造血干细胞移植中ATG剂量优化

造血干细胞移植中ATG的剂量优化 HLA MUDHSCT所要面临的问题 P 0 042 ZanderAR etal 31stAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodanMarrowTransplantation2005 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 1 ZanderAR etal 31stAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodanMarrowTransplantation2005 与ATG F组相比 r ATG组II IV度急性GvHD发生率显著降低 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 1 P 0 07 ZanderAR etal 31stAnnualMeetingoftheEuropeanGroupforBloodanMarrowTransplantation2005 与ATG F组相比 r ATG组移植相关死亡率有降低趋势 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 1 1年移植相关死亡率 BasaraN etal BoneMarrowTransplant2005 35 10 1011 1018 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 2 CsA 环孢素A MTX 甲氨蝶呤 Predn 甲强龙 BasaraN etal BoneMarrowTransplant2005 35 10 1011 1018 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 2 与无ATG组相比 ATG组急性GVHD 度 和慢性GvHD发生率均显著降低 急性GVHD 度 发生率 BasaraN etal BoneMarrowTransplantation 2005 35 1011 1018 P 0 44 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 2 ATG F组相比 r ATG 组复发率显著降低 无病生存率显著提高 BasaraN etal BoneMarrowTransplant2005 35 10 1011 1018 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 2 研究中的关键信息 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于ATG F 研究证实 在同等剂量下 r ATG对T细胞的清除作用较ATG F更强 但NK细胞的重建却不受影响 NK细胞快速重建被认为与GvL效应密切相关 这可能是研究中r ATG组获得更佳LFS重要原因 BasaraN etal BoneMarrowTransplant2005 35 10 1011 1018 欧洲造血干细胞移植协会 EBMT 推荐 对于HLA MUDHSCT r ATG和ATG F应用剂量分别为7 5mg kg 30mg kg J Storeketal BiolBloodMarrowTransplantxxx 2015 1e12 BasaraN etal BoneMarrowTransplant2005 35 10 1011 1018 J Storeketal BiolBloodMarrowTransplantxxx 2015 1e12 BacigalupoA etal BiolBloodMarrowTransplant2006 12 5 560 565 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 1 r ATG 显著降低慢性GvHD的发生率 BacigalupoA etal BiolBloodMarrowTransplant2006 12 5 560 565 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 1 r ATG 显著改善患者的生活质量 BacigalupoA etal BiolBloodMarrowTransplant2006 12 5 560 565 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 1 r ATG 组患者 的6年生存率高达85 且显著降低移植患者 的TRM累积发生率 BacigalupoA etal BiolBloodMarrowTransplant2006 12 5 560 565 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 1 MohtyM etal Leukemia2010 24 11 1867 1874 MAC 清髓性预处理 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 2 多变量分析显示 缺少ATG的使用 将导致3 4度严重GvHD的发生风险增加 RR 2 08 