第18章经皮给药系统.ppt.ppt

第18章经皮吸收制剂 张娜 本章学习要求 掌握经皮吸收制剂的概念 特点 基本组成和分类 掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收 熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法 了解经皮吸收制剂的质量评价 主要内容 第一节概述第二节皮肤的解剖生理特点第三节药物经皮肤吸收的过程第四节影响药物经皮吸收的因素第五节促进药物经皮吸收的方法第六节药物经皮吸收研究方法第七节经皮吸收制剂的分类 组成与实例 第一节概述 一 经皮给药技术和经皮给药制剂经皮给药技术 transdermaldrugdeliverytechnology tddt 是指经皮肤敷贴方式给药 应用药剂学 物理学或化学方法及手段 促进药物穿过皮肤 由毛细血管吸收进入体循环并达到有效血药浓度 实现疾病治疗或预防的给药技术 应用经皮给药技术制成的给药系统称为经皮给药系统 transdermaldrugdeliverysystems tdds 或经皮治疗系统 trandermaltherapeuticsystems tts 经皮给药系统一般指透皮贴剂 dermalpatch 同样经皮肤给药而仅在皮肤或皮下局部组织发挥作用的外用制剂 如软膏剂 硬膏剂 涂剂和气雾剂等 由于在处方设计 生产工艺和质量控制等方面与tddt有较大的区别 不在本章论述范围之内 1 优点 1 避免了口服给药可能发生的肝脏首过效应和胃肠道降解失活 提高了治疗效果 例如 硝酸甘油口服给药 90 被肝脏破坏 舌下给药 维持时间很短 而硝酸甘油tdds可维持24h有效浓度 2 延长作用时间 减少用药次数 大多数tdds只需1星期用药1次 如东莨菪碱 雌二醇 可乐定等 而一般口服缓释 控释制剂维持有效作用时间不会超过24h 3 维持恒定血药浓度 避免口服给药等引起的血药浓度峰谷现象 降低毒副作用 一d多次给药 血药浓度峰谷现象很难避免 而tdds利用相对固定的皮肤部位给药 在用药期间吸收速度和吸收总量不会出现明显变化 4 使用方便 可以随时中断给药 改善病人用药的顺应性 去掉给药系统后 血药浓度下降 特别适用于婴儿 老人或不宜口服的病人 2 缺点 1 皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障 大多数药物透过该屏障的速度都很小 一般给药后几h才能起效 且多数药物不能达到有效治疗浓度 有人认为 每日剂量超过5mg的药物就已经不容易制备成理想的tdds 虽然可以通过扩大给药面积来增加透皮程度 但这种方法显然增加了皮肤刺激性反应发生的可能性 病人多不乐意接受 一些本身对皮肤有刺激性和过敏性的药物不宜设计成tdds 2 tdds是一类吸收不完全的制剂 即在规定用药时间内仅有部分药量由系统释放和吸收 而剩余药物随tdds系统的被撕离而丢弃 基质型经皮给药控释系统是一种新发展起来的控缓释系统 药物分散在基质并通过基质扩散给药 要获得稳定的给药速率 必须维持药库表面药物浓度恒定 但随着药物释放 药库表面药物浓度不断减小 从而给药速率降低 为了达到恒定给药速率 基质型经皮给药系统药物含量往往远大于实际给药量 以保证药库浓度恒定 例如 法国利博福尼公司的oesclm50雌二醇经皮给药系统 实际给药量不足制剂中药物总含量的5 再如 标示量为25mg每24h用药一次的硝酸甘油tdds大约只有5mg被吸收 占给药总量20 而80 浪费掉了 二 经皮给药技术的发展 透皮释药技术使药物恒速持续通过皮肤进入血液 可以达到类似静脉持续给药的效果 而且使用方便 成本也较低 这一技术自20世纪70年代出现以来 就受到国际医药界的广泛重视 20世纪90年代 已有10多种产品上市并取得很大成功 掀起了透皮释药制剂的开发浪潮 美国作为药物透皮制剂的发源地 有关研究和开发工作处于领先水平 美国研发的透皮释药系统药物占全球该类药物份额的56 欧洲占32 日本占7 美国已有超过35个透皮释药药物上市 大约16个活性化合物已经获准在全球使用 美国2001年进行临床试验的129种药物中 51种与经皮给药或皮肤相关 77种处于临床前期研究的药物中 33 与经皮给药系统相关 1999年透皮制剂的销售总额约为11亿美元 2000年增至13亿美元 2002年为30亿美元 透皮释药系统药物市场增长前景非常乐观 经皮给药的发展 皮肤用药过去主要用于治疗皮肤局部疾病1987年首创产品东莨菪碱透皮贴剂 透皮释药系统是现代给药系统研发的重要组成部分 美国医药界认为 在今后10年 15年内 有1 3的现用药将开发相应的透皮吸收制剂品种 透皮释药系统作用时间较长 因此适合一些需要维持血药浓度和用药方便性要求较高的疾病治疗 如糖尿病 哮喘 心血管疾病等 从国际上现在上市的药品看来 还包括精神疾病 疼痛 避孕药等 国际上 东莨菪碱 硝酸甘油 雌二醇 芬太尼 烟碱 可乐定 睾酮 硝酸异山梨酯 左炔诺酮等 我国 东莨菪碱 硝酸甘油 可乐定 雌二醇 芬太尼 尼古丁 各种经皮给药制剂 目前销售额最高的透皮释药药物为止痛药芬太尼 该药可谓透皮释药系统中的重磅炸弹 2002年 芬太尼透皮贴片销售额为15 9亿美元 比上一年增长24 显示了透皮制剂在市场上的强劲增长 芬太尼长效贴片作用时间为72小时左右 避免了血药浓度形成峰顶和峰谷的波动 从而减少了不良反应的发生 改善了镇痛效果 对于肿瘤等患者的疼痛具有良好的治疗作用 透皮释药系统药物在一些传统剂型占主导地位的领域 