时间药理学与药物评价

时间药理学与药物评价,宋 建 国2011.12.03,“As more and more promising results accumulate in chromopharmacology, dosing time can influence desired effects and adverse reactions of drugs. The right time of administration, just like the right dose, can determine whether the therapy will be of benefit or harm for human beings”.,目 录,天人感应与生物钟生物节律与时间药理学择时用药：合理用药的新途径时间药理学：药物评价的新启发,一、天人感应与生物钟,1. 生命：宇宙的产物万物皆动、皆变、皆生、皆灭生命循环：兴盛停滞衰亡2. 时空变换与生物荣衰、生命健康地球绕地轴自转 458.8m/sec地球绕太阳公转 30km/sec太阳绕银河系公转 250km/sec银河系向长蛇星座移行 600km/sec,3. 生命的适应策略 内平衡（homeostasis）,4.天人感应、天人合一：人与自然的关系,古希腊哲学最高境界：认识自己古中国哲学最高境界：天人合一,“易经”：人与环境（哲学、社会层面）,八卦：天、地、雷、风、水、火、山、泽自然法则与人文法则的结合”如果人类有智慧可言的话，中国的易经应该是唯一的智慧宝典“。（荣格）,”内经“：人与环境（生存、健康层面）,阴阳、五行、天干、地支、气血流注天人相应，生气通天，脏气法时因时制宜,5.中医时间医学成就,时间单位 年、季、月、昼夜、甲子（60年）、属相（12年）、时辰（2h）12时辰 “盖天有12次，日月所止舍”（郑玄） 天体分12等分，即12辰，“天步”。,12时 平旦、日出、食时、隅中、日中、日映、下晡 黄昏、合夜、人定、夜半、鸡鸣12辰 子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、 戊、亥特点：突出人与自然关系根据太阳活动规律根据人类活动规律可因季节、区域变化而不同,中医对生物节律的认识,节律的普遍性节律成因的内、外因综合性环境对节律的影响整体对节律的调节,生物钟（biocolock） 生命基本特征：生命活动的时间有序性（1）生物节律广泛性,存在于各类生物的生命活动 表现在生命活动的各种层次 植物：向日葵、牵牛花、苔藓类 动物：候鸟、爬行动物、鱼类 人类：生死、体温、血压、精神、情绪,（2）生物节律多样性宏观：器官功能、生理功能微观：内源介质、生化指标、细胞、亚细胞水平频率：年、月、日、时、分、秒、毫秒,图1 部分生理生化指标昼夜节律峰值时,表1 常见生物节律,（3）节律参数,周期（period，P）：变量重复一次经历时间 频率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期变化幅度 （峰值谷值）/2均值（mesor，M）：变量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出现时间余弦法（cosinor）： y= M+Acos(t+) = 360/ 24h = 15/ h,图2 余弦节律图,图3 余弦节律图,二、生物节律与时间药理学,1.时间药效学与时间毒理学 生物节律见于：激素分泌、递质释放、受体敏感性、亲和力酶活性、免疫功能、神经活动精神、情绪、运动病原生物、细胞增殖,表2 毒性呈昼夜变化的部分药物,表3 致敏性呈昼夜变化的部分药物,表4 药效呈昼夜变化的部分药物,表5 各类受体的生物节律性,2. 时间药动学,生物节律、生活习惯对药物ADME影响吸收：进食时间、质量，胃肠pH、血流量分布：组织血流、血清蛋白、膜通透代谢：肝血流量、肝酶活性排泄：肾功能、肾血流量,表6 血药浓度呈昼夜变化的部分药物,（1） Clofarabine Mortality Acute Toxicity,Clofarabine 330mg/kg, ip,Mice , n=20y=0.517+0.125cos(15/h185）（p0.01, ANOVA),3、 实 例,Clofarabine LD50,mice，ip,（2） Clofarabine Sub-acut Toxicity,Clofarabine 50mg/kg,ip,15d，mice, n=20,WBC,Cr,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice, n=20,ALT,AST,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice, n=20,Liver,Spleen,Clofarabine 50mg/kg, ip, 15d，mice,n=20,Organ Coefficient,（3）Valproic Acid pharmacokineties,Valproic acid 50mg/kg, iv,ICR mice, n=10,Time (min),Valproic acid plasma level,Valproic acid osmotic miuipump (1.062mg/h)Constant-rate administrationICR mice , n=10y=35.8+13.9cos(15/h .t - 236),55.112.3mg/L,25.66.0mg/L,Tramadol kinetic parameters (52mg/kg, ip, n=20),Tramadol Mortality and blood levels,Tramadol 185mg/kg , ipMice, n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46),Tramadol 33mg/kg, ipMice, n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002) (p0.05),（4）Clofarabin Effect on EAC Mice,BW increment,survival time,Clofarabine 40mg/kg, ip, 5d,EAC mice, n=15,WBC,Cr,Clofarabine 40mg/kg ,ip, 5dEAC mice , n=15,Irbesartan Effect,SHR rat, n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25) (p0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18) (p0.05),Irbesartan 50mg/kg, ig, 5d,Plasma angiotensin levels,Irbesartan 50mg/kg, ig, 3wks,n=6,典出：证治准绳功效：祛湿化浊、行气解郁、通络除滞主治: 骨伤、软组织损伤择时用药：平旦鸡鸣时,（5）鸡鸣散 Ji-MingSan ( JMS ),药理实验 镇静 止痛、抗炎、利尿、抗凝血,JMS Analgesic Effects,hot-plate method,Acetic acid method,JMS 7.5mg/kg, ig，4dmice, n=10,JMS 7.5mg/kg, igmice, n=10,JMS Anti-inflamatory Effect,JMS 5.8mg/kg,ig,7drat, n=10, 10% egg white, 0.1ml,(voixpedis swelling method),JMS Diuretic Effect,JMS 5.8mg/kg , ig,rat, n=10,(metabolic cage method),JMS Anticoagulation Effect (clotting time method),JMS 7.5ml/kg, ig, mice, n=10,4. 疾病发生的时间节律,中医关于疾病发生、加剧的昼夜节律、季节节律 哮喘病：夜喘 关节炎：晨僵 精神病：春季 抑郁症：秋冬,图14 某些疾病发作、恶化的昼夜节律,表7 可望进行时间治疗的疾病,三、择时用药：合理用药的新途径,1. 择时用药：中医治疗学的重要原则 子午流注 冬病夏治 午时茶、鸡鸣散、桂枝汤,2. 按机体功能节律择时用药,糖皮质激素8：00一次用药溃疡病睡前用药型糖尿病按血糖节律用药,3. 按疾病节律择时用药,关节痛凌晨用药强光照射治抑郁症按细胞增殖周期抗癌“波浪式给药”按免疫节律设计器官移植时间,4.按药效-药动-毒性节律择时用药,四、时间药理学：药物评价的启发,毒性的昼夜节律变化 LD50昼夜波动药动学的昼夜节律变化 稳态水平不稳药效学的昼夜节律变化 观测指标差异季节节律的影响,1. 时间因素对研究的影响,2. 授时因子的控制,光照、温度、湿度进食进水：时间、质量、方式社会因素：群养、隔离、性别声响、操作、电磁场、经纬度,平行对照、同步对照环境因素的周期变化可被生物感知并成为感知时间进程的信号,3. 新