生长激素知识ppt课件

生长激素知识 思真 内部培训资料 生长激素知识 生长激素简介 思真 产品知识简介 生长激素的临床使用 思真在 非适应症市场活动 生长激素知识 什么是生长激素 人生长激素 rGH 脑垂体前叶分泌的一种肽类激素 是人类出生后促生长的最主要激素 有种属特异性 生长激素知识 生长激素在血循环中与一种蛋白结合 这种蛋白被称为生长激素结合蛋白GHBP3生长激素结合蛋白起贮存池的作用 能减慢生长激素从血中清除的速度 由191个氨基酸组成 含2对二硫键 22kd的单个多肽链 生长激素知识 生长激素的生理作用 一 促进组织生长骨骼生长 GH及其介导IGF 1促进软骨细胞增殖和代谢 促进线性增长 骨骺闭合后GH对维持骨矿物质及骨密度仍然有重要作用细胞生长 如骨骼肌细胞数量及其体积的增加 增加红细胞数量器官增长 增加内脏器官的体积和功能 生长激素知识 生长激素的生理作用 二 GH促进蛋白质的合成GH促进蛋白质合成 这体现在 细胞对氨基酸的摄取以及氮潴留的增加 是体内促进蛋白质合成的重要激素 生长激素知识 生长激素的生理作用 三 GH促进脂肪燃烧 GH对脂肪细胞溶脂速率有重要调节作用 体外研究表明 GH可提高脂解速率 抑制游离脂肪酸重新酯化 临床上GH缺乏病人皮下脂肪增多 尤其在腹部 而GH治疗后腹脂明显减少 生长激素知识 生长激素的生理作用 四 减少对葡萄糖的利用GH可减少外周组织对葡萄糖利用 亦可降低细胞对胰岛素的敏感性 可致血糖上升 使能量来源由糖代谢向脂肪代谢转移 有利于机体生长与修复过程 生长激素知识 生长激素的生理作用 五 促进水 矿物质代谢GH促进生长及合成代谢 使体内钠 钾 磷酸盐正平衡 GH参与对体液的调节 尤其对细胞外液 可促进肾小管钠回吸收 激活肾上腺素 血管紧张素 醛固酮系统 引起水 钠滞留增加 生长激素知识 生长激素的生理作用 六 其它 还有抗衰老 促进脑功能 增强心肌功能 提高免疫功能等作用 生长激素知识 生长激素何时分泌 生长激素呈脉冲式分泌大部分生长激素在夜间分泌分泌高峰发生在深睡眠后1小时在日间和夜间 尤其是在餐前 可以观察到生长激素较小的分泌峰 生长激素知识 主要在夜间分泌 8am2pm8pm2am8am 生长激素知识 生长激素简介 思真 产品知识简介 生长激素的临床使用 思真在 非适应症市场活动 生长激素知识 思真 药品名称 通用名 注射用重组人生长激素商品名 思真 英文商品名 Saizen 英文名 RecombinantHumanSomatropinforInjection赋形剂 甘露醇 磷酸钠 氯化钠等 生长激素知识 思真 性状 无菌 无热原的白色冻干粉 包装 4IU 1 33mg 1支冻干粉 1支生理盐水10IU 3 33mg 1支冻干粉 1支溶解剂 含苯甲醇 生长激素知识 思真 化学结构 191个氨基酸残基的合成多肽 一条氨基酸序列 2对内二硫键 与人体垂体生长激素的主要结构一致 制备 哺乳动物 鼠 肿瘤细胞系制备 生长激素知识 思真 药代动力学和药效学 大鼠药代动力学实验表明 思真和垂体hGH间没有显著差异思真vs垂体hGH肌肉注射 半衰期 3 2h2 4h皮下注射 半衰期 5 1h4 7h二种方式同样有效 皮下注射需要相对长时间达到血清峰浓度 但更持久和均匀 