也受到了广泛的欢迎 7天避孕经皮释药贴片产品orthoevra的畅销是一个有力的证明 2002年该产品成为同类市场上第二大畅销药物 满足了消费者的需求 而在此前 该类药物基本上被每天口服的药品所垄断 第二节皮肤的解剖生理特点 皮肤是人体最大 最重要的器官之一 成人皮肤总面积为1 5 2 2m2 占体重的14 16 皮肤主要由表皮 epidermis 真皮 dermis 和皮下组织 subcutaneoustissue 组成 还有附属器 毛囊 汗腺 皮脂腺 皮肤表面有一层脂质称表面类脂 skinsurfacelipids 主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞 除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物 正常皮肤表面偏酸性 ph为5 5 7 0 但不同部位差异较大 最低为4 4 最高为9 6 上肢及手背部偏酸 头部 前额 腹股沟处偏碱 皮肤自外向内分为表皮 真皮和皮下组织三部分 图8 1 图8 1皮肤的基本结构 图8 1皮肤的基本结构 1 表皮 表皮基层由一单层有核骰状活性细胞构成 覆盖在基底膜上 药物的生物转化多在这些细胞中进行 表皮细胞间脂质骨架结构复杂 在窄小的细胞间交替分布着亲水区和亲脂区 磷脂和糖鞘脂类等极性脂质主要存在于表皮基层 而胆固醇等非极性脂质主要分布在角质层 角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成 水和多数化合物难以透过 动脉 静脉 淋巴管分支分布于从真皮 皮下组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间 皮脂腺 汗腺和毛囊等附属器存在于真皮中并向皮肤表面穿透 图8 2表皮的组成 2 真皮真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间 皮肤附属器 毛囊 汗腺 皮脂腺 存在于其中 真皮之中还存在着丰富的毛细血管网 透皮贴剂的主要吸收部位在真皮 此外 真皮内尚含有大量电解质和水分 并有丰富神经末梢 3 皮肤附属器皮肤附属器包括毛囊 汗腺 皮脂腺 为透皮吸收次要途径 但一些离子型药物和水溶性药物 难于通过富含类脂的角质层 皮肤附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道 4 皮下组织皮下组织是一种脂肪组织 主要成分为六种脂肪酸 肉豆蔻酸 油酸 硬脂酸 亚麻二烯酸和十六碳烯酸 皮下组织可作为脂溶性药物的贮库 第三节药物经皮吸收的过程 药物经皮吸收途径药物经皮吸收是指药物从经皮吸收制剂中释放出来 穿过皮肤进入血液循环的过程 药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条 药物通过皮肤吸收途径 表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环 这是药物经皮吸收的主要途径 在这条途径中 药物可以穿过角质层细胞到达活性表皮 也可以通过角质层细胞间到达活性表皮 由于角质层细胞扩散阻力大 所以 药物分子主要由细胞间扩散通过角质层 药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收 即通过毛囊 皮脂腺和汗腺 药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快 但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有0 1 左右 因此 不是药物经皮吸收的主要途径 吸收途径 第四节影响药物经皮吸收的因素 一 药物理化性质的影响1 分子量的影响低分子量的小分子药物容易透皮吸收 即小分子渗透比大分子快 相对分子质量在3000以上时不渗入 故以皮肤吸收适于分子量小的物质 2 熔点的影响由于药物经皮的给药动力学过程主要是被动扩散过程 低熔点的药物浓度高 因此 低熔点的药物容易透过皮肤 3 药物分子形式的影响分子型的药物较易透皮吸收 离子型的药物不易透皮吸收 4 油 水分配系数的影响用于透皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近 一般来说 透皮系数开始随油 水分配系数的增大而增大 但油 水分配系数大到一定程度时 透皮系数反而下降 物质溶解性能对于渗透生物膜能力有很大影响 溶于类脂物的物质由于细胞膜含有类脂物故能被通过 而水溶性物质需要在细胞壁蛋白质离子水合后才能通过 非常亲油的药物可聚积在角质层而不被吸收 离子型药物与分子型药物相比吸收较慢 5 药物浓度的影响皮肤吸收药物的量 一般受药物在赋形剂中浓度变化的影响 浓度越高 单位体积药物分子密度越大 相对渗透压越大 吸收通透越好 人种之间皮肤渗透性的差异可能存在 白人皮肤对刺激物的反应较黑人强 在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺 白人的皮肤较快地出现荨麻疹反应 这可解释为白人皮肤渗透性大 同样 14c氟轻松在黑人皮肤中的渗透性小于在白人皮肤中的渗透性 二 生理因素的影响 不同性别 不同年龄 不同部位的皮肤透皮吸收性能不同 正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异 