难治性哮喘T

难治性哮喘的诊治进展,南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院 呼吸科黄 茂,支气管哮喘难以控制的常见原因难治性支气管哮喘“哮喘样症状”疾病鉴别诊断处理对策及治疗进展,支气管哮喘难以控制的常见原因,依从性差呼吸道感染上气道病变环境致喘因素药源性,胃食管反流社会和心理因素烟雾暴露肥胖其他,依从性差,不按书面治疗方案的剂量、疗程用药不能客观、正确地评估和监测自己的病情不能定期来医院复诊不能正确使用药物吸入装置擅自采用许多所谓能“根治”哮喘的“验方”,呼吸道感染,儿童：喘息及反复加重与呼吸道病毒感染有关。成人：肺炎支原体、衣原体、曲霉菌等感染可能起一定作用,上气道病变,过敏性鼻炎鼻窦炎阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）,鼻炎/鼻窦炎,严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，机制：鼻-鼻窦-支气管反射：鼻-鼻窦黏膜上皮受炎性刺激后， 经过副交感神经的鼻-支气管反射，引起支气管痉挛上呼吸道炎症物质，进入全身循环在肺部组织产生生物学 作用，致其气道反应性增高上呼吸道的炎性物质滴流至下呼吸道，加重气道炎症和阻塞气道炎症使上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露 治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制。,OSAHS,呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体，引起支气管反射性 收缩，气道反应性增高，甚至诱发喘息 上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压、迷走神经张力增高， 可导致哮喘发作 常伴胃食道反流性疾病，胸腹压力差增加，而易于反流， 胃酸反流，引起咽喉炎症水肿，加重上呼吸道阻塞,环境致喘因素持续存在,室内外吸入性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、 动物皮毛和分泌物、丝织品等食物变应原：鸡蛋、牛奶、肉制品、豆制品、海产品等环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、 甲醛和生物污染物如内毒素等 职业性因素： 动、植物蛋白类、无机化合物类及有机化合物类等， 如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂。 （915%的成人哮喘患者与职业暴露相关） 交通相关空气污染物：如暴露于NO2、颗粒物（PM25）、烟雾,药源性,药物过敏：对某种药物产生不耐受或变态反应， 阿司匹林、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等， 成人哮喘患者3%5%对阿司匹林过敏药物反应：某些药物的药理机制而引起的哮喘反应， 受体阻滞剂、ACEI、抑制PG合成的非甾体类抗炎药（NSAID）等,胃食管反流(GRE),普通人群的患病率为5一10，哮喘患者的患病率为34一89 GRE 加重哮喘的可能机制为：酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经 反射性地引起支气管平滑肌痉挛微量胃内容物误吸入呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器 而引起气道收缩吸入气道内的酸性胃液刺激，损伤呼吸道而产生化学性炎症， 导致患者气道反应性增高,质疑 ？有学者认为应用质子泵抑制剂(PPI)治疗GERD， 并不能改善难治性哮喘的预后。有学者认为多数难治性哮喘患者仅凭症状诊断为GERD， 缺乏内镜检查及pH监测等客观依据，因此难治性哮喘 伴GERD的发生率有被过高估计的可能。,社会和心理因素,英国：较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高； 美国：低收入哮喘患者住院率、死亡率更高。不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。 应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还可以涉及到患者的生命质量、精神状态、人格、家庭和社会 难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，更有甚者强烈否认病情，拒绝他人帮助等。