生长激素知识 USFDA已批准的生长迟缓相关rhGH适应征 生长激素缺乏症1993慢性肾功能不全作肾移植前1996Turner综合征宫内生长迟缓2002Prader willin综合征2003特发性矮身材 生长激素知识 思真 适应症 内源性生长激素分泌不足所致的生长障碍 GHD 性腺发育不全所致的生长障碍 特纳综合症 Turner ssyndrome 治疗目标 促进生长纠正代谢失衡改善生活质量 生长激素知识 思真 推荐用法用量 GHD 0 6IU kg 周 分6 7次单剂量晚上皮下注射Turner 0 9IU kg 周 分7次单剂量晚上皮下注射 不良反应 儿童长期使用注意甲状腺功能减低的发生血糖升高严重不良反应很罕见 偶见颅内高压和股骨头骨骺滑脱 生长激素知识 思真 用药注意事项 糖尿病为相对禁忌症不得用于有任何进展迹象的潜在性脑肿瘤患者不宜于孕妇及哺乳期妇女与糖皮质激素为相对配伍禁忌 可能抑制生长激素促生长作用 生长激素知识 思真 配液注射注意事项 每天更换部位注射 避免注射部位的营养不良溶解时不得振摇 应慢慢转动药瓶直至内容物完全溶解3岁以下儿童禁用含苯甲醇的溶解剂 应用无菌生理盐水 有效期 2年 生长激素知识 贮藏 禁忌冷冻 生长激素知识 思真及主要竞争品牌信息 中国大陆 生长激素知识 思真竞争产品 LG公司及益普生公司计划在中国上市生长激素 生长激素知识 思真 是全球唯一的哺乳动物源性重组人生长激素 配有专属的思真注射器已在全球90多个国家销售 超过16万人受益 生长激素知识 思真 重组DNA技术 生长激素知识 基因重组人生长激素对生长迟缓的治疗 人生长激素发展史 1953年从人尸体垂体轴提取的生长激素 Pit hGH 用于治疗首例17岁GHD男孩 40年间creuzfeldt Jakob综合征150例 3000例 1985年USFDA禁用Pit hGH 同年rhGH批准用于临床1985年用大肠杆菌基因重组技术合成的GH上市 1989年第一个用哺乳动物细胞基因重组技术合成的GH Saizen 正式上市 生长激素知识 真核及原核细胞源性重组DNA技术 重组DNA技术根据宿主细胞的不同可以分为两类 真核细胞源性重组DNA技术 eg 思真 技术难度高 宿主细胞成本较高难培养 产品质量优异 稳定性好原核细胞源性重组DNA技术 eg 大肠杆菌产品 技术难度低 宿主细胞廉价易培养 产品质量较差 不稳定 生长激素知识 真核生物 哺乳动物 细胞 完整的细胞核 分工细致的细胞器 细胞膜为内外边界思真 唯一真核细胞源性重组生长激素 生长激素知识 原核生物 大肠杆菌 细胞 无细胞核 无细胞器 细胞壁隔绝细胞内外大分子物质交换其它生长激素都是以原核细胞大肠杆菌为宿主生产 生长激素知识 思真 的制取过程 重组DNA技术的一般操作 构建hGH基因序列 基因导入载体 载体转染宿主细胞 hGH产物提取 产物纯化 细胞培养 hGH表达 成品配置 生长激素知识 重组载体 载体 将目的基因 hGH基因 带入宿主细胞的运输工具通常为简单的单链环状DNA常用载体 质粒 噬菌体 病毒载体重组载体 将hGH目的基因接入载体原有DNA序列中成为重组DNA生产思真 使用的载体 质粒pBR322 生长激素知识 思真 pBR322质粒载体 思真 