药物的经皮吸收存在着个体差异 不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大 皮肤水化能改变皮肤渗透性 水化的角质层密度降低 渗透性变大 角质层中角蛋白与水有一定结合能力 角质层吸收水分后使皮肤水化 引起角质层细胞膨胀 使结构变得疏松 皮肤渗透性变大 环境相对湿度亦可能影响角质层含水量 在非常低的相对湿度下 皮肤变得干燥 无弹性 当环境相对湿度高时皮肤变软 新生儿通过皮肤产生的水分蒸发速率与相对湿度有关 当相对湿度由60 降低至20 时 水蒸发速率降低1 4倍 因此相对湿度低时 药物透皮速率亦可能低 皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏 三 制剂因素的影响剂型因素 1 给药系统的性质剂型能很大程度上影响药物释放性能 药物从给药系统中越容易释放 越有利于药物吸收 一般凝胶剂 乳剂型软膏中药物释放较快 骨架型经皮贴片中药物释放较慢 各种透皮制系统都设计有一定释药速率 2 制剂处方的影响给药系统组成亦影响药物释放性能 制剂处方中成分如表面活性剂 药物浓度与系统面积等都会影响药物经皮吸收 1 基质的影响 溶解和分散药物的介质影响药物溶解度 释放和药物在给药系统和皮肤之间的分配 有的介质会影响皮肤渗透性 介质在穿透皮肤过程中与皮肤相互作用从而改变皮肤屏障性能 给药系统内的ph条件能影响有机弱酸类和有机弱碱类药物的解离程度 因为离子型药物渗透系数小 因而影响药物经皮吸收 经皮给药系统常用一些高分子材料作为基质 高分子材料的聚合度和用量都会影响基质的结构与粘性 高分子材料的聚合度高或用量大 则药物扩散系数小 影响药物释放 两种丁丙诺啡透皮给药系统所产生的血药浓度曲线图 贮库为水凝胶介质 贮库为含醇凝胶介质 2 吸收促进剂的影响 由于大部分药物透皮速率不能满足治疗要求 因此 许多经皮给药系统使用了吸收促进剂 吸收促进剂种类繁多 促吸收能力各有不同 因此 处方中选用何种吸收促进剂以及吸收促进剂的量是影响经皮给药系统中药物透皮速率的主要因素 褪黑激素贴片研究过程中发现 以eudeagite100为粘附聚合物材料时 使用不同种类的透皮吸收促进剂的贴片 其体外释药速率相差不大 但对皮肤的渗透性不同 第五节促进药物经皮吸收的方法 一药剂学方法和技术1 吸收促进剂 permeationenhancer 2 制剂新技术的应用二物理学新方法和新技术 1 借助电流进行透皮给药 eatdd 技术2 超声波导入 sonophoresis 技术3 激光技术4 磁导入 magnetophoresis 技术5 生物驻极体技术 三化学方法和技术四促渗方法的综合应用 一药剂学方法和技术 1 吸收促进剂选择合适的吸收促进剂是改进药物经皮吸收的方法之一 该项研究始于1970年 但直到1985年吸收促进剂才逐渐受到重视 大量新型吸收促进剂相继被开发出来 按其化学结构不同 吸收促进剂主要可分为亚砜类 吡咯酮类 月桂氮唑酮 azone 类 脂肪酸及其酯 表面活性剂 醇类 多元醇类 萜烯类 胺及酰酯 表面活性剂 醇类 多元醇类 萜烯类 胺及酰胺类 磷脂类 糖类 氨基酸类 大环化合物类 软渗透促进剂类 有机溶剂类及其他等16大类 作用机理 破坏有序排列的角质层结构 增加角质细胞间脂质流动性 与角质层细胞内蛋白质发生作用 基本要求无药理作用 无毒 无刺激性 无过敏性 应用后促吸收作用明显 去除后皮肤能恢复正常的屏障功能 渗透促进剂的理化性质与药物和基质无配伍禁忌 皮肤的屏障功能只单向降低 内源性物质不能通过皮肤扩散损失 在皮肤上易铺展 无不适感觉 与皮肤有良好的相容性 常用吸收促进剂 1 有机溶剂醇类如乙醇 异丙醇 丙二醇等低级醇 酯类如醋酸乙酯乙醇的作用 作为溶剂增加药物在角质层的溶解度 脱去角质层脂质 渗入角质层脂质 影响其排列的有序性 3 二甲基亚砜 dmso 脱去角质层脂质脂蛋白 使角质层细胞内蛋白质变性 破坏角质层细胞间脂质的有序排列dmso低浓度不产生促渗透效果 高浓度才产生促渗透效果 但高浓度的二甲基砜对皮肤有严重的刺激性 会引起皮肤红斑和水肿 大面积使用会引起全身中毒 因此有些国家已限制使用 其衍生物癸基甲基亚砜 dcms 具有优良的性能 2 脂肪酸与脂肪醇 影响脂质有序排列增加药物在角质层的分配降低角质层脂质双分子层的相转变温度对尼莫地平透皮给药选用不同促透剂的结果显示 十四烷醇 辛酸 油酸等促透作用较强 其中油酸是较有前途的促透剂 磷脂可有效地促进非洛地平的透皮吸收 有人研究证明 其最佳促透浓度为1 77 左右 1 常用的吸收促进剂 氮酮是公认的一种优良促渗剂 具有用量少 对皮肤毒性及刺激性很小的特点 我国于1987年批准其作为辅料 氮酮 azone 是20世纪80年代研制的新型经皮吸收促进剂 能增加皮肤对许多不同类型药物的通透性 但现在还没有阐明在正常体温时氮酮增加皮肤通透性的分子机制 3 氮酮azone 新型高效促透剂 其特点是对许多亲水 亲油合成药物均有较好促运作用 氮酮最佳促透浓度为0 1 5 对亲水性药物作用大于亲脂性药物 起效缓慢 滞后时间可达2 10h不等 但作用时间可长达几日 制剂组分能显著影响其促透作用 如极性溶剂丙二醇能增加氮酮在角质层的溶解度 从而增加氮酮对角质层的作用时间和强度 作用机制 脱去细胞间脂质形成轨道增加角质层含水量影响脂质的有序性 增加其流动性 减小了药物的扩散阻力 降低脂质的相转变温度 增加脂质的流动性 4 表面活性剂 月桂醇硫酸钠 泊洛沙姆 乳化皮肤表面脂质 改善药物在脂质层的分配 