95 CI 1 04 4 17 P 0 04 是导致广泛性慢性GvHD发生风险增加的强势因子 RR 7 14 95 CI 1 7 33 3 P 0 008 MohtyM etal Leukemia2010 24 11 1867 1874 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 2 与对照组相比 r ATG 组复发与非复发死亡风险 并且不影响移植患者的生存情况 MohtyM etal Leukemia2010 24 11 1867 1874 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 2 EliasHallackAtta etal PLoSOne 2014Sep4 9 9 e107155 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 r ATG 使HLA MUDHSCT的急性GvHD与HLA MRDHSCT相比无显著差异 EliasHallackAtta etal PLoSOne 2014Sep4 9 9 e107155 急性GvHD 度 发生率 急性GvHD 度 发生率 骨髓移植后的时间 天 骨髓移植后的时间 天 MRD组 n 91 MUD组 r ATG n 25 MRD组 n 91 MUD组 r ATG n 25 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 EliasHallackAtta etal PLoSOne 2014Sep4 9 9 e107155 骨髓移植后的时间 天 MRD组 n 91 MUD组 r ATG n 25 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 r ATG 显著降低HLA MUDHSCT慢性GvHD的发生率 EliasHallackAtta etal PLoSOne 2014Sep4 9 9 e107155 骨髓移植后的时间 年 总体生存率 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 r ATG 使HLA MUDHSCT的OSHLA MRDHSCT相比无显著差异 WalkerI etal LancetOncol 2015Dec23 pii S1470 2045 15 00462 3 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 与对照组相比 r ATG 使HLA MUDHSCT的急性GvHD发生率更低 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 WalkerI etal LancetOncol 2015Dec23 pii S1470 2045 15 00462 3 P 0 012 急性GvHD的发生率 与对照组相比 r ATG 使HLA MUDHSCT的慢性GvHD发生率更低 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 WalkerI etal LancetOncol 2015Dec23 pii S1470 2045 15 00462 3 P 0 065 慢性GvHD的发生率 累积发生率 骨髓移植后的时间 年 总体生存率 在HLA MUDHSCT中 r ATG 疗效显著优于对照组 3 r ATG 使HLA MUDHSCT的OS相比无显著差异 WalkerI etal LancetOncol 2015Dec23 pii S1470 2045 15 00462 3 对照组r ATG 组 Haplo identicalHSCT所要面临的问题 HLA Haplo identicalHSCT中r ATG 应用的关键临床研究 对照临床研究 HLA Haplo identicalHSCT中r ATG 应用的关键临床研究 单臂临床研究 r ATG 使Haplo identicalHSCT疗效与HLA MRDHSCT相当 1 LiuDH XuLP LiuKY etal BoneMarrowTransplantation2012 47 639 645 2 LuDP etal Blood 2006Apr15 107 8 3065 73 r ATG 有效控制急慢性GvHD达到HLA MRDHSCT水平 r ATG 不增加复发风险 OS和DFS与HLA MRDHSCT比较无显著差异 3 MoXD etal IntJCancer 2015Apr1 136 7 1697 707 r ATG 有效控制急慢性GvHD达到HLA MRDHSCT水平 LiuDH XuLP LiuKY etal BoneMarrowTransplantation2012 47 639 645 发生率 P 0 5 P 0 23 一项病例对照性研究 为评估接受Haplo identicalHSCT儿童患者的长期疗效 Haplo identicalHSCT组共纳入212例病例 HLA identicalsiblingHSCT组纳入46例病例 两组预处理方案均为改良BUCY2 Haplo identialHSCT组r ATG 使用剂量2 5mg kg d 4 r ATG 有效控制急慢性GvHD达到HLA