重组载体pBR322包含以下部分 质粒本身的DNA序列hGH的编码基因金属硫蛋白编码片段 促进载体整合到宿主基因组并启动转录开始 BP病毒基因片段非完整病毒基因 不能表达完整的病毒颗粒 没有致病性促进重组载体进入宿主细胞 提高载体对宿主细胞的转染率 生长激素知识 宿主细胞和hGH蛋白质表达 思真 宿主细胞 中国仓鼠乳腺细胞C127C127与人类细胞一样 为真核生物哺乳动物细胞可直接克隆产生有活性的hGH分子 生长激素知识 A 重组产物 hGH 的表达 蛋白质的活性 背景知识 活性 蛋白质分子必须具备准确的空间构象才能成为活性分子 与受体结合 三级结构hGH的空间构象由两对二硫键来实现 位于182和189 53和165位点 二硫键是通过氧化方法加载在两个半胱氨酸 还原性基团 上的 生长激素知识 真核细胞的蛋白质表达 真核细胞能直接生产具有活性的hGH分子机制 粗面内质网为蛋白质加载正确的二硫键 粗面内质网特点 适宜的氧化环境二硫键异构酶确保正确加载 产物具有天然活性 正确 稳定 生长激素知识 原核细胞的蛋白质表达 细胞结构简单 无细胞器协助 无法给肽链加载二硫键 原核细胞生产的hGH是无空间构象的肽链 不具有生物活性 所有原核细胞大肠杆菌技术 都必须在产物提取后 进行蛋白质的人工复性 生长激素知识 B 重组产物 hGH 的提取 真核细胞 通过细胞器配合下的外排作用 将hGH直接分泌到细胞外机制 与人类细胞天然过程一致高尔基体接受来自粗面内质网的活性hGH分子 以分泌小泡的形式 将hGH直接分泌到细胞外培养基内 无细胞壁 便于物质的运输 高尔基体 生长激素知识 真核细胞技术的蛋白质提取 成熟的hGH分子直接分泌到培养基内 只需提取培养基即可思真 经培养基提纯后 纯度已经达到90 经过纯化车间后 能被提纯到99 99 操作干预少 杂质少 产品纯净 安全 生长激素知识 原核细胞技术的蛋白质提取 原核细胞无细胞器 同时肽聚糖构成的细胞壁阻隔了大分子物质的内外交换 原核细胞不能直接分泌hGH产物 必须人工提取 可分为两类 传统型方法 合成的hGH肽链位于细胞包涵体颗粒内 包涵体 大肠杆菌内不溶性的物质基团 成分以蛋白质 脂类等为主分泌型方法 合成的hGH肽链位于细胞周质内 细胞周质 指细胞壁与细胞膜间的间隙人工提取带来大量的杂质 影响产物纯度和稳定性 生长激素知识 传统原核技术的产物提取 可能产生的杂质 细胞碎片 包涵体内的其它物质 被机械和化学操作破坏的hGH肽链 步骤繁多 影响因素多 生长激素知识 原核细胞 分泌型 技术 给合成的hGH肽链多加了一段信号肽序列 分泌 指 借助信号肽将hGH分子牵引到细胞周质内 细胞壁与膜的间隙 注意 并非细胞外 必需人工打破细胞壁 才能提取hGH 生长激素知识 分泌型原核技术的产物提取 可能产生的杂质包括 细胞壁碎片 游离的信号肽片段 被机械和化学操作破坏的hGH肽链 需打破细壁 影响因素多 生长激素知识 C 重组技术的产物后加工 真核细胞产生的hGH是具有完美结构和活性的分子 无需任何后加工原核细胞产生的是hGH肽链 无生物活性 必须人工复性 生长激素知识 hGH的人工复性 方法 交替使用一定量的氧化剂和还原剂 在两个半胱氨酸残基 Cys 间氧化形成二硫键 人工加载2个二硫键 