IgA肾病免疫治疗

IgA肾病免疫治疗 IgAN的几个概念 临床表现和特点IgAN免疫治疗的循证证据和时机IgAN免疫治疗的监测 如何保障安全 IgAN的几个概念一 尿潜血的问题 Urinedipsticktest 基于血红蛋白的过氧化物酶样反应 orthotolodine peroxide和6 methoxyquinolone浸润的试纸条 可发现痕量 0 02 0 03mg dL 的血红蛋白和肌红蛋白可发现非离心尿液中5 10个 mm3完整红细胞 一 试纸干化学法测定 5 一 试纸干化学法测定 既能测定完整红细胞 又可检测游离的血红蛋白 敏感性高 假阳性率10 61 48 9 假阳性 尿pH 9 H2O2 次氯酸 尿道感染产生的微生物中的过氧化物酶可使测试结果呈假阳性假阴性率0 9 6 6 假阴性 尿中存在还原性物质 如维生素C 硫代硫酸钠Highascorbicacid formalin 二 UF 100尿沉渣分析仪 根据细胞的前向散射光强度和荧光强度来分析的 结晶 精子 细菌和真菌的大小与红细胞相近 特别是平均荧光强度值较高时 红细胞假阳性的可能性大 因不能检测溶解的血红蛋白 可造成假阴性 干扰因素太多 敏感性高 特异性差 三 尿沉渣镜检 新鲜尿液10ml 400g离心5min 弃上清剩余沉渣0 2ml 混匀吸取沉渣物20ul 滴于载玻片上 镜检 细胞检查10个高倍视野 使用尿沉渣专用离心管和专用的一次性尿沉渣定量检测板 报告方式为XX个细胞 ul 既能进行红细胞的定量分析 又可以观察红细胞的形态变化 需要高素质的检验技术人员 需要对所有试验器材进行标准化 标本的要求 IgAN的几个概念一 尿潜血重视但不泛化高血压 Cr高出现持续蛋白尿 IgAN的几个概念二 不忘免疫发病机理 借鉴学习 触类旁通 IgAN发病的几个重要因素及关系 血清IgA IgAN 进展性IgAN IgA沉积 IgAN的遗传易感背景 肾小球系膜 机体 环境因素 发病机理 肾小球IgA1沉积 细胞因子和生长因子生成增加 系膜细胞增殖 肾小球硬化 肝脏IgA1清除减少 IgA1与系统系膜细胞结合 粘膜免疫系统缺陷 骨髓生成IgA1增加 IgA1半乳糖基化缺陷 遗传 免疫损伤为致病机理 SLE 13 IgA肾病系膜区C1q的沉积率为8 1 IgA肾病活动期与稳定期 治疗前与治疗后血清及尿液补体C1q水平 C1q与各种生化指标和肾活检之间有相关性 补体与IgA肾病 ClinNephrol 2013Aug 80 2 98 104 IgA肾病30例 SLE10例作阳性对照 30例健康体检者作对照组方法 将IgA肾病组患者按照病理Lee氏进行分组 测定血 尿中C1q 经典途径调节因子 sCR 1 分析其相关性结论 IgA肾病循环系统中存在补体经典途径激活 且与IgA疾病的严重程度相关 IgA肾病患者补体经典途径在血液及尿液中的活化及与肾损伤的关系 临床内科杂志 2013 31 3 15 2015 arch 2015 arch IgA肾病 值得重视的原发性肾小球疾病 临床和病理表现呈多样性临床 从无症状血尿到迅速进展的肾小球肾炎或肾病综合征部分有低补体血症 且与预后相关病理 多种肾小球损伤均可存在 间质 LocatelliF etal NatureClinicalPracticeNephrology 2006 2 1 24 31 PozziC etal JAmSonNephrol 2004 15 157 63 SLE 紫癜 肾血管炎 IgAN的几个概念三 与时俱进 治疗以我为主 IgA肾病 最常见的原发性肾小球疾病 美国流行病学调查数据 美国1082名20 39岁成年非移植者肾活检样本 3 1 2001 2 28 2005 FSGS 局灶性节段性肾小球硬化MPGN 系膜增生性肾小球肾炎 发生率 NairR etal KidneyInternational 2006 69 1455 8 IgA肾病 最常见的原发性肾小球疾病 中国流行病学调查数据 Li etal KidneyInternational 2004 66 920 3 南京大学医学院肾病研究所1979年1月 2002年12月共采集13519例肾活检样本 IgA肾病肾小球膜增生性肾小球肾炎膜性肾病局灶性节段性肾小球硬化症IgM肾病系膜毛细管性肾炎毛细血管内增生性肾炎新月体性肾小球肾炎MCD总体 病例数 41992377918557396314255176869278 45 2625 629 896 004 273 382 751 900 93100 00 北京协和495例IgA肾病患者肾脏累积生存率分析 秦岩 李学旺等 中国医学科学院学报 2004 26 2 160 163 蛋白尿 北京协和495例IgA肾病患者肾脏累积生存率分析 