肺高血压最新诊治

肺高血压病最新诊治,治 疗,诊 断,主要内容,概 述,治 疗,诊 断,主要内容,概 述,肺动脉高压 我们面临的新挑战,肺动脉高压,病因复杂 机制不清,病死率高 预后极差,漏诊率高达70,治疗方案不统一 费用高,肺动脉高压 (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH ),肺动脉高压 涉及多个科室,心内科,风湿科,呼吸科,胸心外科,ICU,麻醉科,消化、传染病、血液、肿瘤、儿科、内分泌,Time,PAP,PVR,CO,Pre-symptomatic/ Compensated,Symptomatic/ Decompensating,Symptom Threshold,RV Failure,Declining/ Decompensated,RAP,肺动脉高压 进展性疾病,NYHA心功能分级中位存活期(月)NYHA I级和II级58.6NYHA III级31.5NYHA IV级6.0,DAlonzo et al. Ann Intern Med 1991;115:343-9,NIH注册研究 存活率 1 年3 年5 年68%48%34%,“传统” 治疗下中位存活期 = 2.8 years,肺动脉高压 心血管系统的恶性肿瘤, 流行病学研究诊断意识逐渐提高 基础医学研究发病机制认识深入 临床医学研究诊断分类不断完善 新型药物开发患者生活质量改善 循证医学研究循证意见不断出现,肺动脉高压 迅速进展的医学领域,确切的发病率和患病率不清楚 法国 推测患病率为：15-25/100万； 研究显示：75%诊断时NYHA3-4级 美国 2002年，15,668死亡，26万人次住院治疗 80%患者诊断时NYHA3-4级 苏格兰 推测患病率为：26/100万 中国 诊断例数明显增加，实际发病远远低估,肺动脉高压流行病学 注册登记研究的结论,Peacock AJ. British Medical Journal; April 2003; 326: 835836Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:10231030. Humbert M. Eur Respir J 2007;30:12.Peacock A, et al Eur Respir J 2007;30:104109. Rich S,et al. Eur Respir J 2007;30:11031110.,最新诊断标准：海平面，静息时，右心导管所有类型肺高压：肺动脉平均压（mPAP）25mm Hg； 诊断肺动脉高压，尚需包括肺毛细血管嵌顿压 （PCWP）或左房压（LAP）或左心室舒张末期压（LVEDP）15 mmHg ，PVR3 WOOD 毛细血管后肺高压（第二大类）：PCWP 15 mmHg新指南删除 肺动脉收缩压35mm Hg，运动时mPAP30 mmHg肺高压的实质是肺血管阻力（PVR）的增加 肺动脉压力只是表现形式，PAP=PVRCO 严重的患者，肺动脉压力可能并不很高 患者症状和预后取决于PVR对右心功能和心排血量的影响,肺动脉高压定义 一个血流动力学概念,3.肺部疾病或低氧性肺高压,2. 左心疾病引起的肺高压,肺高压分类（WHO,Dana Point,2008） 对疾病认识的不断深入,COPD 间质性肺疾病 其他伴有阻塞性或限制性通气障碍的肺病 睡眠呼吸障碍 慢性高原病 支气管肺发育不良 (BPD) 发育异常,收缩性心力衰竭 舒张功能障碍 心脏瓣膜病,5. 病因未明和/或多因素引起的肺高压,血液系统功能失调 骨髓异常增生; 脾切除系统性疾病 肺朗汉氏细胞组织细胞增多症， 多发性神经纤维瘤病代谢性疾病 糖原累积症、家族性脾性贫血、甲状腺疾病 先天性心脏病 左向右分流先心病之外先心病其它: 肿瘤性阻塞, 纤维组织性纵膈炎、 透析慢性肾功能不全,治 疗,诊 断,主要内容,概 述,Add your title in here,Add your title in here,Add your title in here,肺动脉高压的诊断策略,McGoon M, et al. Chest. 2004,126:14-34 王虹.国际内科学杂志.2009,36(8):435-437.,早期筛查 高危人群,结缔组织病患者先天性心脏病患者特发性肺动脉高压及家族性肺动脉高压患者亲属肝硬化患者溶血性贫血患者服用减肥药人群HIV感染患者遗传性出血毛细血管扩张症患者及亲属,危险人群,Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006,173: 102330,症状：无特异性临床表现最常见的首发症状活动后气短，乏力胸痛，咯血眩晕或晕厥、干咳非特异性严重症状: 外周性水肿 腹胀75%以上患者诊断时为NYHA 或级,诊断常被延误2年,早期筛查 病史,早期筛查 病史,P 2亢进 右心室抬举感 收缩期杂音(TR) 舒张期杂音(PR) 