使角质层脂质排列无序化 通过对比span 20 tween 80和azone三种促渗剂对不同脂溶性药物促渗作用 研究非离子表面活性剂的极性官能团对经皮渗透影响 结果表明 促渗剂的头端官能团对角质层影响很大 在表面活性剂促渗下 地西泮经过鼠皮体外渗透 最佳效果可以将渗透量提高8倍左右 并且表面活性剂浓度对促渗效果有明显影响 通过dta研究在非离子表面活性剂作用下角质层热力学性质变化 结果表明 表面活性剂影响角质层液化 降低了角质层的亲脂性 5 萜烯类 芳香油 促进药物在角质层的扩散 破坏角质层细胞间脂质屏障 增加药物在角质层中的分配薄荷脑 薄荷油 簿荷醇 当归挥发油桉油龙脑 冰片 齐墩果酸 挥发油是祖国医药学中十分重要的一类活性成分 试验研究提示挥发油可能是一类能对皮肤结构产生影响的潜在经皮吸收促进剂 萜类对某些药物是较好的透皮促进剂 如薄荷醇 冰片 一些挥发油如桉油精 土荆芥子油和衣生油等 薄荷醇属于单萜类化合物 常用于皮肤外用制剂中 近年来发现其具有显著促透作用 其促透作用和氮酮比氮酮相似或更强 作用更快 2 两种或多种透皮促进剂的联用透皮吸收促进剂单独使用有时效果不佳 所以常常由两种或多种促透剂构成二组分 三组分等 使它们对药物渗透产生协同作用 既可以减少促透剂用量 降低毒性反应 又可以使主药发挥最佳效能 二元或多元促透剂有时往往会得到比单一促透剂更好的效果 多元组合包括促透剂之间的组合 如天然或合成促透剂可组成多元组合 助透剂如丙二醇 乙醇等与促透剂之间也可得到良好组合 2 制剂新技术的应用 1 脂质体 liposome 技术脂质体的促渗机制有 水合机制脂质体可使角质层湿润 水合作用加强 穿透机制完整脂质体不仅能通过角质层 而且能穿透到皮肤深层 甚至到达血管 但有一些研究者提出异议 认为至今研制的脂质体还不能透过完整角质层 相互作用脂质体的磷脂与角质层的脂质相互作用 脂质体包封的药物便可进入皮肤 2 传递体技术 1996年首次提出了有关传递体的系统研究报道 传递体是由常规脂质体经处方改进而来的 即在脂质体磷脂成分中加入不同附加剂如胆酸钠等可以显著影响脂质体性质和功能 使其类脂膜具有高度形变能力 可以使小分子及大分子药物如多肽类或蛋白质成功地进入体循环 这也正是传递体与常规脂质体最主要的区别 故将传递体定义为具有高度形变能力 并能以皮肤水化压力为动力 高效穿透比自身小数倍孔道的类脂聚集体 同时 它亦被称为柔性纳米脂质体 20 50mol 10 24w 磷脂酰胆碱适量胆酸钠3 7 乙醇或丙二醇 一般来说 传递体粒径比脂质体小 90 500nm 传递体组成及制备传递体的类脂部分一般是由 典型传递体制备方法如下 将大豆磷脂酰胆碱乙醇溶液同适量胆酸钠混合 亲脂性药物可加入其中 得到的溶液通常含有8 7 pc 1 3 胆酸盐及8 5 乙醇 然后与三乙醇胺 hcl缓冲液 ph为6 2 水溶性药物可加入其中 混合 类脂总浓度为10 将该混悬液进行超声波处理冷冻及解冻 最后用中压力乳匀机或超声波处理可得到理想粒径 微孔滤膜 0 2 m 除菌 传递体性质 a 具有高度变形性也称柔韧性 一定条件下传递体的形变能力可比普通脂质体大5个数量级 传递体中各种成分都有助于其形变 传递体中胆酸分子能在高压力部位蓄积从而产生形变 这些分子都有形成较大高曲度结构的趋势 例如形成胶团 这种结构可以减少粒子形成过程中能量消耗 从而促进传递体形变 因此 传递体在受到外界压力及空间制约时就会发生形变 极易穿过比其本身直径小很多的孔道 b 具有高效渗透性 传递体膜具有高度形变性 在受到足够大应力时 可发生高效渗透 自如地穿过比其自身小数倍的孔道 c 具有高度亲水性 传递体的高度亲水性使其可顺水化梯度穿透皮肤 环孢素传递体 环孢素具有强亲脂性 高分子量以及环状结构 经皮转运非常困难 即使转运至真皮以治疗银屑病也未取得令人满意的结果 为了促进环孢素经皮渗透 研制了环孢素柔性纳米脂质体 环孢素传递体制备 定量称取豆磷脂 5 5 胆酸钠 1 5 和环孢素 0 375 置梨形瓶中 加入氯仿 甲醇 1 1 使溶 减压蒸发除去溶剂 使磷脂等在瓶壁形成均匀的薄膜 然后在烧瓶中加入0 9 氯化钠水溶液10ml 振摇分散即得柔性脂质体粗混悬液 探针式超声5min可得到大小在100nm以下纳米脂质体的胶体溶液 采用改进的franz扩散池体外经皮渗透试验 比较普通纳米脂质体 环孢素柔性纳米脂质体以及胆酸钠胶团溶液对环孢素经皮渗透促进作用 结果表明柔性纳米脂质体具有促进药物经皮渗透的作用而普通纳米脂质体滞留药物于皮肤中 研究环孢素柔性纳米脂质体经小鼠皮肤给药药动学行为 与用环孢素胶囊小鼠灌胃给药进行比较 结果表明 环孢素柔性纳米脂质体能有效经皮转运药物 在肾脏 皮肤组织分布较多 微乳 microemulsion 技术 微乳是粒径为10 1000nm的乳滴分散在另一种液体中形成的透明胶体分散系统 药物经皮吸收主要障碍是皮肤角质层 而提高药物载体热力学活性可促进药物透过角质层 热力学活性与载体中药物饱和度直接相关 过饱和系统可增大药物扩散压和渗透速率 微乳一般是由水相 油相 表面活性剂和助表面活性剂等四元体系自发形成 具有热力学稳定性 外观透明 粘度低的一种纳米乳 从结构上可分为油 水 o w 水 油 w o 及双连续型 微乳特点如下 热力学较稳定 即便高速离心也无法破坏其结构 质点粒径为10 100nm 能自发形成 不需要加热 工艺简单 适合蛋白多肽类给药 微乳促渗作用机制 a 增溶及提高渗透浓度梯度 只有溶解在制剂中的药物才能渗透进入皮肤 微乳中药物溶解度增加提高了微乳与皮肤间的药物浓度梯度 