生长激素知识 人工复性存在的问题 复性过程很难被人工控制 可能出现 hGH肽链中存在多个半胱氨酸残基 以及其它还原性基团 如蛋氨酸 容易发生错配二硫键将两个hGH分子上的半胱氨酸连接起来形成hGH二聚体 将半胱氨酸直接错误氧化成其它基团 如基丙氨酸和半胱氨酸亚砜 人工复性错误率高 无法控制 产物质量不稳定 生长激素知识 真核细胞重组技术 原核细胞重组技术 传统型方法 分泌型方法 比较两种重组技术的操作区别 生长激素知识 两种生长激素的区别 宿主细胞进化高级产物自然分泌空间构象自然形成无需人工复性 步骤少 影响环节少产物杂质少活性损失小 效价高稳定性好 批间差异无 宿主细胞进化低级产物人工提取空间构象无法自然形成需人工复性步骤多 影响因素多产物杂质多活性损失大 效价低稳定性差 批间差别大 原核细胞重组技术 真核细胞重组技术 生长激素知识 生长激素的电子镜像 原核细胞源性 思真 生长激素知识 产品特点 全球唯一哺乳动物细胞源性人生长激素 天然纯净 纯度达99 99 极低的抗体产生率 默克雪兰诺公司是目前世界上唯一获准以哺乳动物细胞为宿主 生产人类蛋白激素的生产商 生长激素知识 生长激素简介 思真 产品知识简介 生长激素的临床使用 思真在 非适应症市场活动 生长激素知识 GH的生理作用 GH促进组织的生长 刺激软骨细胞分裂 促进骨骼生长 改善身高GH促进蛋白质合成 增加体内氮储量 改善氮平衡GH促进脂肪分解 减少体内脂含量GH促进水和矿物质代谢GH减少糖的利用 升高血糖抗衰老 促进脑功能 增强心肌功能 提高免疫功能等作用 生长激素知识 rhGH适应症 资料来源 FDA SFDA Rxlist 各大公司年报 生长激素知识 国内rhGH的主要应用领域 儿科 小儿GHD Turner综合症烧伤科 烧伤外科 创伤 大手术 低蛋白血症 重症胰腺炎 短肠综合症 消化道瘘 肝硬化等呼吸科 呼吸机脱机 呼吸肌力不足 其它 成人GHD 抗衰老 生长激素知识 rhGH在外科领域的使用 外科应激病人的治疗调节代谢纠正代蛋白血症 手术及外伤后严重负氮平衡 严重低蛋白血症 提高术后机体免疫功能腹部瘘的术前 术后治疗营养不良的切口或创面的愈合严重大面积烧伤促进创口 吻合口 瘘口愈合 生长激素知识 rhGH在手术及创伤后低蛋白血症 生长激素知识 手术及创伤后代谢的特点 轻度创伤时 蛋白分解率变化不大 合成率下降 中重度创伤时 蛋白合成和分解速度均加快 但分解代谢占优势 导致净蛋白丢失 负氮平衡 大量由骨骼肌分解的氨基酸 主要是丙氨酸和Gln 转化成急性相蛋白 维持酸碱平衡 支持免疫和创伤修复肝糖异生加快 血糖升高 脂肪持续动员和利用成为主要供能物质分解代谢增加 氧及能量消耗增加肠粘膜屏障功能受损 肠通透性增加免疫功能抑制 抵抗力下降 生长激素知识 蛋白质代谢的特点 成人每日蛋白质需要量为80g 血浆蛋白质与全身蛋白质保持约1 30的恒定关系 生长激素知识 蛋白质代谢平衡的重要性 体内不存在作为能量储备的蛋白质机体的蛋白质全部具有特定的功能蛋白质的消耗意味着相应器官功能的丧失 蛋白质过度消耗对生存极为不利 生长激素知识 低白蛋白血症的发生率 感染病人 非感染病人 低白蛋白血症92 4 低白蛋白血症 7 6 南京军总李维勤 黎介寿 生长激素知识 