特殊要求时 温度应控制在 相对湿度控制在 18 26 45 65 90页第69页 1 无菌药品生产管理 静态全部安装完成并已运行但没有操作人员在场的状态在场的状态 动态生产设施按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员进行现场操作的状态 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求 包括达到 静态 和 动态 的标准 90页第70页 1 无菌药品生产管理 高风险操作区 如灌装区 放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 应用单向流操作台 罩 维持该区的环境状态 单向流系统在其工作区域须均匀送风 风速为0 36 0 54m s 指导值 应有数据证明单向流的状态并经验证 在密闭的隔离器或手套箱内 可使用较低的风速 A级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域 B级 指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 C级 D级 指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区 90页第71页 1 无菌药品生产管理 持续保证无菌环境水平 趋势回顾 90页第72页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产1 无菌生产环境方面存在的风险主要有 B级背景的局部A级设计 会致使存在很多难以净化的死角 从而引起微生物污染 各个点的卫生一定到位 90页第73页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产 灭菌后的物品不在A级下面运输或存放 会大大增加微生物污染的概率 人流 物流按各自通道进出 否则会增加污染和交叉污染的风险 90页第74页 1 抢答题 6 76 什么物品 厂房 小动物 昆虫 设施 防止 那两种 题目 厂房应有防止昆虫和其他小动物进入的设施 答案 捕虫灯 挡鼠板 门挡板 关键词 90页第76页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产2 回风口的主要风险有 总回风口放在初效前 当新风压力大 停电时很有可能导致新风倒灌污染无菌区 无菌生产区域区和非无菌生产区域采用同一回风口 这样非无菌生产区域的非无菌空气有可能进入无菌生产区域而导致污染 90页第77页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产3 高效过滤器的主要风险有 高效过滤器生产厂家仅用钠焰法检漏是不够的 不能完全证明其完整性的合格 安装后有可能安装位置密封不好 仅采用尘埃粒子检测仪扫描不能完全保证安装效果 一般采用采用DOP法 PAO法来检测系统的完整性 90页第78页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产 无菌生产区域采用局部A级 当停产时不开风机 A级内不能充分自净 高效过滤器使用中的监测不到位 出现泄漏后无法及时发现 90页第79页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产4 房间密闭性存在的主要风险有 穿墙电管 物料输送管道下端密封不好 污染物很有可能经过穿墙的电管直接进入无菌生产区域 一般需要进行里外两头的密封 墙体内电源 插座内部密封不好 这也是污染源之一 墙体连接处 地脚圆弧 密封不严 做卫生时用水 侵入进去未处理干净 导致圆弧角内部发霉 滋生细菌生长 90页第80页 1 无菌药品生产管理 厂房设施 无菌生产5 地漏可能带来的风险有 液封高度不够 极易干涸 使排水管道内的臭气返入室内 扣碗可以轻易取出 或由于管道内的正压引起扣碗上浮 液封易被管道内形成的负压抽吸破坏 都会使液封遭到破坏 导致臭气溢出 地下管道里爬上来的带有