药物以伪零级模式进入皮肤 透皮速率增加明显 阿普洛尔和普萘洛尔o w微乳透皮研究发现 微乳中水迅速被皮肤摄取 形成过饱和溶液而扩散压力增强 透皮速率增加 b 增加角质层脂质双层流动性 微乳通过破坏皮肤角质层脂质双层结构 增加其流动性 从而增加透皮药量 采用低温扫描电镜法 进一步证实经微乳处理的角质层脂质区域超微结构发生了较大改变 而上皮细胞形态则未见变化 c 破坏角质层水性通道 盐酸苯海拉明微乳选用十四酸异丙酯 ipm 为油相 吐温 80和司盘 20为表面活性剂 hplc法测定显示 微乳透皮后盐酸苯海拉明含量如下 真皮层 表皮层 角质层 而以2 胆固醇替换处方中2 ipm的用量后微乳给药1h 一方面 药物透入皮肤总量从14 增至32 另一方面 药物进入角质层 表皮层的增幅明显超过了真皮层 研究者认为 水溶性的盐酸苯海拉明微乳以渗透进入真皮层为主 胆固醇进入皮肤后 主要插入于角质层脂质双层神经酰胺间 因为胆固醇的平面刚性类固醇骨架需较大空间 能推开神经酰胺的极性头基 扩大了水性结构并增加水化体积 故通过胆固醇的水化效应 水化区域中盐酸苯海拉明透过量增加 d 微乳完整结构经毛囊透皮吸收 以棕榈油为油相 不同比例的司盘 80 吐温 80为表面活性剂制备了w o菊粉微乳 研究表明 首先菊粉透过小鼠皮肤速率和药量与表面活性剂的亲水亲脂平衡 hlb 值密切相关 司盘 80 吐温 80比值从1增至3 相应hlb值由2 95降至2 01 而菊粉透过速率则从每小时0 22 至0 63 提示作为油相与皮脂丰富的亲脂毛囊相容程度决定了菊粉透过速率 e 药物从微乳中析出后透皮吸收 以癸醇和十二醇为油相 吐温 20为表面活性剂 丁醇为助表面活性剂制备了亲脂性的苏丹红o w微乳 若苏丹红以完整微乳粒子通过裸鼠皮肤 扩散池接受液中应出现红色 但接受液中并未见苏丹红 而相同处方的壬二酸o w微乳 8h内却有35 药量通过皮肤进入接受液 表明壬二酸并非通过完整微乳粒子透皮 而是从分散相释放入连续相后透过皮肤吸收 微乳促渗作用的影响因素 a 药物 药物亲脂性与皮肤越相近 微乳透皮效率越高 微乳中载药量越多 渗透梯度越高 微乳透皮效率相应越高 但载药量高并不是微乳促渗的决定性因素 药物在微乳中的结构特性影响透皮效率 同一药物浓度下 不同处方微乳的药物透皮能力不一样 b 水相 水溶性药物微乳透皮 微乳处方中应确保适量以自由状态流动的水 含水量分别为5 10 和15 的盐酸丁卡因微乳镇痛时间及强度均显著高于盐酸丁卡因水溶液 含水量从5 逐渐增至15 镇痛效果显著提高 这是由于低含水量微乳中大多数水已与表面活性剂键合 盐酸丁卡因分子处于裹入状态 随着水含量增加 角质层水化作用增强 盐酸丁卡因分子才顺利透过皮肤 c 油相 一般认为药物在油中溶解越多 渗透梯度越高 透皮量越多 但油中药物溶解度越大 也表明两者亲和力越强 药物越难从油相中释放并进入皮肤 油酸不仅溶解度适中 而且自身又是一种促渗剂 能增强角质层脂质流动而促进皮肤渗透 微乳中也并不是油酸量越多 药物透皮速率越高 其用量应通过试验优化 d 表面活性剂和助表面活性剂 以labrasol为表面活性剂 聚氧乙烯 40 氢化蓖麻油 cremophorrh40 为助表面活性剂制备了酮洛芬微乳 当表面活性剂与助表面活性剂之比为1时 微乳区域最大 当表面活性剂总量从80 降至55 和30 时 酮洛芬微乳透皮速率分别增加12 23倍 这可能由于酮洛芬难溶于水 适量表面活性剂能增加药物溶解 含量过多则形成胶团阻碍药物释放所致 微乳疏水区能与角质层角质蛋白反应 增加角质细胞阴离子数量而软化角质层 但增加至一定量后作用反而下降 e 吸收促渗剂 吸收促渗剂能增强微乳透皮能力 在酮洛芬微乳中分别加入5 柠檬烯 薄荷脑 桉叶脑和樟脑等萜烯类化学促渗剂 结果显示加入柠檬烯使酮洛芬透过量增加3倍 但时滞作用无变化 在壬二酸微乳中分别加入1 和2 的经典促渗剂二甲亚砜时 8h后通过裸鼠皮肤的壬二酸量分别从原先的35 增至43 和64 且长达3h的时滞作用也消失了 4 环糊精包合物技术 环糊精包合物用于经皮给药可提高药物溶解度 稳定性和渗透性而促进药物经皮吸收 其作用机制可能是 环糊精 cd 及其衍生物可与皮肤中某些成分作用 削弱其屏障作用 阿维酸用rm cd包合 其溶解度由0 01mg ml提高到3 35mg ml 透皮吸收度提高了3 4倍 在低hp cd浓度时 于包合物混悬液中加入pvp和hpmc等亲水性高分子物质可协助环糊精加快药物透皮吸收 5 凝胶剂技术 凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成的均一 混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体 凝胶剂最突出的问题是吸收促进剂的选择 研究表明 月桂氮酮和薄荷脑可促进替硝唑凝胶剂中主药的透皮吸收 以卡波姆 月桂氮酮为主要基质制成的氟尿嘧啶凝胶剂有显著透皮吸收作用 能充分发挥药物局部治疗作用 对一些皮肤疾病如疱疹 扁平疣和妇科疾病尖锐湿疣有效 经过对以月桂氮酮和以乙醇为促渗剂的丁卡因凝胶剂进行研究后认为 前者可使丁卡因透皮速率提高 但滞后时间延长 对在体麻醉效果不佳 单用乙醇不延长滞后时间 使在体麻醉起效时间缩短 因而得出以乙醇为促渗剂的丁卡因凝胶局麻效果最好的结论 新型非甾体抗炎药吡罗昔康 pir 是一种较强的pg合成酶抑制剂 口服易产生胃肠道反应 长期给药易导致消化道出血 溃疡等 以pva17 88 pvp