右心室S4 奔马律,提示肺高压的表现,提示右心衰竭的表现,颈静脉扩张伴V波右心室S3奔马律肝肿大 水肿腹水.,早期筛查 体格检查,早期筛查 体格检查,正常不能完全排除PAH帮助估测： 1）病情严重程度 2）治疗是否有效 3）肺动脉高压分类,早期筛查 心电图,胸部X片：正常不能完全排除PAH,早期筛查 胸片,筛查PAH最重要的无创方法sPAP=sRVP=4V2+RAP临床价值估测肺动脉收缩压评估病情严重程度和预后（右房压，左右室大小，Tei指数，心包积液等）病因诊断（发现心内畸形，大血管畸形等，排除左心病变）,sPAP：肺动脉收缩压，sRVP：右室收缩压，RAP：右房压,早期筛查 超声心动图,早期筛查 超声心动图,右心导管检查：长期以来是肺动脉高压诊断的金标准,确定诊断 右心导管,金标准,为什么要进行血液动力学评估？,进行诊断，mPAP确定病因，肺毛压，PCWP选择治疗方案, 急性肺血管扩张试验可以对病情进展及治疗效果进行评估(心输出量、右房压、肺血管阻力)可以预测患者对长期钙离子拮抗剂的反应,确定诊断 右心导管,右心导管检查示意图,右心导管,气囊,右心导管,急性血管扩张试验,吸入NO,吸入伊洛前列素,依前列醇,腺苷,肺动脉平均压下降到40mmHg之下肺动脉平均压下降幅度超过10mmHg心输出量增加或不变,阳性,确定诊断 右心导管,10%特发性PAH患者急性肺血管扩张试验阳性， 其他类型患者更低只有试验阳性的患者中才能开始长期使用CCBs的治疗（同时长期监测临床和血液动力学效果）急性血管扩张药物试验结果阴性的肺动脉高压患者使用CCBs会增加发病率和死亡率,确定诊断 急性血管扩张试验,有无肺间质病变及其程度，肺、胸腔及肺动脉内有无占位、淋巴结压迫血管壁有无增厚及充盈缺损性改变确诊大多数慢性血栓栓塞性肺动脉高压,明确分类与病因 胸部CT,慢性血栓栓塞性肺高压的术前评价,临床诊断为肺血管炎，了解肺血管受累程度,临床怀疑有慢性血栓栓塞性肺高压而无创检查不能提供充分证据,并非常规检查项目,诊断肺动脉内肿瘤,明确分类与病因 肺动脉造影,Courtesy of: Michael McGoon, MD,明确分类与病因 肺动脉造影,慢性栓塞性肺高压,造影左右肺上叶肺动脉稀疏，有缺支和狭窄改变。左肺下叶、内、外、后基底段肺动脉管径纤细，部分分支闭塞。右肺中叶狭窄及闭塞。右肺下叶各段动脉纤细，部分狭窄，狭窄后扩张,肺血管炎,明确分类与病因 肺动脉造影,肺功能：了解患者有无通气障碍或弥散障碍睡眠监测：15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压肺通气灌注扫描：对诊断慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）有重要价值,明确分类与病因 其他检查,病情评估 判断严重程度和预后,应进一步评估严重程度,成功诊断PAH并不意味诊断结束,运动试验 6分钟步行距离 心肺运动试验症状评分 Borg呼吸困难评分心肺功能 WHO功能分级血液动力学 右心导管 超声心动图影像学检查 超声心动图 核磁共振生物学标记物 脑钠素BNP 肌钙蛋白等,了解病情判断预后,评价治疗反应,评价PAH患者活动耐量最重要的检查方法结合Borg呼吸困难分级指数评价PAH患者的心肺功能状态,病情评估 6分钟步行距离试验,6分钟步行距离 与PAH患者生存时间相关,Survival rate (%),Long distance group(332 m),Short distance group(332 m),Time (mo),6-minute-walk distance strongly predictive of survival332 m: 92% 3-year survival,Miyamoto S et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:487-492.,病情评估 Borg Scale分级,首次入院时的PAH功能评级与预后密切相关治疗前后的功能评级变化是疗效评价重要的指标,病情评估 WHO功能分级,McLaughlin VV, et al. Circulation. 2002;106:1477-1482.,0,20,40,60,80,100,Survival (%),0,12,24,36,48,60,72,84,No. at risk,162,33,95,70,48,30,20,10,Months,FC=3,FC=4,p=0.0001 by log-rank test,84,72,60,48,36,24,12,0,100,80,60,40,20,0,FC=1,No. at risk:,FC=2,FC=3,FC=4,Survival (%),Months,WHO功能分级对生存时间的影响,Functional Class at Baseline,Functional Class at 1715 mos,10,20,30,46,63,86,112,115,6分钟步行距离试验与WHO功能分级相关,*p0.05vs control subjectsp0.05vs WHO functional class IIp380 m)2. WHO功能分级 (I or II)3. 