免疫学综述.doc

冠心病中的感染免疫与炎性因子冠心病的发病是多因素共同作用的复杂过程，其病理基础为动脉粥样硬化、血栓形成、冠脉痉挛。动脉粥样硬化发病机制，曾有不同学说从不同角度阐述， 包括血栓形成学说、脂肪浸润学说，平滑肌细胞克隆学说和损伤炎症反应学说。脂肪浸润学说认为血中增高的脂类物质的堆积形成粥样斑块，而粥样斑块使冠状动脉血管堵塞导致心肌缺血缺氧而引起心脏病。新近大量研究表明，冠状动脉粥样硬化性心脏病是一种慢性炎症性疾病，自身免疫可能发挥重要作用n1。某些病原体(如幽门螺杆菌和衣原体)的感染可能是冠心病的重要病因。感染可引起全身的炎症反应，诱发CRP、细胞因子(如TNF-a、IL-6等)的升高。而感染、免疫、炎症的共同作用，可明显增加冠心病的危险性乜1。感染免疫对冠心病的发生、发展有重要意义。一、炎症与CHD有关的证据许多研究表明CHD患者血液中炎性递质水平明显升高，其中包括C一反应蛋白、粘附分子、细胞因子、白细胞介素一6、肿瘤坏死因子等。患者循环血液中自身抗体水平升高已经得到证实。这些自身抗体包括oxLDL抗体、B 2糖蛋白抗体、 Hsp60抗体，其浓度与CHD严重程度成正相关。特化的T一淋巴细胞和巨噬细胞是重要的免疫细胞，在粥样硬化的斑块中不仅有相应的抗体沉积而且含有大量的 T一淋巴细胞、巨噬细胞以及具有免疫活性的内皮细胞和平滑肌细胞(VSMC)。在动脉粥样硬化的各个时期，都存在以T一淋巴细胞为主的免疫细胞浸润，晚期病变以及活动性斑块中的T一淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞含量都明显高于早期病变及稳定性斑块。在不稳定型心绞痛患者的外周血中可见活化的白细胞口1。直接的证据来自George等的试验，给小鼠腹腔注射B 2糖蛋白致敏的T细胞可促进粥样硬化病灶的形成H1。二、感染与CHD有关的证据动脉粥样硬化斑块中可查出病原微生物。许多研究采用培养、PER、免疫组化、电镜和原位杂交等方法在粥样斑块中找到病原微生物，如肺炎衣原体(Cpn)巨细胞病毒(CMV)，阳性检出率40-100，而正常对照中无病原微生物发现。Mehta 等阳1对60例动脉粥样硬化患者尸检标本进行研究，发现重度病灶Cpn的检出率明显高于轻度病灶。Kuroda1等采用内膜旋切技术对获得的粥样斑块组织进行病因学研究，进一步证实了Cpn是引起动脉粥样硬化的病原体之一。血清学证据。早在80年代Saiku发现Cpn血清抗体及Cpn脂多糖免疫复合物与CHD有关。Danish等口1对2700例患者的分析表明，在控制了混杂因素后， Cpn抗体滴度升高可使CHD发病率升高24倍。在Klein阳1等采用冠状动脉造影等方法评价573例患者冠状动脉粥样硬化的严重程度，同时检测患者血清中Cpn、CWV、HSV一1、HSV一2的相关抗体，证实CHD患者Cpn、CWV、HSV-2相关抗体滴度显著高于对照组，并且感染负荷与CHD程度显著相关，心血管死亡危险性随感染病原体的数量增加而增加。三、感染免疫、炎症导致CHD的可能机制感染使血管内皮功能失常。血管内皮是体内最大的内分泌和旁分泌器官。正常内皮细胞表面不仅有感知机械力、炎性信号和多种活性因子的受体，而且能合成并分泌数十种因子以保持循环系统的稳态平衡。循环中的中性细胞粘附到血管内皮上引发血管炎症可能是CHD发生、发展、斑块不稳定的主要因素呻1。而核因子Kb(NF-KB)是炎症反应激活的调控机制。感染原Cpn、CMV可以激活NF-KB， 启动靶基因转录n伽使内皮细胞过度表达黏附分子、炎性分子、生长因子，并可通过激活Egr-1和MEK-ERKl2信号通道诱导巨噬细胞表达组织因子n，改变内皮细胞从抗凝表型到易凝表型的转变。