,烟雾暴露,吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治哮喘的重要原因吸烟/被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重， 发作次数更多、肺功能减退更快吸烟也是导致患者对治疗抵抗的原因，吸烟使哮喘患者 对吸入或口服激素反应降低,肥 胖,肥胖导致成人和儿童哮喘患者生命质量下降BMI增加: 哮喘相关误学天数、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增加病情严重程度随BMI的增加而增加，其中70%难治哮喘患者超重或肥胖,其机制可能为：上调气道炎症：肥胖是以炎性CF、急性炎症蛋白（瘦素、 IL-6、TNF-、CRP）等增加为特征的低度全身性炎症机械因素：过多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔内沉积，改变气道 力学，使肺和胸廓顺应性下降、膈肌位置上移，功能残气量、 FEV1、FVC的下降，引起浅快呼吸，通气驱动功能受损。 限制性通气功能障碍的程度与肥胖程度呈正相关气道高反应性：肥胖者出现OSAHS和GRE者多于非肥胖者,质疑 ？近来有研究表明，肥胖虽然是哮喘发生的危险因素，但肥胖患者 体质的特应性、气道高反应性及气流受限水平并无明显升高 。 目前尚无肥胖能否增加哮喘发作危险性的确切证据。长期哮喘发作患者较易出现肥胖，因此，二者的因果关系尚难确定。,其他,性别 男：女1：4激素水平 女性患者的病情严重性与雌激素水平有关。2受体下调抗2受体自身抗体存在单因素：12% 2种因素：36% 3种因素：40%,支气管哮喘难以控制的常见原因难治性支气管哮喘“哮喘样症状”疾病鉴别诊断处理对策及治疗进展,难治性支气管哮喘约占哮喘患者的 5急诊率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15倍和20倍哮喘病情迁延，并发肺心病、呼吸衰竭，致死重要原因。是导致哮喘治疗费用增加的重要原因之一。,难治性哮喘定义,ATS：排除其他疾病，导致哮喘加重的因素得到治疗，而且治疗 依从性较好，患者仍具有下列1条主要标准和2条次要标准的哮喘： 主要标准：为使哮喘控制到轻至中度水平： 需不间断或基本不间断使用口服糖皮质激素； （1年中超过50%的时间） 需要高剂量ICS 等，标准为： 布地奈德1200g/d； 丙酸氟替卡松880g/d. 二丙酸倍氯米松1260g/d； 氟尼缩松和曲安奈德1260g/d;,次要标准： 每天除ICS治疗外，还需合用LABA、茶碱和白三烯调节剂治疗 需要每天或几乎每天使用短效2受体激动剂 持续的气流阻塞（FEV120%） 每年至少1次因哮喘去急诊就诊 每年口服激素疗程3个疗程 口服或吸入糖皮质激素减量25%时即导致哮喘恶化 以往曾有几乎濒死的哮喘发作,ERS：存在慢性症状，反复发作性加重；有持续和易变的气流受限；尽管大剂量吸人激素，仍需经常使用SARB来缓解症状， 甚至需要口服激素来控制哮喘。,ERS和ATS的专家及GINA指南对难治性哮喘的定义的核心是强调 “难治性”，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义国内专家共识: 采用包括ICS和LABA两种或更多种的控制药物 规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘,GINA 2009 哮喘控制评估,GINA 2009,术语,难治性哮喘（difficult-to-treat asthma、difficulttherapy-resistant asthma、difficult asthma 、refractory asthma）难控制性哮喘（ difficult to control asthma）激素抵抗或激素依赖性哮喘（steroid-resistant asthma or dependent asthma）脆性哮喘（brittle asthma）致死性哮喘（near fatal asthma）,难治性哮喘的认识和定义还不统一难治性哮喘 “难治”的共同特征不同的临床表现类型,临床表现类型,激素依赖性/抵抗性哮喘脆性哮喘致死性哮喘,存在持续性的气流受限且可逆性差，而且对激素治疗反应差， 长期依赖大剂量吸入激素，甚至口服激素真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的 “激素抵抗性哮喘”多数经加大激素剂量和延长治疗时间 仍然有治疗反应。多数所谓“激素抵抗性哮喘”只是相对性 的激素治疗“抵抗”。而后者又被称为“激素依赖性哮喘”,激素依赖性/抵抗性哮喘 steroid-resistant asthma or dependent asthma,脆性哮喘（brittle asthma）,正规而有力治疗下, 患者症状与主要病理生理指标仍大幅度变异， 控制气道功能变异极为困难， 气道功能异常通常在夜间较重， 而在白天近于正常。