心肺运动试验 (VO2max 10.4)4. 生活质量,改善血流动力学,改善症状,利尿剂,华法令,地高辛,吸 氧,指征：合并右心功能不全的PAH患者密切监测血钾维持在正常水平,指征：CO100次/min 心室率偏快的心房颤动,抗肺动脉原位血栓形成，改善预后PAH患者：建议INR：1.5-2.5CTEPH患者：建议INR：2.0-3.0,指征：血氧饱和度低于90%先天性体肺分流性心脏病无此限制长期氧疗可能延缓自然病程进展,传统治疗,CO：心输出量 CI：心博指数,肺动脉高压的治疗 传统治疗,肺动脉高压的治疗,钙通道阻滞剂,前列环素类,内皮素受体拮抗剂,磷酸二酯酶抑制剂,目前治疗,血管痉挛,机 制：,只有少数患者有效，多数肺血管重构为主，无效,只有急性肺血管扩张试验阳性患者才能从中获益,适应症：,应用1年后应再次进行急性肺血管扩张试验重新评价是否持续敏感，只有长期敏感才能继续使用,Sitbon O, et al. Circulation, 2005,111(23):3105-3111 McLaughlin VV, et al. J. Am. Coll. Cardiol. 2009;53;1573-1619,肺动脉高压的治疗 钙通道阻滞剂,肺动脉高压,基础治疗口服抗凝剂, 利尿剂, 吸氧, 地高辛 .,口服 CCB,继续 CCB治疗,持续阳性,是,阳性,阴性,急性血管舒张试验,不用CCB治疗,Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111.3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S.ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S.Gali N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.,内皮素受体拮抗剂 磷酸二酯酶抑制剂 前列环素类,肺动脉高压的治疗 靶向药物,依前列醇(epoprostenol ，Flolan） * 曲前列环素（treprostinil ，Remodulin） *,静脉,曲前列环素（treprostinil ，Remodulin）,伊洛前列素(iloprost，万他维Ventavis ）曲前列环素（treprostinil),吸入,贝前列素(beraprost，Berasil),肺动脉高压的治疗 靶向药物,口服,皮下,*FDA 批准临床开发中 非FDA 批准,伊前列醇（Epoprostenol）,1. 头痛, 脸红, 下颌痛, 腹泻,恶心, 皮疹, 肌肉骨骼痛2. 过量: 低血压, 高输出，心力衰竭3. 突然中断: 恶化或死亡4. 导管相关的感染,副作用,曲前列环素 ( Treprostinil Remodulin),持续皮下注射不良反应：注射部位疼痛、头痛、恶心、腹泻、皮疹,吸入伊洛前列素 (iloprost，万他维）,适应症：肺动脉高压 NYHA 分级 III IV缺点：半衰期短，血液动力学效果持续30-90分钟用法：雾化吸入2.5-5 , 6 -9 次/d (每次 4 10 min)副作用: 咳嗽,脸红, 头痛费用昂贵,Olschewski H, et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329.,波生坦（Bosentan，全可利，Tracleer）*,安贝生坦（Ambrisentan ，Letairis ) *,西他生坦（Sitaxsentan，Thelin ）,肺动脉高压的治疗 靶向药物,非选择性,*FDA 批准退市,选择性,选择性,西他生坦因肝脏毒性于今年3月退市！,2002年欧洲上市改善临床症状和血液动力学指标提高运动耐量改善生活治疗和生存率推迟到达临床恶化时间被欧洲和美国指南认为治疗心功能分级级以上PAH患者的首选药物,波生坦（Bosentan，全可利）,适应症：特发性肺动脉高压，硬皮病相关肺动脉高压，先天性心脏病相关性肺动脉高压剂量：62.5mg bid (1-4周） 125mg bid (4周后）不良反应：肝脏转氨酶可逆性升高费用昂贵,波生坦（Bosentan，全可利）,西地那非 Sildenafil（Revatio ）*,他达那非 Tadalafil（Cialis ）,伐地那非（Vardenafil） ,肺动脉高压的治疗 靶向药物,1,2,3,*FDA批准临床开发,西地那非（Sildenafil，万艾可）,2005年被FDA批准用于治疗肺动脉高压 (NYHA级)禁忌与硝酸盐合用，但可与其它任何药物合用口服，相对便宜 