转移性肠癌后线治疗

CRC化疗进展 中位生存时间 35302520151050 月 19801985199019952000 5 FU 最佳支持治疗 依立替康 卡培他滨 奥沙利铂 mCRC治疗方案的进步改变了患者的预后 1990 19911992 19941995 19971998 20002001 20032004 2006 OSestimate 01224364860 1 00 80 60 40 20 Months Kopetz etal JCO2009 不能手术mCRC患者分组 第3类患者转移瘤不可切除 无症状 疾病进展缓慢 强化治疗 轻度强化治疗 SchmollH J SargentD Lancet2007 370 105 107 第1类患者转移瘤潜在可能切除 第2类患者转移瘤不可切除 肿瘤负荷大或肿瘤相关症状明显 PFS OS 生存更长时间 EGFR靶点的重要作用 抑制细胞凋亡 促进细胞增殖 促进细胞的低分化 促进血管生成 促进细胞的转移和侵袭 Baselga EurJCancer2001 37Suppl4 S16 S22 EGFR在特定人类癌症中的表达情况 Salomon 1995 Chow 1997 31 48 膀胱癌 Salomon 1995 Watanabe 1996 Rieske 1998 40 63 神经胶质瘤 Bartlett 1996 Fischer Colbrie 1997 35 70 卵巢癌 Klijn 1992 Bucci 1997 Walker 1999 14 91 乳腺癌 Salomon 1995 Yoshida 1997 50 90 肾癌 Fujino 1996 Fontanini 1998 40 90 非小细胞肺癌 Salomon 1995 Uegaki 1997 30 95 胰腺癌 Salomon 1995 Grandis 1996 95 100 头颈部肿瘤 Salomon 1995 Messa 1998 72 82 结直肠癌 参考文献 肿瘤的EGFR表达百分比 肿瘤类型 EGFR表达的临床意义 Neal 1985 差 膀胱癌 Sainsbury 1985 差 乳腺癌 Volm 1998 Veale 1993 Ohsaki 2000 Pavelic 1993 增加 降低OS 差差 非小细胞肺癌 Dong 1998 Yamanaka 1993 降低OS 差 胰腺癌 Grandis 1998 Maurizi 1996 降低DFS降低OS 差 头颈部癌 Mayer 1993 Hemming 1992 增加 差 结直肠癌 参考文献 转移风险 生存 预后 肿瘤类型 DFS disease freesurvival OS overallsurvival 爱必妥 西妥昔单抗 爱必妥 是靶向EGFR的嵌合性IgG1单克隆抗体爱必妥与EGFR结合 阻断信号传导 抑制细胞增殖 转移 血管生成以及细胞刺激凋亡 在HT29人结肠癌细胞模型中 爱必妥 增强了伊立替康的抗肿瘤效应 Prewettetal ClinCancerRes2002 8 994 1003 Meantumorvolume mm3 Days 0 安慰剂爱必妥 伊立替康爱必妥 伊立替康 Initiationoftreatment 10 20 30 40 50 0 1000 2000 3000 4000 爱必妥单药 提高mCRC三线患者的生存 爱必妥单药用于化疗失败mCRC的II期临床研究 与BOND研究的结果一致 在EGFR表达阳性mCRC患者中进行的非随机II期临床研究 Saltzetal JClinOncol2004 22 1201 1208 Lenzetal JClinOncol2005 23 16S Abstract3536UpdatedinformationpresentedatASCO2005 西妥昔单抗单药治疗晚期CRC患者的III期临床研究 NCICCTGandAGITGCO 17 H Au C Karapetis D Jonker C O Callaghan H Kennecke J Shapiro D Tu R Wierzbicki J Zalcberg M Moore AtrialoftheNationalCancerInstituteofCanadaClinicalTrialsGroup NCICCTG andtheAustralasianGastro IntestinalTrialsGroup AGITG Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17 mCRC的随机III期临床研究 EGFR检测 IHC Cetuximab400mg m2IVweek1then250mg m2IVweekly 疾病进展或毒性不可耐受 分层 中心ECOGPS 0or1vs 2 REGISTER 随机分组 1 1 Cetuximab BSC BSCalone 所有推荐的治疗均失败或不能耐受 Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17研究 主要入选标准 入组标准组织学证实的mCRC EGFR检测阳性 IHC ECOGPS评分0 1 2既往anti TS治疗既往伊立替康或奥沙利铂治疗转移性疾病治疗失败或6个月内复发或证实不适合当前的治疗排除标准既往使用国EGFR抑制剂 Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17研究 研究终点 主要终点总生存次要终点PFSORR RECIST标准 安全性QoL成本效益分析 稍后报道 Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17研究 患者特征 Abstract 40022007ASCOannualmeeting