发作常无明显诱因，常常危及生命。 I 型：尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速（PEF）仍然呈 大幅度的波动和反复哮喘发作II型：在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作,脆性哮喘的特点,1、可在没有明显触发因子的情况下，在数分钟（I型） 至数小时（II型）内发作哮喘； 2、长期给予糖皮质激素（口服或吸入）治疗不能防止其 急性发作； 3、发作间歇期肺功能可能正常； 4、PEF变异率大，多在夜间或凌晨急性降低； 5、危险因素：包括特应性、突发的食物不耐受、 心理-社会学因素等。,致死性哮喘,尽管在使用“适当”的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作 发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗,致死性哮喘,1、发生过需要气管插管的呼吸衰竭; 2、伴有呼吸性酸中毒的哮喘发作； 3、在长期口服激素的情况下，仍有 2 次以上因哮喘发作而住院 4、有过 2次哮喘并发气胸或纵隔气肿； 5、既往发作需要住ICU, 及需要使用3 类或以上哮喘治疗药物的患者。 6、血嗜酸细胞、PEF波动率、大量吸烟、高龄、低FEV1等。,Robertson等（澳大利亚维多利亚省）：死于哮喘儿童和成人的调查结果显示 20%的病人具有上述特征， 近30%的哮喘病人在致死性发作前仅被诊断为轻度哮喘， 提示：即使病情较轻的哮喘病人也面临致死性发作的危险。,难治性哮喘病理和病理生理学,炎症机制气道重塑遗传因素糖皮质激素反应性,炎症机制,难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性， 具有不同的气道炎症表型。嗜酸性粒细胞型中性粒细胞型少炎症细胞型（Pauci-inflammatory phenotype）,嗜酸性粒细胞型即使在使用较大剂量全身性糖皮质激素治疗情况下， 仍可见明显的以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症对激素治疗不敏感的嗜酸性粒细胞炎症可能与：嗜酸粒细胞调亡功能缺陷大量前炎症介质干扰了糖皮质激素抗炎作用也有学者认为与糖皮质激素治疗不足有关,中性粒细胞型表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时 伴有MMP-9和TGF-表达的增加，加重气道重塑,少炎症细胞型（Pauci-inflammatory phenotype） 不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚,气道重塑,涉及：气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原、血管等其发生与持续存在的气道炎症和气道上皮的慢性损伤有关， 伴随着一系列生长因子的释放，如表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）、角化生长因子、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等，这些因子可促进气道上皮间质营养单位（ EMTU）过度应答导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小中气道中 形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆,遗传因素,哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控， 如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、 2受体及CS受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关 推测难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素 也是难治性哮喘的重要危险因素之一对难治性哮喘的遗传因素研究不多， 多认为与受体基因突变及多态性有关,糖皮质激素反应性,原发性激素抵抗型哮喘: 可能与CS受体基因或调控CS受体功能基因突变。