高血糖与心血管疾病.doc

高血糖与心血管疾病互为因果的共生疾病 从流行病学到分子机制文斌 整理 潘长玉 审校近年来，心血管疾病和糖尿病之间的密切关系得到了越来越广泛的重视。糖尿病患者是发生心血管疾病的高危人群，心血管疾病是2型糖尿病患者的主要死因。甚至在糖尿病诊断前数年，血糖升高虽未达糖尿病诊断标准，但已开始显著升高，而且以餐后血糖升高更明显。在这一阶段，大血管病变的患病率已经开始显著增加，对大血管并发症的干预应在糖尿病诊断前就开始启动。故内分泌专家把心血管疾病列为糖尿病的大血管并发症。然而，心血管疾病并不是在糖尿病发病以后才开始启动病变进程的。事实上，相当多的患者是先发生心血管疾病，在一段时间以后才出现糖调节异常，直至发生糖尿病。这种心血管疾病与糖代谢异常互为高危人群的关系提示我们，两者必然在发病机制上存在着共同机制。糖尿病与心血管疾病是同一病理过程在不同组织的表现1999年，新英格兰医学杂志发表了芬兰East-West研究，提示在为期7年的随访时间里，糖尿病患者的预后与有心肌梗死史的患者相当。2001年，美国国家胆固醇教育计划成人治疗指南III (NCEP-ATP III)中将糖尿病列为冠心病的等危症正是基于这一发现。2005年4月，芬兰Kupio大学Makku Laakso教授作为这一研究的主要研究者之一，来华讲学时，带来了East-West研究进一步随访(为期18年)的结果。值得关注的是，这一结果与此前发表的结果惊人一致(见图1)。心血管疾病发生的重要病理变化在于血管内皮功能异常，而在内皮水平发生的炎症过程是心血管疾病发生发展的重要因素。炎症过程中产生的粘附分子使得单核细胞能够在内皮上沉着，基质金属蛋白酶(MMP)等破坏了内皮的完整性，单核细胞进入内皮下形成泡沫细胞，构成了动脉粥样硬化的病理基础。同样是炎症反应激活的MMP等造成斑块的破裂脱落。心血管疾病患者无论是血液还是组织中的炎症标志物，如C-反应蛋白、白介素等都处于高水平。从这个意义上说，心血管疾病是一种慢性低度炎性疾病。近期的研究发现，糖尿病同样存在炎症反应的过度激活。已经发现脂肪组织是一个巨大的内分泌器官，糖尿病患者的脂肪细胞分泌了大量的白介素、肿瘤坏死因子等炎性产物，不仅造成了肌肉、脂肪等组织的葡萄糖摄取率降低，即造成胰岛素抵抗，同时作用在胰岛细胞，引起细胞凋亡，胰岛素分泌进行性减少。糖尿病患者的CRP、白介素-6等同样处于高水平。因此，糖尿病同样被认为是一种炎性疾病。由此可见，心血管疾病与糖尿病共同存在炎症反应过度激活的病理生理基础。那么是什么原因引起的这种炎症反应呢？众所周知，心血管疾病和糖尿病的高发病率都是与现代人的高摄入低消耗有着密切联系，这种营养代谢的失衡是否会引起炎症反应？意大利学者Antonio Ceriello教授的研究回答了这一问题。他的研究发现，营养的摄取与消耗之间的失衡造成进入细胞的葡萄糖和游离脂肪酸增加，引起乙酰辅酶A超载，在线粒体电子传递链中产生过多的超氧化物，即反应性氧化产物(ROS)增加，ROS则激活蛋白激酶C和核因子-B，激活炎症过程。这一过程同时发生在血管内皮、肌肉/脂肪和胰岛B细胞，分别引起心血管病变、胰岛素抵抗和胰岛素分泌的异常(见图2)。由此不难理解，长期的营养失衡启动了不同组织的炎症过程，心血管病变和糖代谢异常的发生先后只是不同组织炎症损害的程度不同，事实上具有共同的起因和病理生理过程。冠心病与糖调节异常的共生关系2004年发表的欧洲心脏调查也证实了两者的密切关系。25个欧洲国家的110个中心对4196例冠心病患者开展了糖代谢异常的调查，其中2107例是急诊入院的冠心病患者，2854例为稳定性冠心病门诊患者。结果显示，31%是已诊断的糖尿病患者，其余1920例患者进行口服糖耐量试验(OGTT)。在急诊患者中，36%为糖调节异常，22%为新诊断的糖尿病；而在稳定的冠心病患者中，37%为糖调节异常，14%为新诊断的糖尿病。这一结果证实，冠心病与糖代谢异常有着非常密切的共生关系，通过OGTT这一敏感的测定方法，发现高达2/3的冠心病患者存在糖调节异常(见图3)。值得注意的是，既往认为在冠心病急性发作时存在应激性高血糖。然而，2002年发表的GAMI研究首次证实，急性心肌梗死患者中大约2/3同样存在高血糖；而且，这一比例在急性期和出院3个月、1年均保持不变。这项研究告诉我们，对于病情稳定的冠心病患者，糖调节异常的比例与急性发作的患者完全相同。在纳入43509例糖尿病高危人群的NAVIGATOR研究中，约2/3人群为高血糖。其中合并任一心血管疾病的9125例患者中，仍有约2/3人群为高血糖(见图4)。与此类似的是，在合并急性冠脉综合征人群、有冠脉再血管化史人群、合并周围血管疾病人群、卒中人群、仅仅合并心血管危险因素人群，都是无一例外的表现为约2/3为高血糖。美国心血管病学会的资料也显示，糖尿病患者中合并心血管疾病的比例约为50%，而其中新诊断的糖尿病患者合并心血管疾病的比例为25%，也就是说这部分新诊断的糖尿病患者心血管病变发生在前。药物治疗的互补性既往的临床研究中发现了许多有趣的现象，例如他汀类药物、钙通道阻滞剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素转换酶受体拮抗剂(ARB)等传统心血管药物都具有降低糖尿病发生危险的作用，而阿卡波糖作为降糖药物却能显著降低心血管事件。目前知道这些心血管药物都在细胞内抑制了炎症过程，而阿卡波糖则是通过降低餐后糖负荷直接减少氧化应激和炎症的发生。这些临床试验也证实了有效的抗炎治疗可以同时降低糖尿病和心血管事件的发生，这两种疾病的发生有着共同的土壤。1999年美国心血管病学会提出“糖尿病是心血管疾病”的口号对于心内科医生是非常有意义的。我们应该认识到糖尿病和心血管疾病只是同一病理生理过程在不同组织的