CETUXIMAB BSC CENSORED BSC CENSORED NCICCTGCO 17研究 总生存 OS HR0 77 95 CI 0 64 0 92 Stratifiedlogrankp value 0 0046 Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17研究 PFS CETUXIMAB BSC CENSORED BSC CENSORED ProportionProgression Free 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 MONTHS 0 3 6 9 12 15 HR0 68 95 CI 0 57 0 80 Stratifiedlogrankp value 0 0001 Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17研究 健康相关生活质量 HRQoL 与基线相比 任何时间点的分值变化均 10 与基线相比 无分值变化10 Abstract 40022007ASCOannualmeeting 8周和16周时HRQoL下降 患者比例的灵敏度分析 与基线相比分 10 Fisher s精确检验 Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17研究 疗效和安全性结果 与单用最佳支持治疗 BSC 相比 西妥昔单抗显著延长了OS PFS 并提高RR在CRC的治疗中 西妥昔单抗是首个显示单药治疗具有生存获益的生物靶向药物与既往的单药研究报道一致 此项研究中西妥昔单抗单药亦显示了良好的安全性 Abstract 40022007ASCOannualmeeting NCICCTGCO 17研究 HRQoL总结和结论 研究结果证实 与最佳支持治疗相比 西妥昔单抗能提高患者8周和16周时的身体功能和总体健康状况评分 与单用BSC相比 西妥昔单抗治疗能够获得更好的HRQoL 接受西妥昔单抗治疗的患者出现HRQoL降低的时间延后且程度减轻 NCICCTGCO 17研究证实 西妥昔单抗能够为晚期结直肠癌患者提供更多的生存获益和生活质量提高 Abstract 40022007ASCOannualmeeting 爱必妥用于一线伊立替康治疗失败后的mCRC二线治疗 爱必妥联合伊立替康及西妥昔单抗单药用于伊立替康治疗失败的mCRC BONDstudy CunninghamD HumbletY SienaS KhayatD BleibergH SantoroA BetsD MueserM HarstrickA VanCutsemE Cunninghametal NEnglJMed2004 351 337 345 BOND研究 研究设计 随机 爱必妥首剂400mg m22 hinfusion 之后每周250mg m21 hinfusion 伊立替康 n 218 爱必妥首剂400mg m22 hinfusion 之后每周250mg m21 hinfusionn 111 EGFR表达阳性且在含伊立替康化疗方案治疗期间或治疗后3个月内出现疾病进展的mCRC患者 PD 爱必妥 伊立替康 n 56 Cunninghametal NEnglJMed2004 351 337 345 伊立替康剂量用法与之前最近一次相同 BOND研究亚组分析 二线患者比例 Cunninghametal NEnglJMed2004 351 337 345 BOND研究亚组分析 二线患者的疗效 Cunninghametal NEnglJMed2004 351 337 345 伊立替康治疗失败后mCRC二线治疗的III期研究 与历史数据的对比 在伊立替康一线治疗失败的mCRC患者中 爱必妥 伊立替康疗效优于FOLFOX方案西妥昔单抗联合伊立替康是伊立替康一线治疗失败患者的标准二线治疗方案 BOND研究亚组分析 结论 目前mCRC的一线标准方案主要为FOLFOX方案 FOLFIFI更多的作为二线治疗方案使用奥沙利铂一线治疗失败后的mCRC二线治疗方案 爱必妥用于一线奥沙利铂治疗失败后的mCRC二线治疗 西妥昔单抗联合伊立替康vs伊立替康单用于既往奥沙利铂治疗失败的mCRC患者的III期随机临床研究 EPIC研究 AlbertoF Sobrero1 LouisFehrenbacher2 FernandoRivera3 Ernst UlrichSteinhauer4 JanaPrausova5 ChristopheBorg6 YousifAbubakr7 AngelaZubel8 ChristianeLanger9 HowardBurrisIII10 1OspedaleSanMartino Genova Italy 2KaiserPermanenteMedicalCenter Vallejo CA 3HospitalUniversitarioMarquesdeValdecilla Santander Spain 4KlinikumKassel Kassel Germany 5MotolUniversityHospital Prague CzechRepublic 6CHUBesancon Besancon France 7FloridaOncologyAssociates Jacksonville FL 8MerckKGaA Darmstadt Germany 9Bristol Myers Squibb Wallingford CT 10TheSarahCannonCancerCenter Nashville TN EPIC研究 试验设计 Cetuximab Irinotecan Irinotecan 以奥沙利铂为基础的一线治疗失败 Survival 分层因素 