五年制遗传性疾病

1 遗传性疾病Hereditydisease 西安交大二院儿科郭亚乐副主任医师 2 查房 代谢病 指的是什么 为什么 还称为 遗传性疾病遗传性代谢性疾病代谢紊乱 查房说的 代谢病 3 人口素质 Pregnancethesecondchance看不育 救活早产SistersandbrotherTwins 我国现实的问题 是好事吗 4 讲课提纲 概况遗传性疾病的分类21三体综合症 掌握 苯丙酮尿症 掌握 先天性甲状腺功能减低症 熟悉 肝豆状核变性 熟悉 附件 遗传代谢性疾病的一般表现及筛查 普通治疗 可以拷贝 5 概述 introduction 遗传性疾病认识发展史古人 老鼠儿子 一母生九子1953年 DNA双螺旋结构1956年 认识人类核型1986年 提出 2000 6 26提前完成HGP计划21世纪是脑科学的世界 也是研究遗传性疾病的时代很多遗传性疾病被发现 开始研究其诊治大多疾病并没有像预期的那样被研究清楚 6 定义 遗传性疾病 遗传物质结构或功能改变导致的疾病 特点 终生 家族 全身 难治大约有9000多种遗传性病已获得明确的基因定位 2007年1月人类孟德尔遗传病在线 7 遗传性代谢病 Inbornerrorsofmetobolism IEM 是遗传性生化代谢病的总称 是由于基因突变 引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变 导致酶 受体 载体等的缺陷 使机体的生化反应和代谢出现异常 反应底物或中间代谢产物在体内大量蓄积 引起一系列临床表现的一大类疾病 4000种以上的遗传性疾病属生化遗传病 常见的有400 500种 8 分类 classfication 染色体病常染色体病性染色体病多基因病线粒体病基因组印记 后述 单基因病常染色体显性遗传常染色体隐性遗传X 连锁隐性遗传X 连锁显性遗传Y 连锁遗传 9 分类 classfication 多基因遗传病 polygenehereditydisease 线粒体遗传病 mitachodrinaehereditydisease 母系基因组印记 genomicimprinting 基因根据来源亲代的不同而有不同的表达 活性随亲源而改变 两条染色体如皆来自父源或母源则有不同的表现形式 10 一 染色体畸变 hereditydiseasecausedbysomaticdistortion 数目异常 numericalautosomalabnormalities 由于染色体在减数分裂或有丝分裂时不分离而不能平均的分配到两个子细胞内结构畸变 structuralchromosomalabnormalitieds 发生基础是断裂 fracture 11 发生原因 thereason 母亲受孕时年龄过大 mother sageold 放射线 x ray 病毒感染 virusinfection 化学因素 chemicaldamage 遗传因素 heredityreason 电磁波辐射 12 代表病 21 三体综合征 Down ssyndrom 发生率在活婴中1 600 1 800主要与母亲年龄大有关系又称先天愚型 13 标准型 47 XX 或XY 2195 易位型 46 XX 或XY 14 t 14q 21q 45 XX 或XY 14 21 t 14q 21q 嵌合体型 正常人核型 46 XX 或XY 核型 14 临床表现 clinicalmanifestation 智力低下 mentalretardation 体格发育迟缓 growthretardation 特殊面容 specialface 15 特殊面容 especialface 出生时已有明显的特殊面容 即愚笨面容 眼距宽 鼻梁低平 眼裂小 眼外侧上斜有内眦赘皮 外耳小 硬鄂狭小 舌常伸出口外 流延多 16 体格生长迟缓 abnormalgrowth detaration 身材矮小 头围小于正常 骨龄落后于年龄 出牙延迟且错位头发细软而较少四肢短 关节过于弯曲 手指粗短体格生长发育迟缓 17 皮纹特征 characteristicskingrain 通贯手纹理异常 18 智力低下 mentalretardation 差别大此儿不是 19 其他 others 新生儿期喂养困难 嗜睡 20 诊断及化验室检查 diagnosisandlabortryexamination 根据特殊面容 皮纹特点 智力低下即可确诊症状不典型者分析核型 现在血SOD 