急性低蛋白血症病因及预后 急性低蛋白血症发病原因 血液稀释 大量失血后补液创伤 烧伤颅脑外伤手术应激 中大型手术感染 败血症急性低蛋白血症是多种疾病的一个共同表现 血浆蛋白浓度既是病人营养指标 也是预后的重要指标 白蛋白水平越低 死亡率越高 生长激素知识 低白蛋白血症与病人的预后密切相关 Villota 1980 214例危重病人血浆白蛋白浓度与病死率成负相关 小于20g L 死亡率96 血浆白蛋白浓度与感染率成负相关Reinharde 1980 2060例住院病人低蛋白血症 SAL 35g L 与死亡率密切相关 临床学者早就注意到 生长激素知识 重要器官功能障碍伤面修复愈合延迟肌肉无力 骨骼肌 免疫功能降低 严重感染 低蛋白血症临床导致 生长激素知识 急性低蛋白血症实验室指标 正常白蛋白 40 55g L正常白蛋白 球蛋白比例 1 5 2 5低蛋白血症 35g L严重低蛋白血症 28g L 生长激素知识 临床表现 术后卧床不起 肌肉无力 咳嗽无力伤口愈合减慢并发症 伤口感染 肺部感染 增加恢复减慢 住院时间延长预后不良 死亡率增加 生长激素知识 急性低蛋白血症的治疗 外源性白蛋白的作用外源性白蛋白只能起到短暂维持胶体渗透压的作用外源性白蛋白的副作用1 增加血管负荷2 抑制内源性白蛋白的合成3 增加血源性感染的可能4 外源性白蛋白不能转化为自身蛋白 不参与组织愈合 生长激素知识 只有自身的白蛋白才能起到真正的生理作用 快速提高白蛋白浓度 恢复载体功能维持血浆胶体渗透压 维持循环血容量 减轻组织水肿 急性低蛋白血症的治疗 生长激素知识 rhGH的作用 促进自身白蛋白合成减少蛋白质分解提高营养物质转换率对肠黏膜屏障的保护作用免疫调节作用改善患者精神状态 生长激素知识 rhGH联合生长抑素治疗急性坏死性胰腺炎 生长激素知识 重症胰腺炎的发病学说 酶异常激活学说 过度炎症反应学说 微循环障碍学说 其他 感染等 胰腺炎 生长激素知识 重症胰腺炎的发病机制 全身炎症反应综合征 SIRS 多器官功能障碍综合征 MODS 促炎因子与抗炎性细胞因子失衡 生长激素知识 生长抑素的治疗作用 抑制胰酶分泌抑制细胞因子的产生抑制免疫细胞活性刺激网状内皮系统 减轻内毒素血症 生长激素知识 生长激素的治疗作用 增加机体的免疫和抗损伤能力促进肠粘膜修复 减少细菌移位蛋白质合成增加 纠正负氮平衡 生长激素知识 GH 生长抑素联合治疗重症胰腺炎 多水平阻断炎性介质过度释放恢复炎性介质与内源性抑制物的平衡促进蛋白质合成 改善高分解代谢 减轻患者的SIRS防止MODS发生 减少并发症 死亡率和住院时间 增加机体的免疫和抗损伤能力 有效治疗重症胰腺炎 试验表明 生长激素知识 rhGH在烧伤治疗中的应用 生长激素知识 rhGH的作用 加速组织结构蛋白合成和生长因子受体表达增加 增加蛋白质合成逆转负氮平衡 减轻烧伤后分解代谢 保持病人体重 调节免疫系统 对严重烧伤具有明显节氮及促进创面愈合缩短住院时间 减少败血症及MOF的发生 生长激素知识 rhGH 创面愈合深二度残余创面供皮区 加速 应激高分解代谢 减轻 蛋白质合成代谢 机体免疫功能 促进 提高 生长激素知识 供皮区 72hourafteroperation 5daysafteroperation 生长激素知识 