受体数目是减少继发性激素抵抗型哮喘: 可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关 受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲合力降低,难治性哮喘诊断标准,符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准采用”指南”第4级治疗方案，即两种或以上控制性药物 规范治疗和管理 6 个月以上尚不能达到理想控制排除治疗依从性不良、诱发加重或使哮喘难以控制的因素,诊断标准,反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、 物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。上述症状可经治疗缓解或自行缓解。除外其它疾病所引起的喘息、气急,胸闷和咳嗽。,5. 临床表现不典型者 （如无明显喘息或体征） 应至少具备以下一项:支气管激发试验或运动 试验阳性；支气管舒张试验阳性 FEV112 % 以上， 且FEV1增加绝对值200 ml 最大呼气流量（PEF）日内 变异率或昼夜波动率20%,符合1-4条或4+5条者，可以诊断为支气管哮喘,支气管哮喘防治指南,中华结核和呼吸杂志 2008,Vol.31,No.3Global Initiative for Asthma (GINA). 2008. ,支气管哮喘难以控制的常见原因难治性支气管哮喘“哮喘样症状”疾病鉴别诊断处理对策及治疗进展,正规、积极的抗哮喘治疗，无明显改善的患者， 应与下列有“哮喘样”症状的疾病加以鉴别ABPA、CSS（变应性肉芽肿性血管炎）等。 哮喘仅是疾病的一个部分，ICS难以奏效，需全身激素治疗COPD、支扩、慢性心功能不全、肺血栓栓塞症、囊性纤维化、 声带功能障碍、1AT缺乏症、复发性多软骨炎、气管异物和 肿瘤等和OSAHS等，临床上均可出现难以控制的气急或喘息。,鉴别诊断,1、变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA） Hinson等 1952年首先报告。 由熏烟色曲菌等在 特应性个体中引起的一种呼吸道变态反应性疾病。 哮喘症状是ABPA患者的常见症状，有喘息症状的 患者中约 1%2% 为本病患者。,IDSA诊断标准 2008年,主要标准：7项(1)支气管阻塞症状发作(哮喘)；(2)外周血嗜酸粒细胞增多；(3)曲霉变应原速发性皮肤试验阳性；(4)血清曲霉变应原沉淀抗体阳性；(5)血清总IgE浓度增高（1 000g/L）(6)肺部影像学：肺部浸润影；(7)中央型支气管扩张。,次要诊断标准包括：(1)痰涂片和或培养反复找到曲霉；(2)咳出棕色黏液栓病史；(3)血清曲霉特异性IgE 抗体增高；(4)曲霉变应原迟发性皮肤试验阳性。,ABPA-CB（中心性支气管扩张型） 符合第17 项诊断标准ABPA-S（血清阳性型）： 符合第16 项诊断标准,临床可确诊：具备诊断标准1、2、5、7 项 + 经纤支镜吸出分泌物涂片有曲菌菌丝， 或培养有曲菌生长，,2、肉芽肿性肺部疾病 Granulomatous lung diseases,一组累及肺部的肉芽肿性疾病，可出现哮喘样症状（1）结节性多动脉炎 多见于2050岁男性。免疫性疾病，以全身广泛的中小动脉坏死性炎症伴肉芽肿形成。 可累及皮肤、肾、心、脑、胃肠等多个脏器1/3 病例累及肺部，1/5 有喘息症状和外周血嗜酸细胞增多 1/4 在起病前曾用过包括磺胺类药物在内的多种药物，糖皮质激素治疗有效。,（2）Churg-Strauss 综合征（过敏性肉芽肿性血管炎）肉芽肿性坏死性和广泛性肺血管炎（弥漫性小结节影）与药物、细菌、血清等过敏原引起的III型变态反应有关，中青年多见，患者常有哮喘和过敏性鼻炎等症状，过敏原皮试结果可呈阳性有人报告应用白三烯受体拮抗剂哮喘病人可发生CSS。,CSS诊断标准,注：1990年美国风湿病协会：符合6项标准中的4项,即可诊断CSS。 诊断的敏感度为85% ,特异度达99.7%。,3、气道或纵隔肿瘤 （1）既往多无反复发作性喘息史，气喘症状逐渐加重， 无明显的缓解期； （2）中老年多见； （3）多呈吸气性呼吸困难，喘憋症状与体位有关 三凹征明显，哮鸣音多为局限性； （4）常伴有刺激性咳嗽、消瘦、胸痛、持续痰中带血等症状； （5） 平喘药物治疗常无效。,4、张力性气胸 大剂量的激素和2激动剂等药物气喘症状仍无法缓解。 提高警惕，细致体检，及时摄片可明确诊断。 患侧胸膜腔闭式引流可迅速缓解症状。,5、心源性哮喘,- 支气管哮喘 心源性哮喘 - 病 史 哮喘发作史， 心脏病史 过敏疾病史 发病年龄 青少年多见 老年人多见 发病季节 春秋季 不明显 肺部体征 广泛的哮鸣音 闻及多量干、湿性罗音， 咳粉红色泡沫样痰 心脏体征 正常 左心增大，闻及病理性 杂音和奔马律 胸部X线 透亮度增强 左心增大、肺透亮度减低 有效药物 2激动剂、氨茶碱 洋地黄、氨茶碱、吗啡、 利尿剂,6、复发性多软骨炎 因气管支架软化及气管后壁异常增宽，气道不能维持原来的 正常形态。患者在呼气和咳嗽时胸腔内压升高，引起气道狭窄 或闭塞，临床上表现为呼气性喘鸣。 