在黏附分子的介导下单核细胞附着到内皮上并向内皮下迁移；炎症递质CRP可以通过上调血管紧张素1受体(ATlR)mRNA 转录和蛋白表达及增加VSMc上ATlR数量而促进VSMC迁移和增殖n幻。感染诱发自身免疫。HsP60的免疫反应在血管内皮损伤及CHD发生中起重要作用。由于HsP60氨基酸序列在不同物种间有高度的同源性，微生物HsP6065 和人类的HsP60血清抗体存在交叉反应，抗微生物HsP6065的抗体能识别人类 HsP60上的特异抗原族，当Cpn感染人体后，免疫产物不但针对病原体本身，同时也攻击含有交叉反应的宿主组织，血管内皮细胞即为攻击对象之一，由此引发的自身免疫反应加剧血管壁进一步损伤。四、对冠心病具有重要意义的细胞炎性因子1、C一反应蛋白C一反应蛋白(C reactive protein，CRP)是一种由肝细胞生产和分泌的蛋白， 因能与肺炎球菌细胞壁上的C一多糖结合而得名。高敏感C反应蛋白 (highsensitivity C-reactive protein，hsCRP)是一种急性反应蛋白，是预钡,ICHD的一项独立而较敏感的炎症指标。对CHD病人可用hs-CRP或联用心肌钙蛋白进行危险分层。Liuzzo等发现严重不稳定性心绞痛及无心肌坏死的病人，入院时肌钙蛋白升高且hs-CRP3mgL与心绞痛再发、心肌梗死及心血管死亡事件相关。 MRFIT、FHS、WHS、MONICA、HEL ISIN KI等资料显示高的hs-CRP对心血管病危险性具有预测价值。根据美国健康男性及女性预测心血管病危险性的研究，hs-CRP 为预测心血管病危险性的良好指标，且呈线性相关性。男性的hs-CRP每增高一级， 心血管病的相对危险性增2126(95CI：1144)，女性则为33(95CI：1396”-“ 56)。2、白细胞介素-6(IL-6) 1985年，Kishimoto等从人的T细胞中率先获得IL一6的cDNA克隆，其后人们发现在体内，如单核巨噬细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和心肌细胞等多种细胞均可产生IL-6，且它的产生可被IL-I，IFN-Y，TNF-a和感染所调节。IL-6又称前炎症因子，是一种作用广泛的细胞因子，它可通过体液和细胞免疫功能影响炎症、宿主防御和组织损伤。临床研究发现，不稳定性心绞痛患者血清IL一6水平明显高于稳定性心绞痛患者。为了观测IL一6在动脉粥样硬化形成早期中的作用， Paul等检测了14916名正常人血清中的IL一6水平，而后进行6年的随访发现，IL一6 水平每增加一个四分位数，发生心肌梗死的危险性就增力138n朝。另有报道，在冠脉粥样硬化斑块局部和动脉粥样硬化损伤的动脉壁上均发现有IL一6的表达，且表达量是正常组织的10-40倍n钔。以上均提示IL-6参与了动脉粥样硬化的形成， 而且与斑块的稳定性有关。IL-6在急性心肌梗死中的作用也被普遍认识。临床及动物实验均已证实，AMI后IL-6血清浓度增高。Ikeda等对AMI患者的IL-6水平作动态研究发现，AMI后4-9d、时IL-6达高峰n钉，而Miyao等却发现AMI后的IL-6水平存在2个高峰时间，分别为3天和7天n61；Ueda的观察结果则提示AMI后IL-6升高分别表现为3d,时、2天和5天3个高峰时间，且此期间浓度持续高于正常人n刀。这些研究结果的差异可能与样本例数的多少，动态观察开始时间及持续时间不同有关。如果能应用大样本的观察对象及稳定的早期观察时间进行IL一6的动态测定， 同时深入了解IL一6的各高峰形成的原因，将有望对AMI的早期诊断提供依据。3、白细胞介素一8(IL一8) IL一8是由包括巨噬细胞在内的多种细胞所产生，具有较强的生物活性，在炎症发展过程中可参与调节和激活中性粒细胞的趋化作用n81。