主要副作用:头痛、脸红、消化不良及鼻出血,肺动脉高压的治疗流程图,以往治疗药物存在问题,药物作用靶点单一药物使用并发症多药物价格昂贵，一般患者难以负担,Rho激酶抑制剂,肺高血压的治疗 指南中最新推荐的药物,肺高血压治疗新突破-RHO激酶抑制剂,满足所有肺动脉高压患者需求的Rho激酶抑制剂安全有效减轻患者负担,川威-法舒地尔注射液,川威盐酸法舒地尔注射液,盐酸法舒地尔Fasudil为5-异喹啉磺酰胺衍生物，具有亲脂性和亲水性，亲脂性则很容易通过血脑屏障国际上唯一一个已经上市的Rho激酶抑制剂21世纪以来正逐渐成为全世界学者对于心脑血管及其他疾病的新的研究热点,HCl,RhoROK信号通路功能,主要调节细胞骨架蛋白合成和降解、移动、收缩等参予细胞的基本生命过程细胞迁移细胞增殖细胞存活,Rho,Cdc42,Rac,ROCK,ROCK,Ras超家族,Rho家族,Rho/Rho激酶简介,Rho激酶激活是导致PAH的关键因素,肺动脉高压,未知诱发因素,Tohoku J Exp Med 2007; 211:309-320,肺高血压患者Rho激酶活性增加,特发性肺动脉高压病人(IPAH)的肺动脉血管中Rho激酶(ROCK-I和ROCK-II)的表达明显高于正常对照组(Control)。,Circ J 2006: 7:174-178,P,ATP,ADP,Pi,降低肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化物积聚,促进降解,减少合成,阻断Rho激酶系统的作用机制,肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化物积聚,阻断Rho激酶系统的作用机制,其它,失活,川威作用多靶点 全面降低肺血管阻力,抑制平滑肌收缩，扩张血管上调eNOS活性，提高内皮细胞功能减轻炎性反应，降低肺动脉压力,抑制平滑肌收缩，靶向扩张血管,川威只扩张痉挛的血管（中、小动脉，如Willis环） ，不影响心脏输出量，对正常血管扩张十分微弱，对血压影响很小。,J. Neurosurg. 1986,65:80-85,川威治疗PAH安全、有效,*p0.005, p0.05, p0.02.,mPAP 平均肺动脉压 mTPR 全肺阻力,指数下降，患者病情得到明显改善,CI 心指数,指数上升，患者心脏功能得到恢复,SAP 全身动脉压 无明显下降，不会造成患 者低血压,Circ J 2006;70:174-178,基线至法舒地尔治疗后30分钟时参数的变化。,冠状动脉狭窄处,Pediatr Cardiol DOI 10.1007/s00246-2008-9315-z,抑制平滑肌收缩，靶向扩张血管,摘 要: Rho激酶抑制剂可治疗先天性心脏病急性肺动脉高压。不同于其他血管扩张剂，法舒地尔对全身血管系统扩张小于肺血管系统，这是法舒地尔对肺动脉高压治疗的另一优点。,RHO激酶参与低氧引起的内皮eNOS的下调,Rho-kinase Mediates Hypoxia-Induced Downregulation of Endotherlial Nitric Oxide Synthase Circulation. 2002;106:57-62结论：研究表明低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的。Rho激酶抑制剂可能对低氧引起的肺动脉高压具有治疗的价值。,上调eNOS活性，改善内皮细胞功能,低氧引起的eNOS表达的降低是通过Rho激酶介导的。fasudil可以上调eNOS的表达，防治低氧诱导的PAH,Circulation. 2002;106:57-62,川威减轻炎性反应，降低肺动脉压力,Heart Vessels 2010,255:144-149,法舒地尔通过降低hsCRP，明显降低肺动脉压力,肺动脉压力的改变,P0.05,法舒地尔治疗PAH疗效更显著,与传统治疗药物比较，川威能够明显降低患者肺动脉压,Eur Respir J 2010; 36:800-807,川威首次进入2010年中国肺高血压诊治指南,Rho激酶通路激活是PAH患者发病机制中的一个重要环节 研究已证实使用Rho激酶抑制剂则能降低肺动脉压力并逆转肺血管和右心室重构静脉注射法舒地尔（fasudil，商品名：川威）可降低PAH患者的肺血管阻力，增加CO，并且安全性好法舒地尔静脉注射对PAH患者的急性血流动力学影响与吸入伊洛前列素相似 Rho激酶抑制剂已被公认为比较有潜力的新兴PAH治疗药物。,心血管疾病防治指南和共识2010-人民卫生出版社,共识起草专家：荆志成,减轻患者经济负担,川威：更适合国人使用的PAH治疗药物,川威治疗PAH的优势,多靶点保护，作用位点更低不影响全身血压，使用更安全首次进入2010年中国肺高血压诊治指南 高性价比的治疗药,Rho激酶研究进展, Confirmed in humans 人体实验确认 Confirmed in animal model