国内、外文献：被长期误诊为“难治性”哮喘的报道。,7、情感性喉喘息 喘息症状和体征的发生与患者的精神因素有关， 而不具有哮喘的病理生理特点：患者以颈部的喘鸣音最响亮。胸部X线无过度充气征肺泡气-动脉血氧分压差（A-aDO2）不增大，小气道功能正常、气道反应性不增高。停用所有的平喘药物，给予精神科治疗可使症状缓解。,8、声带功能失调综合征 声带闭合不全，尤在吸气时，常被误诊哮喘。美国国立犹太医院中 25% 的“重度哮喘”最后被确诊为 声带功能不全。纤维喉镜有助诊断，流速容量环中吸气支平坦是本病的特征 。在诊断“难治性哮喘”时，应首先明确该患者是否是支气管哮喘？ 而不应一味在增加平喘药的种类和剂量等方面“下工夫”。,临床评估程序,（1）判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度； （2）判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况 （3）判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素； （4）与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断； （5）进行相关检查判断是否存在相关或使哮喘加重的合并疾病； （6）反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。,临床评估流程,支气管哮喘难以控制的常见原因难治性支气管哮喘“哮喘样症状”疾病鉴别诊断处理对策及治疗进展,患者教育与管理避免环境刺激心理治疗药物治疗,哮喘难以控制的原因很多，某个具体病人来说，其中一个或数个原因起着主要的作用。查明原因，采取相应的措施，才可能使其临床症状得以缓解。,患者教育与管理,提高治疗依从性 掌握各种吸入装置的使用方法准确评估和监测哮喘病情 常用的评估工具: 哮喘控制测试(asthma control test，ACT)、 简易峰流速仪监测(PEF) 记录哮喘日记。,避免环境刺激,有效避免变应原减少或避免大气中有害刺激因子 如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和 生物污染物(如内毒素)等。戒烟对防止哮喘加重和提高疗效有重要作用，,1有效避免变应原：(1)屋尘螨： 每周热水洗涤床单和毯子，用烘干机干燥或在太阳下晒干。 枕头和垫子加上密封罩。用地板而不用地毯，特别是在卧 室内(可能的话，使用带过滤器的除尘器，用杀螨剂或鞣酸 杀灭螨虫，但需确保做这些处理时患者不在家中)。(2)带毛动物： 使用空气过滤器；动物不要留在家中，至少不要留在卧室中； 给宠物洗澡。,(3)蟑螂：经常彻底清扫房屋。使用杀虫气雾剂， 但需确保使用气雾剂时患者不在家中。(4)室外花粉和霉菌： 当花粉和霉菌浓度很高时，关闭门窗； 出门时适当佩带口罩；有条件时变换生活居住环境。(5)室内霉菌： 降低室内的湿度，经常清洁任何潮湿的地方。(6)职业性致敏原： 确定职业性致敏原后，及时脱离接触.。,心理治疗,一般心理疗法 认知重建: 认知过程是情感的中介，适应性不良情感与适应性不良认知有关。帮助患者改变对疾病、家庭、社会及生活事件的不正确认识，可以减轻或消除患者的心理障碍。疏导疗法：了解患者的心理状态，使其对哮喘的病因、目前治疗水平和预后有清楚的认识，并对其进行安慰，消除顾虑，树立战胜疾病的信心家庭心理治疗家庭成员，特别是哮喘儿童的父母或哮喘成人的 配偶，应避免对患者的厌烦和歧视，但也不能对患儿过分的 宠爱，以免产生依赖心理。,心理治疗,药物疗法 ：对于一般疗法无效的心理障碍患者也可选用抗抑郁和焦虑药物,药物治疗5级治疗，即在4级治疗基础上 加以最低剂量口服糖皮质激素和抗IgE抗体治疗后， 患者接受612个月的随诊，以进一步评价病情。,药物治疗的作用,糖皮质激素短效2受体激动剂长效2受体激动剂茶碱类药物白三烯调节剂抗IgE单克隆抗体免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物,糖皮质激素难治性哮喘患者往往需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗常用ICS的大剂量是指每日吸入：二丙酸倍氯米松1000g2000g布地奈德800g1600g丙酸氟替卡松500g1000g 对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素 维持剂量，从而减少全身激素的副作用,口服激素：慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松（龙）口服控制症状，再逐渐减少剂量，用最低剂量维持治疗；虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗者；平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量的口服激素者泼尼松（龙）片 