在冠状动脉再灌注损伤时，可见其浓度明显升高n钔。汪洋等发现急性心肌梗死病人血清中的IL-8浓度明显高于稳定性心绞痛患者和健康献血员，后两者结果相似，表明IL一8作为监测AMI发生与发展的指标是合理、可行和可信的瞳们。与过去通用的AMI早期诊断生化相比较，IL-8检测的稳定性好，且较肌红蛋白(MB)高峰值出现时间早心11， 因此可作为一个新的检查推广项目。4、白细胞介素一18(IL一18) IL-18是从Kupffer细胞中克隆的一种“多效能前炎性细胞因子，主要由激活的单核巨噬细胞产生，强烈诱导T淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞等系统产生干扰素一r。冠状动脉旋切标本研究显示ACS患者巨噬细胞、肥大细胞、T淋巴细胞含量明显高于稳定性心绞痛患者，且主要位于斑块的肩部和破裂区域。干扰素一r抑制平滑肌细胞合成胶原，削弱斑块的稳定性。Mellat等乜23研究发现CHD患者血浆中 IL-18浓度显著升高，并与左心室射血功能障碍存在相关性，推测IL一18可通过促进血管内皮细胞表达粘附分子，诱导前炎性介质(IL一1 B、TNFa)及可诱导性一氧化氮合酶的产生，上调心肌细胞膜fas-fasL等机制，而在心肌收缩功能抑制和心肌细胞的丧失中具有重要作用。5、血管细胞粘附分子一1(VCAM_1) VCAM一1是一种重要的细胞粘附分子，属免疫球蛋白超家族(IGSF)成员，分子量IOOKDa或1 IOKDa，现命名CDl06。与整合素家族的VLA一4(CD49dCD29，Q 4 B 1) 或a 4 B 7结合，参与淋巴细胞的活化和迁移及某些细胞的分化发育，在炎症、肿瘤转移、自身免疫性疾病和寄生虫感染等病理过程中也起重要作用。最近的研究表明，可溶性VCAM一1的水平在有缺血发生的冠状动脉综合征患者中显著升高Cm。且发现，可溶性VCAM一1跨心脏梯度与冠状动脉内皮细胞功能缺陷相关，提示其可能是冠状动脉粥样硬化的预测性指标乜41，另有报道，VCAM一1是冠状动脉粥样硬化的独立预测因子。Guray等分析43例急性心肌梗塞，45例不稳定心绞痛，34例稳定心绞痛和29例正常人后发现，血清VCAM一1水平在AMI、UAP和SAP患者中均显著高于正常人，且其在AMI中的含量最高，说明VCAM一1的表达可能与疾病的进展相关乜钔，王蒙琴等也报道了类似的结果，她们发现，急性心肌梗塞和不稳定心绞痛患者外周血血清中的可溶性VCAM一1(sVCAM一1)水平在发病的24d,时内显著高于对照组，发病1周后，虽明显下降，但仍高于正常对照组，表明VCAM一1在AMI和UAP 的发病过程中扮演着一定的角色心引。6、基质金属蛋白酶(删Ps) 基质金属蛋白酶(mat rix metalloproteinases，MMPs)是一组在基因序列、结构和功能上同源的Zn2+、Ca2+依赖性内源性蛋白水解酶，是细胞外基质降解酶系(MMPs、胱氨酸、天冬氨酸蛋白酶)中最重要的一大酶系超家族。生理状态下，删Ps 与其特异性组织抑制剂(tissue inhibitor of metallo-proteinases，TIMPs) 处于平衡状态。在病理过程中，出现删Ps的不同表达及活性的改变，引起两者失衡， 导致CHD。炎性细胞与内皮细胞粘附，相互诱导MMPs的表达。在不稳定性斑块里， 激活的巨噬细胞和T淋巴细胞、高活性的MMPs占优势，平滑肌细胞增殖和胶原组织减少，这种特性可用于检测危险斑块或逆转脆弱斑块的危险性。粥样斑块处的删P一1和MMP一3明显较纤维斑块处多。研究已证实ACS#F周血中MMP一1、MMP一2、MMP一3、删P一9等水平升高，提示ACS中有活动斑块破裂的过程。