研究中心ECOGPS 0 1 2 主要终点 总生存 OS 次要终点 PFS RR DCR Safety QoL样本量 221个中心 1298例患者 N 648 N 650 EPIC研究 治疗方案 Cetuximab 随机分组 Irinotecan 350mg m2Q3wks Irinotecan 350mg m2Q3wks or300mg m2Q3weeksinpatients 70 priorRT ECOG2 病理学证实的mCRC二维可测量病灶EGFR检测阳性 IHC 以奥沙利铂为基础的治疗失败失败 疾病进展或不能耐受最后一次治疗的6个月内 EPIC研究 主要入组标准 EPIC研究 患者的基线特征 EPIC研究 既往化疗方案 EPIC研究 有效率和疾病控制率 p value 0 0001 p value 0 0001 PROPORTIONPROGRESSIONFREE 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 0 3 6 9 12 15 18 4 0mo 2 6mo MONTHS HR 0 69295 CI 0 617 0 776 西妥昔单抗 伊立替康 N 648 伊立替康单用 N 650 P value 0 0001 EPIC研究 PFS PROPORTIONALIVE 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 MONTHS 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 HR 0 975 95 03 CI 0 854 1 114 STRATIFIEDLOGRANKP VALUE 0 7115 OverallSurvival 大部分患者接受了伊立替康 西妥昔单抗治疗 EPIC研究 研究的后续治疗 SurvivalProbability 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 SurvivalTime Months 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 10 2mo 6 2mo IRINOTECAN N 345 Cetuximab IRINOTECAN N 575 EPIC研究 未接受后续治疗患者的OS Goldberg AACR2007 奥沙利铂治疗失败后mCRC二线治疗的疗效 与历史数据的对比 EPIC研究 安全性 与伊立替康单用相比 西妥昔单抗联合伊立替康组 RR显著提高 16 4 vs 4 2 P 0 0001 PFS显著提高 4 0月vs 2 6月 P 0 0001 西妥昔单抗联合伊立替康是奥沙利铂一线治疗失败患者的标准二线治疗方案 EPIC研究 结论 2012NCCN指南推荐爱必妥 NationalComprehensiveCancerNetwork NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyv32012 coloncancer Accessedat 爱必妥是mCRC二线治疗的标准 NCCIGuideline 2007 一线FOLFOX治疗失败后爱必妥 FOLFIRI爱必妥 伊立替康一线FOLFIRI治疗失败后爱必妥 伊立替康爱必妥单药 谢谢 依立替康治疗晚期转移性结直肠癌 一线Saltz研究和Douillard研究 V303研究 比较CF 5 FU CPT 11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效 结果显示 两组有效率 ORR 中位无进展生存期 PFS 和总生存期 OS 均存在显著差异 EORTC40986比较了CPT 11 CF 5 FU和CF 5 FU 中位PFS分别为8 5个月和6 4个月 中位OS分别为20 1个月和16 9个月 5 FU治疗CRC JClinOncol 199816 1 301 308 6RCT 1219pts 静脉输注5 FU可显著提高缓解率 对生存期有轻微影响 更好的安全性 依立替康一线治疗CRC的III期临床研究 3149 0 001 2139 0 001 14 117 40 031 4 46 7 0 001 FU LVinf FU LVinf Irinotecanp value Douillard Lancet3 2000 338 12 614 80 04 4 37 00 004 FU LVbolus Mayo FU LVbolus Irinotecan IFL p value Saltz NEJM9 2000 457 31 554 2 0 0001 16 920 1n s 6 48 50 0001 FU LVinf FU LVinf Irinotecanp value Koehne ASCO2003 430 RR OS mos PFS mos Protocol Author PFS2 7月 OS2 2月 PFS2 3月 OS3 3月 PFS2 1月 OSns 奥沙利铂一线治疗CRC的III期临床研究 22 350 70 0001 1653 0 0001 14 716 2n s 6 29 0 0 0001 FU LVinf FU LVinf Oxalipl FOLFOX4p value DeGramont JCO8 2000 420 19 919 4n s 6 18 70 048 FU LVinf FU LVinf Oxaliplatinp value Giacchetti JCO1 2000 200 22 649 1 0 0001 16 119 7n s 5 37 80 0001 FU LVBolus Mayo FU LVinf Oxaliplatinp value