3040mg/d 甲基泼尼松龙片 2432mg/d对于激素依赖性哮喘患者应确定最低维持剂量，长期口服治疗,短效受体激动剂,吸入短效受体激动剂（SABA）可以迅速缓解哮喘症状对SABA的需要量是评定哮喘严重程度的指标之一应当避免过多使用SABA，如沙丁胺醇气雾剂1012喷/d对于需要较大剂量SABA的患者，提示气道炎症未能有效控制， 应根据最新版本指南将每日的控制药物治疗升级在特殊情况下，对于II型脆性哮喘患者需要通过预先装好药的 注射器自我注射肾上腺素,长效受体激动剂,LABA 和中高剂量吸入激素在中重度哮喘的治疗中具有互补 和协同作用，可以有效改善肺功能、预防哮喘的急性加重LABA和大剂量ICS的联合治疗应用于难治性哮喘是必要的不可长期单独应用LABA，否则不仅不能有效抑制气道炎症， 还可能增加哮喘的死亡率,茶碱类药物,茶碱既有舒张支气管的作用，也有抗炎和免疫调节作用对于中重度哮喘患者，联合应用缓释茶碱和中等剂量 的ICS与给予大剂量ICS组比较，哮喘控制水平相似或更好对于已经给予大剂量ICS和口服激素的难治性哮喘， 加用茶碱是有益的,白三烯调节剂,加用白三烯调节剂 对于已经吸入激素（无论口服激素与否）的 哮喘患者，有改善肺功能和减少SABA需要量的效果联合应用白三烯 激素不能有效抑制体内白三烯的合成， 对已经给予大剂量ICS或口服激素治疗无效的难治性哮喘是必要的 尤其适用于运动和阿司匹林诱发的哮喘以及合并过敏性鼻炎的哮喘,抗IgE单克隆抗体,抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与IgE效应细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）表面受体结合的作用使用方法:为每2-4周皮下注射1次，至少3-6个月对于血清IgE明显增加的重度哮喘患者，治疗后可以显著地改善 哮喘症状，减少激素用量，减少哮喘急性加重和住院率2006年起GINA推荐将本品作为治疗难治性哮喘的治疗方法之一,免疫抑制剂、抗代谢药和可节减激素的药物,甲氨蝶呤、环孢素A可以显著减少口服激素依赖性哮喘患者 口服激素的剂量。应在专科医生指导下使用其他药物包括：静脉注射免疫球蛋白（特别是对儿童哮喘患者）氨苯砜（dapsone）秋水仙碱（colchicine）羟氯喹（hydroxychloroquine）上述药物的疗效和安全性，由于尚无高级别循证医学研究证据， 不宜常规使用小剂量大环内酯类抗生素（克拉霉素等）口服也有助于本病的治疗，可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性,新型的ICS，ICS/LABA复合制剂 和ICS/LABA/LAMA复合制剂生物制剂抗IL-5治疗抗TNF治疗其他生物制剂支气管热成形术（bronchial thermoplasty）,治疗进展,环索奈德（circlesonide） 该药为前体药，吸入肺内后在酯酶的作用下生成有活性的去异丁酰 基环索奈德，其活性是前体药的100倍。 环索奈德气雾剂的颗粒小，可以到达远端细支气管，甚至肺泡， 在肺内的沉降率超过50，可以每日一次使用。 该药吸入到肺部后很快被代谢清除，全身性不良反应少ICS/LABA， ICS/LABA/LAMA复合制剂 环索奈德/福莫特罗、氟替卡松/福莫特罗、 糠酸莫米松/福莫特罗、糠酸莫米松/茚达特罗等ICS/LABA/LAMA复合制剂，每日一次,生物制剂,抗IL-5治疗 可以减少患者体内嗜酸粒细胞浸润，急性加重和改善生命质量， 对于高嗜酸粒细胞血症的哮喘患者效果好抗TNF治疗 副作用较大，如发生严重感染、肿瘤，甚至有个别死亡的报告其他生物制剂 如针对细胞因子的抗IL-4单抗、抗IL-9单抗以及炎症介质抑制剂等,12、Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 108e115,主要的免疫通路和分子靶向药物,炎症介质的靶向治疗(细胞因子阻断剂),Lancet, 2007, 370(9596):1422-1431.,参与哮喘的细胞因子超过50个 很难通过选择性阻断剂抑制哮喘的炎症过程,发表在Lancet的这篇文章发现，皮下注射或吸入匹曲白滞素(Pitrakinra)可通过阻断IL-4R，从而抑制IL-4和IL-13，减少轻度哮喘患者吸入过敏原后的迟发反应,16、N Engl J Med 2013;368:2455-66.,Th2通路的靶向治疗 Dupilumab（抗 IL-4R）治疗后重症哮喘患者的急性加重显著减少,广谱抗炎治疗 (过氧化物酶体增生物激活受体 激动剂),PPAR激动剂 具有广谱的抗炎效果，包括抑制巨噬细胞、T细胞和中性粒细胞性炎症，其基因多态性与哮喘风险增加相关本研究评价了PPAR激动剂罗格列酮对吸烟哮喘患者的作用,Clin Pharmacol Ther, 2009, 86(1):49-53.,罗格列酮应用后可略改善其肺功能，四周后FEV1提高了183ml(P=0.051)，PEF25-75提高了0.24 l/s(P=0.030),Clin Pharmacol Ther, 2009, 86(1):49-53.,广谱抗炎治疗 (过氧化物酶体增生物激活受体激动剂),罗氟司特是口服的PDE4抑制剂，对过敏原诱导轻度哮喘，可减轻症状和改善肺功能，疗效与小剂量ICS相似。