MMP一3基因多态性是急性心肌梗死的一个发病危险因素。7、CD40配体(CD40 Ligand，CD40L)： CD40L-CD40与动脉粥样硬化的关系密切，阻断此共刺激途径可维持粥样斑块稳定并防止斑块破裂。实验证明，在人动脉粥样硬化损伤部位聚集大量的CD40L+T 细胞3，病灶部位的血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞上同时表达CD40和 CD40L，但正常组织中这种细胞无CD40L表达。因此，推澳JCD40LCD40之间的相互作用可能与CHD有关。临床上，女性冠心病患者血浆中可溶性CD40L(sCD40L)、心肌肌钙蛋白I和C一反应蛋白水平升高，这在一定程度上预示着患者心梗的复发汹1。另有研究发现急性冠脉综合征患者外周血可溶性CD40L水平明显升高，提示其可能与急性冠脉综合征的形成有关，并可将其作为动脉粥样硬化斑块不稳定的标志，所以检测sCD40L水平对冠心病患者的病情判断或预后估计有着一定的临床意义1。8、单核细胞趋化蛋白一1(MCP一1)： 单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1，MCP-1)属于趋化细胞因子中的B家族，即CC亚家族的成员之一。成熟的MCP-1是含76个氨基酸的碱性蛋白，可在培养的单核巨噬细胞、内皮细胞、平滑肌、成骨细胞等多种细胞中表达。从某种程度上讲，动脉粥样硬化的发生是一个慢性炎症过程， MCPl在其中发挥着重要的作用。当血管内皮细胞受到损害时会分泌多种炎症因子，如白介素一6、肿瘤坏死因子和MCP一1等。MCPl会吸引血管内的单核细胞跨内皮移行，并使之分化为巨噬细胞，后者在小而致密低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 的过氧化过程中形成泡沫细胞。巨噬细胞和纤维组织在血管内膜下形成脂肪纹， 随着血液动力学和血脂成分的改变，动脉粥样硬化病变进一步发展，形成粥样硬化斑块。此外，MCP-1对平滑肌细胞也有趋化和增殖的作用，并促进组织因子 (TF，激发动脉粥样硬化过程中的凝血级联反应)的生成口11，从而直接或间接地参与了动脉粥样硬化的形成。最近，越来越多的研究者开始关注血浆中的MCP-1水平是否可作为临床诊断的生物指标。大规模的前瞻性研究发现，血浆MCP-1水平独立性地反映急性冠状动脉综合征的预后，且发现MCP-1水平与年龄、高胆固醇症、高血压、糖尿病和肾功能不全等传统的心血管疾病危险因素高度相关口羽。 Rajat Deo等的最新研究进一步证明了血浆MCP-1水平与动脉粥样硬化的亚临床症状密切相关，提示MCP-1也可作为动脉粥样硬化发病早期的重要标志。 9、P一选择素(Pselectin) P一选择素是粘附分子选择素家族成员之一，又称颗粒膜蛋白GMPl40或CD62p， 是一种分子量为140的膜糖蛋白。P一选择素分为两种类型：一种为跨膜P一选择素， 在血小板和内皮细胞活化时迅速表达在细胞膜上，表达时间通常很短(数分钟)； 为一种为可溶性P一选择素(sP-selectin)，不含跨膜区域，在血浆中为可溶解的状态，由活化的血小板分泌，反映血液中血小板的活化数目。活化的血小板同时还分泌sCD40L，因此可溶性P一选择素的水平可用来对sCD40L进行标准化。这两种类型可能是通过mRNA不同的剪接和蛋白酶的裂解所产生的。研究表明，P一选择素参与冠状动脉粥样硬化斑块的形成、冠状动脉粥样硬化及血栓形成。