秦岩 李学旺等 中国医学科学院学报 2004 26 2 160 163 肌酐 血压 病理 肉眼血尿 危险因素 临床指标2004年D Amico综述 过去20年23篇文献肾活检时肾功能不全 严重蛋白尿 高血压是临床较可靠的预后指标 随访期间的蛋白尿是更强的预测指标 2011年乐伟波 1126例肾活检时UP 1g 24h BP 140 90mmHg eGFR 60ml min 1 73m2 是肾脏预后的独立危险因素 TA P 1g 24h者进入终点事件的风险是 1g 24h者的9 8倍 TA MAP与肾脏长期预后之间也存在极为显著的相关性 D AmicoG SeminNephrol 2004 24 3 179 96 乐伟波 等 肾脏病与透析肾移植杂志 2011 20 2 101 108 血肌酐升高严重蛋白尿高血压广泛和 或节段性肾小球硬化和 或显著小管间质损伤肾小球和小管间质损伤高评分或IV型和V型损伤 D AmicoG AmericanJournalofKidneyDiseases 2000 36 227 37 强预测指标 中等预测指标 血管性高血压显著毛细管外增生 免疫抑制是治疗IgA肾病的基本 RandomizedcontrolledclinicaltrialofcorticosteroidsplusACE inhibitorswithlong termfollow upinproteinuricIgAnephropathy NephrolDialTransplant 2009 24 3694 3701 尿蛋白控制情况 28 肾功能具有显著差别 IgAN的几个概念 临床表现概述和特点IgAN免疫治疗的循证证据和时机IgAN免疫治疗的监测 如何保障安全 北京协和医院回顾性分析533例肾活检确诊的IgA肾病患者 1989 2010 按牛津分型标准重新读片 以血肌酐倍增 或估算的eGFR下降50 或进入终末期肾衰竭为终点事件采用单因素和多因素Cox回归模型分析病理改变与终点事件的相关性 中国科学院学报 2013 Feb 牛津分型在中国IgA肾病患者中的适用性 结果 患者肾脏病理改变 病理改变比例系膜细胞增生 M1 65 7 毛细血管内细胞增生 E1 46 7 节段性肾小球硬化 S1 79 5 小管萎缩 间质纤维化 T0 75 4 T1 12 6 T2 12 小动脉病变 A0 52 5 A1 30 6 A2 16 9 细胞性或细胞纤维性新月体45 5 结果 病理指标与肾脏终点事件的相关性分析 单因素分析 T A的影响差异有统计学意义多因素分析 仅T的影响有统计意义 北京协和研究和牛津研究对比 北京协和医院IgA肾病预后分析 1 中国医学医学科学院学报 2013年第1期 2 ClinJAmSocNephrol Sep2011 3 KidneyInt Sep2009 治疗 非硬化小球造成的小管间质浸润 结论在IgA肾病牛津分型的病理指标中 仅肾小管萎缩 间质纤维化为影响肾脏预后的独立危险因素 北京协和研究 回顾性 恰当而安全地使用免疫抑制剂有可能改善IgA肾病预后 1 中国医学医学科学院学报 2013年第1期 2 ClinJAmSocNephrol Sep2011 3 KidneyInt Sep2009 IgAN主要治疗方案 LavilleM etal NephrolDialTransplant 2004 19 1947 51 Ev 治疗组 0 20 40 60 80 100 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 CS FO IS ACEI Pettersson 94 Katafuchi 03 Walker 90 0 Bennett 89 Lai 86 Pozzi 99 Praga 03 Ballardie 02 Woo 87 Donadio 94 Ev 安慰剂组 激素用于IgAN治疗的临床证据一览 LocatelliF etal NatureClinicalPracticeNephrology 2006 2 1 24 31 86例IgAN患者 尿蛋白排泄率1 3 5g d 血肌酐水平 133 mol L 随机分为2组 两组均按需使用利尿剂 抗高血压药 抗血小板药 不允许使用环孢素 免疫抑制药物和抗炎药激素治疗组 静脉注射甲基强的松龙1g连续3天 2个月和4个月后重复 隔日口服强的松龙0 5mg kg体重共6个月对照组 仅接受支持治疗 RCT 静脉 口服激素治疗IgAN长期随访 PozziC etal Lancet1999 353 883 87 PozziC etal JAmSocNephrol 2004 15 157 63 RCT 静脉 口服激素治疗IgAN长期随访 PozziC