hpmc和月桂氮酮为基质 制备pir的亲水性凝胶剂 二 物理学新方法和新技术 1 借助电流进行透皮给药 eatdd 技术借助电流进行透皮给药 eatdd 是指利用外加电场加速化合物穿透皮肤的转运过程的主动给药模式 包括离子导入 电渗作用 离子流体动力学作用 电穿孔和电渗入给药模式 一般而言 皮肤最外侧的角质层是透皮给药的主要屏障 对于带电荷或非亲脂性化合物而言 经由被动扩散穿过角质层非常困难 而多数肽类和低聚核苷酸药物是带电荷或非亲脂性的 利用外加电场可加速化合物穿透皮肤的转运过程 采用eatdd系统可促进大分子亲水性或带电荷化合物透皮给药 将带电荷化合物置于电解质溶液中进行离子导入给药 外加电场可以驱使带电荷分子沿形成的电势梯度移动 而利用电渗作用或离子流体动力学模式给药 外加电场可以形成水对流 引起亲水性化合物转运 通过电穿孔和电渗入在皮肤中短暂施加一个脉冲高压梯度 可暂时减少皮肤电阻 增加皮肤对正常情况下受限制化合物的通透性 1 离子导入 iontophoresis 技术 离子导入法 iontophoresis 是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的一种方法 离子导入在促进离子型及大分子多肽药物的透皮吸收方面显示较大的优越性 药物分子在水溶液中其大分子往往呈胶体微粒状态 或因分子结构中所带基团或电负性不同而带电荷 在电场作用下 带电荷的药物微粒就向异性化方向移动 经皮离子导入就是利用这个原理使药物离子或微粒进入体内 图8 7离子导入示意图 离子导入机制 1 电场力作用皮肤的角质层是不良导体 但皮肤附属器如汗腺 毛囊 皮脂腺具有良好的导电性 当皮肤上加有电压后 在电场作用下 离子型药物通过导电性通道转运进入皮下微循环系统 但中性分子不受这种电场力的直接作用 2 电渗流作用在一个荷电的多孔膜上加一定电压 则膜两侧液体产生定向移动 这种现象叫电渗 正常皮肤相当于一个荷负电的多孔膜 离子导入过程中 加上电压后即产生电渗现象 对于中性分子电渗流转运机制起决定性作用 3 电流诱导引起皮肤渗透性的增加 电流诱导引起皮肤结构的改变 有几种解释 1 触发通道理论 2 电致孔理论 3 高电荷密度引起膜结构的改变 形成孔道 4 电流作用可引起角质层细胞间脂质排列有序性降低 流动性增加 皮肤渗透性增加 影响药物经皮离子导入的因素 1 电学因素 1 连续与脉冲电流 2 电流波形 3 频率 4 占 空比 5 电流强度 6 应用时间 2 药物因素 1 解离状态离子导入的主要作用对象是离子型药物 药物的解离状态对离子导入影响很大 解离程度越高 导入量越大 2 ph值对于多肽和蛋白质类药物 药液的ph值在等电点时离子导入效果最差 在等电点以上次之 在等电点以下最佳 3 药物浓度离子导入时 药物的透皮速率随浓度增加而增加 但不一定呈直线关系 离子导入法的应用与进展 离子导入法在增加多肽类药物的透皮吸收方面显示一定优越性 为这类药物的透皮给药提供了可能和希望 目前研究较多的药物有 胰岛素 加压素 促甲状腺素释放激素 促黄体酮释放激素 人生长激素释放因子等 电致孔法 电致孔法 electroporation 是采用瞬时的高电压脉冲电场在细胞膜等脂质双分子层形成暂时的 可逆的亲水性孔道而增加细胞及组织膜的渗透性的过程 电致孔的现象及一般理论描述在70年代末由chizmadzher首先提出 它主要用于细胞生物学和生物工程方面 利用电致孔法可以将大分子量的化合物如质体 plasmids dna等导入细胞 实现细胞融合和基因转染 genetransfection 等 后来 weaver等研究将电致孔法用于控制分子穿透组织 此后关于电致孔法透皮给药的研究越来越多 越来越深入 电致孔法透皮给药优点 电致孔法是采用瞬时高电压脉冲 对皮肤无损伤 形成的孔道是暂时的 可逆的 电致孔法透皮给药起效快 没有离子导入法透皮给药的滞后效应 电致孔法与离子导入法并用 可以大大提高离子导入法透皮给药效率 电致孔法采用脉冲方式给药 有利于实现生物大分子药物的程序化给药 电致孔法透皮给药的机制 应用瞬时电脉冲改变皮肤角质层脂质分子的定向排列 形成可渗透性的孔道 这种孔道是暂时的 当脉冲电场结束时 孔道关闭 皮肤渗透性可逆地恢复 电致孔法透皮给药过程中 除了电致孔引起皮肤渗透性增加外 荷电分子也受电场力的作用 在电场力作用下转运 两者何者为主 决定于外加脉冲电场的电学参数和药物的理化性质 电致孔法与离子导入法的比较 离子导入主要作用于药物 药物透皮的动力主要是加在皮肤上的电压降 而电致孔法则直接作用于皮肤 在脂质双分子层上形成暂时的孔道 引起皮肤渗透性的增加 药物通过这些孔道扩散透皮 离子导入过程中 在一定条件下 如低密度电流 长时间应用 也存在着相当比例的电致孔现象 成为离子导入的第三种转运机制 同样 电致孔过程中 荷电分子也受电场力作用 产生电泳现象 离子导入过程中 药物转运的通道主要是通过皮肤上已经存在的通道如皮肤附属器和固有缺损等细胞间脂质通道 电致孔现象只是第3种通道 而电致孔中 药物转运通道主要是通过在角质层细胞间脂质和角化细胞膜产生新的孔道进行转运 离子导入应用在皮肤上的电压降较低 一般0 1v 5v 而电致孔在皮肤上电压降很大 大于100v 在离子导入前 先加一个电脉冲 可以大大缩短离子导入的起效时间 并增加离子导入透皮给药的效率 电致孔与离子导入在促进药物透皮吸收方面互为补充协同作用 影响电致孔法透皮给药的因素 1电压 一般皮肤上电压降小于100v时 主要是离子导入 当大于100v时 电致孔为主 