MRDHSCT水平 LuDP etal Blood 2006Apr15 107 8 3065 73 急性GVHD发生率 慢性GVHD发生率 时间 天 时间 月 P 0 13 P 0 97 一项大宗回顾性研究 对293例接受HLA identicalsiblingHSCT n 158 Haplo identicalHSCT n 135 的白血病患者长期疗效进行评价 两组预处理方案均为改良BUCY2 Haplo identicalHSCT组r ATG 使用剂量2 5mg kg dD 5 2 r ATG 使Haplo identicalHSCT疗效与HLA MRDHSCT相当 r ATG 有效控制急慢性GvHD达到HLA MRDHSCT水平 r ATG 不增加复发风险 OS和DFS与HLA MRDHSCT比较无显著差异 1 LiuDH XuLP LiuKY etal BoneMarrowTransplantation2012 47 639 645 2 LuDP etal Blood 2006Apr15 107 8 3065 73 3 MoXD etal IntJCancer 2015Apr1 136 7 1697 707 r ATG 不增加2年累积复发率 LuDP etal Blood 2006Apr15 107 8 3065 73 一项大宗回顾性研究 对293例接受HLA identicalsiblingHSCT n 158 Haplo identicalHSCT n 135 的白血病患者长期疗效进行评价 两组预处理方案均为改良BUCY2 Haplo identicalHSCT组r ATG 使用剂量2 5mg kg dD 5 2 2年累计复发率 r ATG 不增加3年累积复发风险 MoXD etal IntJCancer 2015Apr1 136 7 1697 707 一项对照性研究 评估接受Haplo identicalHSCT中的ALL 急性淋巴细胞性白血病 患者疗效 共纳入183例患者 分为高风险组 n 102 和低风险组 n 81 r ATG 使用剂量6 10mg kg d Haplo identicalHSCT组疾病复发率显著降低r ATG 不增加非复发死亡率 P 0 008 P 0 85 中位随访时间 12 3个月 WangY etal BiolBloodMarrowTransplant2011 17 821 830 一项非随机 单中心回顾性研究 对117例接受Haplo identicalHSCT组 n 81 和HLA identicalsiblingHSCT组 n 36 的HighRiskALL患者长期疗效进行评价 两组预处理方案均为改良BUCY2 Haplo identicalHSCT组r ATG 使用剂量2 5mg kg dD 5 2 r ATG 使Haplo identicalHSCT疗效与HLA MRDHSCT相当 r ATG 有效控制急慢性GvHD达到HLA MRDHSCT水平 r ATG 不增加复发风险 OS和DFS与HLA MRDHSCT比较无显著差异 1 LiuDH XuLP LiuKY etal BoneMarrowTransplantation2012 47 639 645 2 LuDP etal Blood 2006Apr15 107 8 3065 73 3 MoXD etal IntJCancer 2015Apr1 136 7 1697 707 在Haplo identicalHSCT中 r ATG 3年OS和3年LFS与HLA MRDHSCT无显著差异 LFS 白血病相关生存率 OS 总生存率 LuDP etal Blood 2006Apr15 107 8 3065 73 一项大宗回顾性研究 对293例接受HLA identicalsiblingHSCT n 158 Haplo identicalHSCT n 135 的白血病患者长期疗效进行评价 两组预处理方案均为改良BUCY2 Haplo identicalHSCT组r ATG 使用剂量2 5mg kg dD 5 2 在Haplo identicalHSCT中 r ATG 3年DFS与HLA MRDHSCT无显著差异 一项多中心前瞻性研究 对450例接受Haplo identicalHSCT n 231 和HLA identicalsiblingHSCT n 219 的AML患者长期疗效进行评价 Haplo identicalHSCT组r ATG 使用剂量2 5mg kg dD 5 2 Wang Y etal BLOOD 18JUNE2015xVOLUME125 NUMBER25 在Haplo identicalHSCT中 r ATG 显著提高移植患者的生存率与无病生存率 WangY etal BiolBloodMarrowTransplant2011 17 821 830 一项非随机 单中心回顾性研究 对117例接受Haplo identicalHSCT n 81 和HLA identicalsiblingHSCT n 36 的HighRiskALL患者长期疗效进行评价 两组预处理方案均为改良BUCY2联合r ATG 使用剂量2 5mg kg dD 5 2 P 0 048 P 0 029 6 10mg kg 临床研究中的关键信息 临床研究中的关键信息 清除血管内和淋巴组织内的T细胞 体内r ATG 浓度要达到100 g ml 