Atalar 等研究3”23例不稳定型心绞痛患者、26例稳定型心绞痛患者及15例通过冠状动脉造影已证实为正常冠状动脉的自愿者，发现可溶性P一选择素在不稳定型心绞痛患者血浆中的浓度明显高于稳定型心绞痛患者和健康对照组，提示在不稳定型心绞痛患者中白细胞和血小板、内皮细胞均处于活化状态口制。Kayikcioglu等报道， 急性心肌梗死患者血浆中可溶性P一选择素的浓度显著高于稳定型心绞痛患者和健康对照组，心肌梗死溶栓成功患者的P选择素升高3小时后下降至基线水平， 溶栓失败患者的P一选择素水平持续24小时维持高水平口明。表明可溶性P一选择素在急性冠状动脉综合征患者是明显升高的，且其可以作为血管再通的标志之一。 10、肿瘤坏死因子一Q(TNF-a)： 肿瘤坏死因子Q主要是由激活的单核巨噬细胞分泌的一种具有多种生物活性的细胞因子m1，其生物活性是通过相应的受体介导的。血浆中可测到其两种可溶性受体TTNFR I和sTNFR II。TNFQ作为一种具有多种生物活性的细胞因子和重要的炎症介导因子，已被证实在冠状动脉粥样硬化的单核一巨噬细胞平滑肌细胞及内皮细胞中增高，而在正常细胞很少b7M罅1。冠状动脉粥样硬化时，TNFQ合成增多，促进了血管壁炎症的形成或加重。应用免疫组化和原位杂交技术发现人类典型的动脉粥样硬化斑块中TNFCI阳性率为85，轻度硬化病变中阳性率为45， 正常组织中为0口引。TNFa可以直接作用于内皮细胞表面的TNF受体而使血管内皮细胞损伤，从而促进冠状动脉粥样硬化的形成和发展m1。另有研究表明，TNFCI 对血管内皮细胞(VEC)不仅可产生直接的细胞毒性作用，使VEC损伤，而且VEC损伤又可促使TNF-a等细胞因子的产生和释放H，这样会加重对VEC的损伤而使纤溶性低下，机体处于高凝低溶活性状态，从而促进血小板聚集和血栓形成。另外， 随着血浆TNF-a含量的增高而内皮素等缩血管物质也随之分泌增多，这可能是导致冠状动脉痉挛、粥样硬化斑块破裂或出血而造成AMI的重要因素。TNFa的生物活性是通过与之相适应的细胞受体介导的，其受体分两型，且PTNFRI和TNFR II，可溶性受体sTNFR是TNFR的细胞外结构，可在血尿中测至UsTNFR。在不同的病理生理条件下，TNFR-I和TNFR-II有着动态调节作用，可以正向和或负向调节 H羽。TNFa对冠心病的发生发展有重要的作用，因而血浆TNF-u及其受体检测有可能成为临床判断CHD严重程度的一个重要指标。五、抗炎和免疫调节在治疗CHD中的作用。感染、自身免疫和炎症促进CHD的观点为其治疗提供了新的思路。免疫调节剂、抗生素在防治CHD中的作用受到关注，他汀类及阿司匹林抗炎、调节免疫作用已得验证。体外研究表明他汀类药物不仅能够调脂，还可以明显减低炎性递质水平、抑制自身抗体生成、抑制内皮细胞表达细胞黏附分子及凝血因子的激活、减少斑块中T细胞、巨噬细胞活性，抑制巨噬细胞、VSMC基质金属蛋白酶合成， 有利于斑块稳定。长期使用他汀类药物可以使心脑血管事件显著下降。阿司匹林不仅能抑制病原体诱导的内皮细胞NFKB激活，下调黏附分子及巨噬细胞趋化蛋白一1的表达，抑制白细胞黏附血管内皮及斑块，阻止斑块炎症，高剂量具有抗衣原体活性的作用。参考文献山东省医学科学院研究生毕业论文1George J，Greenberg S，Barshack I，et a1Immun i ty to heat shock prote i n 65-an additional determinant in intimal thickeningAthrosclerosis， 2003，168：3338 2Huittinen T，Leinonen M，Tenkanen Let a1Synergistic effect of 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