脉冲电压大 皮肤上电压降亦大 电致孔越多 药物透皮量大 2脉冲数 脉冲数增加 药物流量增加 但不是成比例增加 且一定脉冲数后 流量不再随着脉冲数的增加而增加 3脉冲时间脉冲时间是指每个脉冲周期电压下降37 所需的时间 脉冲时间与回路电阻和电致孔仪的电容有关 等于两者的乘积 当电容高时 电压降在低压范围变化 脉冲时间长 当电容低时 电压降在高压范围变化 脉冲时间短 药物累积渗透量随脉冲时间增加而线性增加 但脉冲时间对药物透皮量的影响较电压小得多 4 协同作用电致孔与离子导入并用能够显著增强药物离子导入的转运效率 促黄体素释放激素 lhrh 应用低密度电流0 5ma cm2 30min即可以提高lhrh被动扩散流量5倍左右 离子导入前先施加一个电脉冲 500v 5ms 则提高离子导入流量5倍 且应用脉冲数越多 流量增加越多 电致孔法透皮给药还是一项崭新的技术 有很多问题或困难亟待解决 如电致孔法采用瞬时高电压 如何进行电屏蔽 保证使用安全是个关键问题 另外 采用电池作电源 实现电致孔仪便携式 微型化 这些都给电路设计带来了困难 虽然电致孔法透皮给药距离临床实用化的要求还有相当长的距离 但它非常适用于生物大分子药物体内传递 这无疑为大分子药物程序化给药提供了希望和可能 其研究和开发必将受到国内外药学界关注 2 超声波导入 sonophoresis 技术 超声波促渗 既可以在高频范围 其促渗效果主要是被动扩散和皮肤脂粒物理紊乱相耦合的结果 也可以在低频范围 其促渗主要是超声的空化作用 超声频率越低 空透组织越深 药物透入越多 所以 近年来以研究低频范围内的超声促渗为主 研究表明 皮肤渗透性与超声波强度 间断或连续性以及暴露时间有非常紧密的关系 1 低频超声波促进药物透皮吸收的机制 诱导对流转运 convection 低频超声波下 药物通过对流转运透过皮肤 渗透率明显增加 但对于不同皮肤 情况有所不同 人离体皮肤在低频超声波作用下 存在明显的药物对流转运透皮现象 而在同等条件下猪全皮则未见显著对流作用 这可能与皮肤本身的性质有关 诱导对流作用因素主要为辐射压 radiationpressure 声微流 acousticmicrostreaming 和空化作用 cavitation 多孔路径理论药物透皮转运大多须通过角质层脂质区 药物的被动扩散系数与油水分配系数有关 但在低频超声波作用下 药物的渗透系数并不与药物亲脂性成比例 两者缺少相关性 说明低频超声促渗的药物主要不是透过分子间脂质 而是通过角质层内的亲水性通道进入皮肤 亲水性通道的形成主要是由空化作用产生 空化作用的类型有两种 稳态和瞬间空化 前者可在其平衡半径左右振荡多次 而后者的存在通常少于一个周期 期间它膨胀数倍 最后破裂产生震荡波 分解成许多小气泡 其结果造成角质层脂质排列无序化 同时使得大量的水进入无序化脂质区形成水性通道 该理论目前被认为是低频超声增强药物透皮转运的主要机制 临床上低频超声强度的选择应以产生最大促渗效果 又不过分升高皮肤温度 产生皮肤损伤为准 因此 试验常用0 5w cm2功率以保证安全 试验表明 0 5w cm2强度下5min后低频超声波传导头开始产热 由于采用冷水循环降温 传导头温度始终低于30 从组织学观察未见皮肤出现皮疹 水肿等现象 说明功率为0 5w cm2低频超声临床应用安全可行 0 5w cm 2低频超声波介导试验后皮肤解剖显微镜图 1w cm 2低频超声波介导试验后皮肤解剖显微镜图 低频超声导入对皮肤的安全性 超声停止后表皮屏障功能的恢复人离体皮肤接受低频超声波 20khz 125mw cm2 100ms s 1h和5h 测定表皮电阻和渗透性变化情况 由此表明 低频超声波不会导致皮肤屏障功能的长时间改变 但还须进一步研究 人离体皮肤接受低频超声波 20khz 125mw cm2 100ms s 安全性 超声对活性皮肤和皮下组织的影响 用无毛大鼠作动物模型 在其试验条件下 20khz 125mw cm2 100ms s 1或5h 鼠表皮完整 未发现异常反应 将成年狗腹部去毛 采用直径为1cm 5cm 10cm三种探头 给予超声 20khz 600ms s 60s 最大输出功率400w 强度分别为4 10 20 30 50 超声后30min取皮肤进行组织病理学检查 结果在采用1cm探头超声强度 20 5cm探头超声强度4 时观察到皮肤出现极少量风疹反应 更高强度则观察到皮肤出现水肿 红斑 表皮下水泡 乳突状真皮胶原退化等 而使用10cm探头 则未产生任何损伤 超声暴露下皮肤的免疫反应 虽然目前未见超声导致皮肤免疫反应的报道 但这仍是一个须重视的问题 特别是在超声导入一些蛋白质大分子药物时 给药方式的改变有可能影响机体对这些蛋白的免疫反应 4 低频超声波透皮给药试验研究 对低分子药物的透皮促进作用在小鼠在体试验中采用低频超声波 20khz 透皮导入小分子肝素 可达到需要的药效剂量 且由于皮肤的屏障功能使得肝素吸收缓慢 在血中可长时间维持有效量 而采用传统的静脉注射和皮下注射只能产生短时间的有效血浓度 且不易控制剂量 易导致出血等并发症 用 20khz 2 5w cm2 连续或脉冲式低频超声波促进芬太尼和咖啡碱透过人离体表皮和无毛小鼠皮肤 效果显著 脉冲式低频超声波对芬太尼的促渗效果更好 而对于咖啡碱连续或脉冲式的效果相当 对蛋白质等大分子药物的透皮增强作用 采用透皮方式给予治疗用蛋白质不仅给药方便 避免因注射等造成的疼痛 更重要的是可以长期维持稳定有效血药浓度 相对于口服给药方式 可避免胃肠道生物酶降解 已报道的有胰岛素 干扰素 