试验证明r ATG 体外用药剂量为2 3mg kg 2 4天可以达到此有效浓度 MohtyM Leukemia2007 21 7 1387 94 如果具有GvHD的高危因素 需适当增加r ATG 剂量 LuDP etal Blood 2006Apr15 107 8 3065 73 在MAC预处理方案中 大剂量化疗或放疗 以及GVT效应共同产生清除肿瘤 降低复发的作用 而在RIC预处理方案中 患者主要依靠GVT效应清除肿瘤 因此在RIC预处理方案中 需要减低免疫抑制剂应用 BaronF etal BMT 2014 49 389 396 ATG在同胞全合移植中的应用 r ATG 在HLA MRDHSCT中 疗效显著优于对照组 HLA MRDHSCT后的GvHD 包括急性 慢性GvHD 是导致移植后生存质量低下及死亡的重要因素 HLA MRDHSCT预处理中使用ATG的目的是有效控制急性 慢性GvHD 降低非复发死亡率 从而改善总体生存 RussellJA etal BiolBloodMarrowTransplant2007 13 3 299 306 BaronF etal BoneMarrowTransplantation 2014 49 389 396 EBMT 欧洲组的血液和骨髓移植组ALWP 急性白血病亚组 阿仑单抗组 n 252 80mg n 124 80mg n 33 不确定剂量 n 95 r ATG 组疗效显著优于对照组 1 一项EBMT ALWP的回顾性研究 预处理方案均为RIC方案 与对照组相比 r ATG 组的慢性GvHD及广泛慢性GvHD显著降低 P 0 001 发生率 BaronF etal BoneMarrowTransplantation 2014 49 389 396 急性GvHD 3年慢性GvHD 发生率 P 0 13 P 0 001 P 0 001 r ATG 组疗效显著优于对照组 1 一项EBMT ALWP的回顾性研究 P 0 67 NRM发生率 BaronF etal BoneMarrowTransplantation 2014 49 389 396 3年NRM 3年OS 总体生存率 P 0 37 P 0 74 r ATG 组疗效显著优于对照组 1 一项EBMT ALWP的回顾性研究 与对照组相比 r ATG 组有降低非复发死亡率 NRM 趋势 在MAC预处理方案中 大剂量放化疗 以及GvT效应共同产生清除肿瘤 降低复发的作用 而在RIC预处理方案中 主要依靠GvT效应清除肿瘤 复发率相对较高 因此在RIC预处理方案中需要减低免疫抑制剂应用 减少对GvT效应 GvT与GvHD紧密关联 的影响 BaronF etal BoneMarrowTransplantation 2014 49 389 396 r ATG 组疗效显著优于对照组 1 一项EBMT ALWP的回顾性研究 单因素分析显示 在HLA MRDHSCT中 ATG剂量 6mg组慢性GvHD控制与 6mg组无显著差异 同时表现出更好的对Replase和NRM的控制 研究中的关键信息 RussellJA etal BiolBloodMarrowTransplant2007 13 3 299 306 r ATG 组疗效显著优于对照组 2 一项配对分析研究 与对照组相比 r ATG 组有降低急性GvHD的趋势 发生率 RussellJA etal BiolBloodMarrowTransplant2007 13 3 299 306 P 0 1 P NS r ATG 组疗效显著优于对照组 2 一项配对分析研究 患者比例 RussellJA etal BiolBloodMarrowTransplant2007 13 3 299 306 与对照组相比 r ATG 组慢性GvHD发生率显著降低 P 0 002 发生率 r ATG 组疗效显著优于对照组 2 一项配对分析研究 慢性GvHD分布 RussellJA etal BiolBloodMarrowTransplant2007 13 3 299 306 与对照组相比 r ATG 组非复发死亡率显著降低 r ATG 组疗效显著优于对照组 2 一项配对分析研究 DevillierR etal BoneMarrowTransplant 2012May 47 5 639 45 r ATG 总量5mg组疗效显著优于2 5mg组 1 一项病例对照临床研究 P 0 038 发生率 DevillierR etal BoneMarrowTransplant 2012May 47 5 639 45 与2 5mg组相比 5mg组能够显著降低II IV度急性GvHD发生率 P 0 17 r ATG 总量5mg组疗效显著优于2 5mg组 1 一项病例对照临床研究 P 0 001 发生率 P 0 001 DevillierR etal BoneMarrowTransplant 2012May 47 5 639 45 与2 5mg组相比 5mg组能够显著降低慢性GvHD发生率 r ATG 总量5mg组疗效显著优于2 5mg组 1 一项病例对照临床研究 DevillierR etal BoneMarrowTransplant 2012May 47 5 639 45 r ATG 总量5mg组疗效显著优于2 5mg组 1 一项病例对照临床研究 与2 5mg组相比 5mg组无复发或广泛慢性GvHD存活率显著提高 RobertoCrocchiol