但其具有与作用机制相关的副作用，因而临床应用受限，其症状多与剂量相关，表现为恶心、头痛和腹泻等症状,Allergy, 2006, 61(1):72-78.,激酶在调节哮喘患者的炎性基因表达中，起着关键作用，可以放大重症哮喘患者的炎症效应。激酶抑制剂则有拮抗作用。本研究发现，p38分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂可提高重症哮喘患者细胞对激素的反应性,Eur Respir J, 2010, 35(4):750-756.,广谱抗炎治疗 (PDE4抑制剂、激酶抑制剂),激素抵抗的治疗 (抗氧化剂),抗氧化剂可抑制氧化应激反应，从而能逆转激素抵抗和减轻炎症目前临床可用的抗氧化剂是谷胱甘肽，但其相对较弱，可被氧化应激灭活,现在Nrf2激活剂正进行相关临床研究合成的三萜系化合物CDDO-IM正在应用于COPD和哮喘领域的研究，CDDO-IM可抑制烟草烟雾诱导小鼠的氧化应激、肺泡细胞凋亡、肺泡毁损以及肺高压等,Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(1):250-255.,激素抵抗的治疗 (大环内酯类),大环内酯类可抑制NF-B和其他转录因子的表达，其确切的分子机制尚未完全清楚。,重症的中性粒细胞浸润的哮喘患者，服用一个疗程的克拉霉素(500mg bid 8w)，可以减少痰中的中性粒细胞数量和IL-L8浓度，减少中性粒细胞弹性蛋白酶和MMP-9的浓度，提高生活质量评分一些非抗生素的大环内酯类，现在正进行抗炎治疗的试验,Am J Respir Crit Care Med, 2008, 177(2):148-155.,Bioorg Med Chem Lett, 2011, 21(11):3373-3376.,异质性疾病-从表型到内型,Clinical & Experimental Allergy, 42, 650658,Th2样和非Th2样表型,8、Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25,不同哮喘表型的临床特征和治疗反应,8、Nat Med. 2012 May 4;18(5):716-25,不同类型哮喘的可能有效疗法,AZ 产品,12、Ann Allergy Asthma Immunol 112 (2014) 108e115,PH3/2：临床3/2期,13、Rodrigo GJ et al. Chest 2011;139:28-35,Th2通路的靶向治疗Omalizumab （抗IgE）治疗中重度过敏性哮喘,Omalizumab patients showed a decreased risk of asthma exacerbations. Data indicate that the efficacy of add-on omalizumab in patients with moderate to severe allergic asthma is accompanied by an acceptable safety profile.,0,16,8,24,40,32,0,48,Time (weeks),Patients without exacerbation (%),20,40,60,80,100,FENO 19.5 ppb62% reduction (p0.001),14、Hanania et al. AJRCCM 2013;187:804-811,Th2通路的靶向治疗Omalizumab （抗IgE）,炎症介质的靶向治疗(细胞因子阻断剂),动物实验表明，IL-9阻断剂（MEDI-528）可抑制IL-9，减轻过敏性炎症和黏液高分泌，减轻皮下注射治疗数周后仍安全，其结论令人鼓舞,BMC Pulm Med, 2011, 11:14.,口服CXCR1/CXCR2拮抗剂navarixin(SCH527123)可阻断健康人群臭氧诱导的痰液中的中性粒细胞，目前正在对重症哮喘患者进行临床试验,Eur Respir J, 2010, 35(3):564-570.,Th2通路的靶向治疗 lebrikizumab（抗