1水平与智力呈负相关胸腺因子水平 丙种球蛋白水平下降 21 治疗 therapy 治疗 无特殊治疗加强训练注意遗传倾向 22 遗传咨询 seekadvicefromheredity 母亲20岁0 05 母亲35岁0 3 母亲40岁1 母亲40岁以上2 5 标准型的 男不能生育 女可生育 子代50 发病 23 二 单基因遗传病 singlegenehereditydisease 也称先天代谢性疾病 congenitalmetabolismdisease 目前对基因诊断以及基因治疗研究较多 genediagnosisandgenetherapy 基因置换基因修正基因修饰基因灭活基因补偿免疫基因治疗 24 代表病 苯丙酮尿症 phenylketonuria PKU 常染色体隐性遗传苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷缺苯丙氨酸 4 羟化酶 典型病例 四氢生物喋呤 B4 非典型病例 25 苯丙氨酸对羟基乙酸 苯丙酮酸 苯乳酸 苯乙酸 鼠尿味 苯丙氨酸 4 羟化酶 PAH 典型病例酪氨酸 甲状腺素 肾上腺素 色氨酸四氢生物喋呤 B4 非典型病例5 羟色氨 多巴胺 神经递质 黑色素 发色 肤色 虹膜颜色 26 临床表现 clinicalmanifestation 3 6月出现症状 1岁时明显智能发育落后为主外貌 毛发 皮肤 虹膜色泽变浅其它 尿 汗 鼠尿味 呕吐 湿疹常见 27 诊断 diagnosis 新生儿筛查 尿苯丙氨酸浓度 对Guthrie的抑制尿三氯化铁试验 使新鲜尿变绿尿2 4 二硝基苯肼试验血苯丙氨酸测定 水平升高2 3倍 尿新喋呤 生物喋呤含量下降DNA分析 28 治疗 therapy 低苯丙氨酸饮食以淀粉 蔬菜 水果等低蛋白饮食为主 特殊奶粉尽早开始 控制至青春期前 29 三 甲状腺功能减低症 hypothyroidism 概念 concept 是由于不同疾病累及下丘脑 垂体 甲状腺轴功能 能致甲状腺素 thyroxine 缺乏 或由于甲状腺受体缺陷所造成的临床综合征 主要介绍呆小病 cretinism 先天性甲状腺功能减低症 30 遗传特点 一部分甲低患儿伴有遗传性疾病常染色体隐性遗传病 甲状腺激素合成和分泌过程中酶的缺陷 能与遗传素质与免疫介导机制有关 甲状腺发育异常 中枢性甲低的3p11的Pit基因突变很多遗传性疾病伴有呆小病很多遗传病表现与甲低相似 31 thesecreteprogressofthyroxineandthephysiologycalfunctionofthyroxine 碘甲状腺滤泡上皮细胞浓集碘甲状腺过氧化物酶活性碘与酪氨酸结合二碘酪氨酸 MIT 三碘酪氨酸 DIT 甲状腺球蛋白偶联T3 T4 triiodthyrinine thyroxine 32 释放入血血T3 T4 与甲状腺素结合蛋白TBG结合的占70 T45 脱碘酶T3 T3为T4活性的3 4倍 hungry chronicmalnutrition allkindofacutediseases operation drugs 下丘脑促甲状腺释放激素 TRH 垂体促甲状腺激素 TSH 33 典型的临床表现Typicalsymptoms Characteristicfaceandstature外貌特点Nervussystem神经系统Lowmetabolism低代谢 34 Characteristicfaceandstature Mucousedemaface 眼浮肿 跟距宽 35 头大 颈短 皮肤色黄 干燥 毛发稀少 舌大而宽厚 常伸出口外 36 躯干长四肢短 腹部隆 常有脐疝 37 nervussystem 动作发育迟缓mentalretardation智力低下表情呆板 typhoidfacies神经反射迟钝 38 Lowmetabolism低代谢 精神差 noappetite 不善活动 hypothermia 怕冷Bequiet 对外周反应少 hypersomnia 声音嘶哑Hypomyotonia abdominaldistension consipation脉搏及呼吸缓慢 心电图低电压 39 laboratoryexamination为什么在遗传代谢病中要做甲功筛查 很多遗传病与甲低表现相似或伴有甲低 新生儿筛查 筛查2 3天新生儿干血滴纸片测TSH筛选 如TSH 20mu l 测T4确诊血清T3 T4 TSH测定 确诊TSH T4 40 therapy