etal JAmSocNephrol 2004 15 157 63 随访期间 激素治疗组较对照组蛋白排泄率显著下降 6543210 基线 6个月 一年 整个随访 安慰剂组 类固醇组 蛋白尿g 24h 随访期间蛋白尿演变 随访5年时 激素治疗组达到主要终点 血肌酐升高50 或100 的患者比例明显低于对照组 RCT 静脉 口服激素治疗IgAN5年随访 PozziC etal Lancet1999 353 883 87 肌酐增加50 类固醇组 安慰剂组 随访 年 存在危险的患者 无终点事件的存活率 肌酐增加100 RCT 静脉 口服激素治疗IgAN10年长期随访 PozziC etal JAmSocNephrol 2004 15 157 63 随访10年时 激素治疗组达到主要终点 血肌酐升高100 的患者比例明显低于对照组 无终点事件的存活率 肌酸酐相比基线加倍 Log等级P 0 0003 是 否 事件 1 43 13 43 治疗 随访 年 治疗 是 否 激素联合细胞毒药物用于IgAN治疗的临床证据一览 LocatelliF etal NatureClinicalPracticeNephrology 2006 2 1 24 31 研究 年 设计研究 药物 治疗时间 随访 月 病例数 肾脏存活率 Wooetal 1987 53 Walkeretal 1990 54 Yoshikawaetal 1999 55 Roccatelloetal 2000 56 Tsuruyaetal 2000 57 Ballardieetal 2000 58 随机 前瞻性研究 随机 前瞻性研究 随机 前瞻性研究 非随机性研究 回顾性研究 随机 前瞻性研究 Goumenosetal 2003 59 Tumlinetal 2003 60 Maesetal 2003 60 回顾性研究 非随机 前瞻性研究 随机 前瞻性研究 环磷酰胺 环磷酰胺 硫唑瞟呤 环磷酰胺 环磷酰胺 环磷酰胺和硫唑瞟呤 硫唑瞟呤 环磷酰胺 霉酚酸酯 6 36 6 2 24 24 2 60 6 45 24 48 18 46 6 36 36 36 73 52 78 20 45 38 114 24 34 无改变 改善 无改变 无改变 改善 改善 改善 改善 改善 无改变 激素联合环磷酰胺治疗的疗效评估 联合治疗明显改善进展性IgAN患者的肾脏生存率联合治疗明显降低进展性IgAN患者的蛋白尿排泄 38例进展性IgAN患者随机接受强的松龙40mg d 2年时降至10mg d 环磷酰胺1 5mg kg d 调整至接近50mg 治疗前3个月 之后硫唑嘌呤治疗至少2年或不接受免疫抑制药物治疗 随访6年 BallardieFW etal JAmSocNephrol 2002 13 1 142 8 1 00 80 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 72 月 退出试验 组 治疗 安慰剂 累积肾脏存活率 存在危险人群数 活率 安慰剂 治疗组 安慰剂组 开始试验 月 蛋白尿g 24h IgAN病情活动表现 临床指标 进行性加重的血尿 蛋白尿 血压增高 肾功能减退实验室指标 尿IL 6增多与系膜细胞增殖 小管间质损害密切相关尿足细胞 尿CD44 尿细胞因子如TGF 1 Col IV等动态变化与IgAN病情活动的关系正在研究中 在IgAN治疗中尽早 正确识别急性活动性病变对于及时控制疾病进展十分重要 IgAN病情活动表现 病理指标 判断IgAN病情活动的金指标系膜细胞增生毛细血管内增生 细胞性新月体毛细血管袢纤维素样坏死间质炎性细胞浸润 水肿足细胞脱落 缺失等 活检与重复活检 IgA肾病治疗方案 ACEI 肾功能正常 尿蛋白 1g d 尿蛋白1 3 5g d 尿蛋白 3 5g d IgANII IgANIII IgANII IgANIII IgANII IgANIII 观察 ACEI 治蛋白 T2或少量激素 蛋白和病理半量激素 免疫抑制剂 治蛋白足量激素 蛋白和病理足量激素免疫抑制剂 IgANIV 小管间质 免疫抑制剂重要 CTX 不可替代的首选 累积量重要6 8 12克口服 100mg 天静脉 0 4 0 6IV 1 2周监测血WBC总计数和分类 趋势重要 必要时停用2周MMFantimetabolitesandinhibitpurinemetabolism 可选免疫抑制剂 神经钙调素抑制剂calcineurininhibitor环孢霉素ACyclosporineFK506tacrolimus雷公藤羟氯奎依木兰 血尿型 隐匿性肾炎型 慢性肾炎型 恶性高血压 IgAN分型IIIIIIIVV 肾病综合症 急进性肾炎 AINSLE 剩余的 IgAN的几个概念 临床表