分子量17000da 红细胞生成素 分子量48000da 猪血清白蛋白 促性腺激素类似物 肝素等 体外试验中采用超声导入 20khz 100ms s 4h 面积1cm2 在强度为225mw cm2时胰岛素 干扰素 红细胞生成素的皮肤可以达到临床治疗需要 如胰岛素100u 采用超声一日3次 每次1h 面积40cm2 可达到糖尿病临床治疗需要的剂量 同样条件可转运干扰素5 106u h 红细胞生成素140u h 低频超声导入与其他促渗方法合并应用 低频超声导入与化学促渗剂合用 大多比单用效果更好 十二烷基硫酸钠和低频超声导入具有促渗协同作用 低频超声本身存在一个使皮肤渗透性明显改变的能量密度的阈值 超过该阈值后 透皮增强效果才与超声的能量密度成比例 与十二烷基硫酸钠合用后还随十二烷基硫酸钠的浓度呈线性增长趋势 且合用后低频超声能量密度的阈值比其单独使用时降低至约1 10 显示了合并运用的优势 tezel等 51 研究了阴离子型 阳离子型 非离子型和不同碳链长度 8 16个c 的表面活性剂和低频超声的透皮促渗协同作用 结果表明 低频超声与表面活性剂合用可极大提高皮肤的渗透性 阴离子和阳离子型表面活性剂比非离子型表面活性剂协同作用好 相同极性的表面活性剂中碳链长度为14的表面活性剂作用最好 临床应用 体外及动物试验研究中 低频超声导入显示出很好的效果 但真正通过低频超声透皮导入药物进行治疗的临床应用报道很少 一个原因是需更进一步的临床试验以确定其安全性与实用价值 另一个原因是缺少合适的超声透皮导入仪 5 低频超声促进药物透皮研究中存在的问题及展望 低频超声促进药物透皮转运具有很好的前景和应用价值 与化学促进剂相比安全性高 超声停止后皮肤屏障功能恢复更快 与直流电离子导入相比 超声导入选用药物范围广 不限于电离物质和水溶物质 透药程度更深 药物不会被电解破坏 且不存在极化问题 无电刺激现象 目前 需要进一步明确其应用于临床治疗的效果 进一步完善数学定量模型 设计透皮给药用超声导入仪 实现仪器专门化 实用化 微型化 以利于超声透皮给药的临床推广和应用 3 激光技术 利用激光冲击靶物质形成的光机械波对皮肤造成冲击 融蚀或者剥蚀角质层 可以促进大分子药物透皮吸收 对亲水性的药物有较为明显的促渗作用 激光的能量和点的大小对药物的传递起着重要的作用 但对亲脂性的药物却得到了不同的结果 由于该方法可以精确地控制角质层剥蚀 并且对角质层的融蚀可以恢复 是一种较好的促进药物透皮吸收方法 4 磁导入技术 1999年 murthy发现磁场可以促进反磁性物质的透皮 报道了一种新的促透技术 磁导入 他用苯甲酸 透磁物质 在大鼠腹部皮肤给药 比较药物的被动扩散和磁扩散 发现由于磁场的作用 苯甲酸透过皮肤的量随场强的增强而增加 2000年 langer提出了采用基于磁场或是微芯片技术的一种智能系统可以脉动方式控制药物透皮 磁场导入 magnetophoresis 技术是研究还不太深入的一个领域 5 生物驻极体技术 生物驻极体是指能长期贮存电荷并保持极化状态的天然生物材料 驻极体存在于生物体新陈代谢的全过程 皮肤 蛋白质 血液 dna等大多数生物组织和生物大分子是一类驻极体 生物驻极态的改变不仅会引起组织细胞和分子等电结构的改变 而且会引起它们分子结构的改变 这在一定程度上有利于离子型药物透皮进入机体 外源性驻极体作为一种新型的物理调控因子 不仅可作为一种离子驱动源 不需要任何附加电源系统 对皮肤长期提供静电场和微电流 而且可以调控皮肤的驻极态 电结构和离子型药物透皮的电荷动力学规律 调节皮肤的离子通道 增强药物的透皮吸收 将半导体硅片加工中的蚀刻技术引入到给药系统 得到了微纳米针和释药芯片 henry等利用反应离子蚀刻技术 在沉积了铬掩蔽的硅片上制造出一种单个直径小于1 m 长约150 m的排布成阵列的微针簇 用于药物的经皮传输 钙黄绿素的透皮试验表明 在刺入角质层10s后取出该微针 就可使经皮的渗透量提高10000多倍 但不会伤害真皮组织 santini等开发了用于控制经皮药物传输的固态硅芯片 其给药机制建立在通过薄膜电极上的电化学扩散上 在芯片上有很多容积在25 l左右微形的小池 用以贮存一种或多种药物 在一个17mm 17mm的芯片上 这样的微池可达1000多个 池的一端覆有膜状金电极 可由电流控制释药 并且各个微池可以独立的控制 实现了多种复杂给药 patrick等也研制了一种带有倒钩的给药硅芯片 刺穿皮肤的角质层进行给药 应用纳米技术制造的微纳米针一般不会对药物的化学和生物活性带来影响 又由于针长度不会刺激神经 从而减少了皮肤的痛苦 是超大分子 尤其是生物大分子透皮给药的一条有效的途径 三化学方法和技术 在促进药物透皮吸收方面 最常用的化学方法就是合成前体药物 prodrugs 使其具有适当的水油分配系数等理化性能 从而在透皮吸收时产生较大的渗透速率 包括两个方面 1 对低脂溶性的母体药物进行结构修饰 合成其亲脂性的前体药物 改善其通过皮肤的渗透性等理化性质 在渗透皮肤的同时 前体药物经皮肤组织内各种酶的代谢作用转变成活性母体药物 2 将亲脂性的母体药物制成离子化的前体药物 通过离子导入促进透皮吸收 这是离子导入法的运用带来的前体药物经皮吸收的新发展 laneri等将脱氢雄甾酮 dhea 制成两种前体药物 伯胺脱氢雄甾酮和脱氢雄甾酮四铵盐 并将它们与dhea经离子导入透皮吸收进行对照试验 两种前体药物均比dhea透皮性好 透皮提高约7倍 近几年来 关于前体药物的研究主要集中在药物溶解性与渗透量的关系方面 改善药物的某种溶解性能 提高其渗透率