Early enough PersistL 甲状腺素钠起始量8 9ug kg day大剂量10 15ug kg day亚甲低TSH 1050ug 片每日1 4片起始 41 预后 早治疗可以阻止疾病发展智力损害不可逆 42 四 肝豆状核变性 wilson病hepatolenticulardegeneration HLD 常染色体隐性遗传的铜代谢缺陷病铜在肝 脑豆状核部位的沉积在婴儿期开始发病 6岁以后出现症状 43 临床特征 不同程度的肝细胞损害疲乏 食欲不振 呕吐 黄疸 浮肿 腹水 44 临床表现 脑退行性病变构音困难 不自主运动 表情呆板 吞咽困难 肌张力改变 45 临床表现 clinicalmanifestation 角膜色素沉着铜盐沉着环K F环 46 诊断 diagnosis 临床表现血清铜蓝蛋白降低 200mg L 24小时尿铜排除测定增高正常人 40ug 患儿常100 1000ug其他 肝铜 基因等头颅CT 47 头颅CT 48 治疗 therapy 低铜饮食 不宜动物内脏 海鲜 坚果铜络合剂 青霉胺锌剂 硫酸锌 49 预后 容易反复与坚持治疗有关系可以阻止 逆转病变过程 50 summary 掌握21trisomysyndrome的caryotype分析 clinicalmanifestatins 了解遗传咨询掌握PKU的geneticcharacter clinicalmanifestatins principleoftreatment熟悉cretinism的clinicalmanifestatins neonatalscreening principleoftreatment熟悉hepatolenticulardegeneration的geneticcharacter clinicalmanifestatins distinguishdiagnsis principleoftreatment 51 附件1神经肌肉萎缩 52 附件2遗传代谢病的一般情况 53 遗传代谢病的一般情况 正常情况下 底物酶产物异常情况下如基因突变酶缺陷或辅酶利用不能底物基因突变酶缺陷产物旁路代谢产物 54 遗传代谢病的病理生理 小分子量的代谢物如苯丙氨酸有机酸 单糖等易扩散可迅速弥漫散至全身多种组织 细胞引起全身性病变 临床主要表现为中毒症和脑病 大分子量的物质如粘多糖 糖原 类脂质等则不易扩散 因此堆积在某些组织 细胞或细胞器中 储存病 55 遗传代谢病的诊断 1 问病史 母亲年龄 孕产史出生情况及小时候发育 难喂养 难带既往病史 如反复感染 病危等智力情况2 查体特殊气味 上颚 掌纹 肌张力 面容3 化验检查 56 惊厥 钙及葡萄糖治疗无效 昏迷新生儿有以下表现 喂养困难 呕吐 嗜睡 先天性代谢病 感染 测血氨 升高 正常 正常 尿素循环障碍 代谢性酸中毒 有机酸病 正常 氨基酸病 半乳糖血症 血pH CO2 血pH CO2 57 实验室检查 尿三氯化铁实验血色素 血氨 血气分析 血心肌酶谱 肾功 电解质头颅MRI 脑电图 生长发育评估尿代谢筛查 染色体检查血代谢检查 58 治疗 基因治疗一般没有很特殊 有效的治疗办法适度训练 避免过多的康复训练治疗 维生素B1 B6 E 辅酶Q10 肌酐左卡尼丁维生素B12 甲诂胺 进口 纠酸 59 有机酸代谢病 甲基丙二酸血症 MethylmalonicAcidemia MMA 60 丙酸 甲基丙二酸的主要代谢途径 异亮氨酸 蛋氨酸 苏氨酸 缬氨酸 脂肪酸 胆固醇 丙酸 丙酰辅酶A D 甲基丙二酰辅酶A L 甲基丙二酰辅酶A 琥珀酰辅酶A 丙酸 生物素 丙酰辅酶A羧化酶 消旋酶 甲基丙二酰辅酶A变位酶 甲基丙二酸 三羧酸循环 维生素B12 同型半胱氨酸 蛋氨酸 甲基转移酶 腺苷钴胺 甲基钴胺 61 缺乏的酶 根据酶或辅酶缺陷的不同分为甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及辅酶VitB12代谢障碍两大类 变位酶缺陷 Mut 和Mut 型VitB12代谢障碍类包括 cbIA cbIB cbIC cbID cbIE cbIF cbIG 62 临床表现 同前描述举例子兄弟两个的例子喝酒贫血的例子 63 治疗 长期维持治疗 特殊奶粉 限制自然蛋白摄入VitB12有效型用VitB12左旋肉碱 64 肉碱循环障碍 DefectsinthecarnitineCycle 1 肉碱摄入不足2 线粒体浆膜上肉碱转送器功能缺陷3 肉碱 棕榈酰基转移