王 男 37岁 90 TBSA 30 深 60 生长激素知识 伤后60天 残余创面 8 TBSA 持续一个月 腹部 背部 生长激素知识 应用rhGH 精神和食欲改善 12天后 所有创面愈合 背部 腹部 生长激素知识 RHGH在ICU重症病人肠道屏障保护中的应用 生长激素知识 肠道功能的重新认识 1980s以前 机体应激时 肠道处于 休眠状态 1980s以后 机体应激时 肠道是一中心器官 肠道是一免疫器官 含有全身60 的淋巴细胞 生长激素知识 肠道屏障的概念 机械屏障结构完整的肠粘膜屏障免疫屏障肠道局部 IgA 枯否氏细胞 全身免疫功能生物屏障正常菌群 肠上皮细胞 杯状细胞 淋巴细胞 生长激素知识 多器官功能障碍综合症 MODS 危重病人中MODS发生率很高 死亡率高达50 80 近20年来 临床治疗技术和脏器支持技术不断发展 但发生MODS的重症病人生存率未明显改善 生长激素知识 肠屏障功能障碍引发MODS的病理 生理基础 最易受到应激激素作用而缺血缺氧对低灌注和缺血再灌注最为敏感而易释放炎性介质 生长激素知识 应激 烧伤 创伤 休克 感染 循环障碍 氧供不足 肠粘膜损伤 屏障障碍 Barrierdysfunction 生长激素知识 肠粘膜屏障障碍 肠道内毒素 细菌易位 淋巴 门静脉系统 SIRS SEPSIS MODS 生长激素知识 生长激素对肠粘膜屏障功能的作用 维持肠粘膜机械屏障的完整 促进了肠上皮细胞的生长 修复损伤的肠粘膜机械屏障 直接与肠粘膜上皮受体结合促进肠上皮对谷氨酰胺的吸收 利用 增强肠粘膜免疫屏障 肠道局部和全身免疫功能完好的免疫屏障 借助受体直接影响免疫细胞的功能由IGF的介导而间接作用于免疫细胞 生长激素知识 RHGH在短肠综合症中的应用 生长激素知识 短肠综合征Short BowelSyndrome 定义 大段小肠切除后 残存的功能性肠管不能维持患者营养需要病因 小肠扭转 梗阻 肿瘤 外伤等 肠系膜血管栓塞 治疗 1 持续依赖TPN 2 肠管康复 3 小肠移植 生长激素知识 rhGH科室使用情况 普外科 大中型手术 创伤后低蛋白血症 急性重症胰腺炎 短肠综合征 腹部瘘 外科ICU 术后呼吸衰竭 外科危重病人低蛋白血症及恢复 烧伤科 严重烧伤病人 心内科 心功能衰竭 呼吸内科 呼吸衰竭 慢性阻塞性肺病 传染科 消化科 慢性肝病蛋白血症 儿科 内分泌科 侏儒症 特纳氏综合证 成人生长激素缺乏 生长激素知识 rhGH非儿科常用剂量及用法总结 规格 4IU 10IU干冻粉针剂 给药途径 溶解后皮下或肌肉注射手术 创伤及感染后低蛋白血症 4 10iu d7天肠外瘘 肠液减少至100ml 瘘口肉芽生长8 12iu d单次或两次给药10天严重烧伤 4 16iu d烧伤后3 7天开始10 14天呼吸衰竭脱机 4 10iu d 至脱机后1 2天术后疲劳综合症 8iu d 7天 生长激素知识 不良反应与禁忌症 不良反应 血糖升高禁忌症 糖尿病合并视网膜病变继发于颅内肿瘤的生长激素缺乏颅内压增高 生长激素知识 生长激素简介 思真 产品知识简介 生长激素的临床使用 思真在 非适应症市场活动 生长激素知识 嗖 生长激素知识 主推领域 严重烧伤肌体高代谢状态低蛋白血征重症急性胰腺炎应激性溃疡肠外瘘术后