抗感染基础知识

抗感染基础知识,2016.4.22,1,For internal use only,目 录, 细菌学基础 抗生素的作用机制 细菌的检测 细菌的耐药性 Q&A,微生物的分类,微生物与人类的关系：1. 有利：绝大多数是必需的正常菌群2. 有害：极少数病原微生物3. 条件致病菌或机会致病菌： 机体免疫下降、菌群失调、移位,真核细胞：真菌原核细胞：细菌非细胞型微生物：病毒、支原体、衣原体与立克次体、螺旋体等,4,真菌真核细胞（A）和细菌原核细胞（B）细胞结构的比较B1 细胞壁2 细胞膜3 核糖体4 染色体5 质粒,细菌的细胞结构,5,细菌的分类,形态分类-球菌及杆菌,6,一般来说，G+多是球菌，而G-多是杆菌,7,方法：显微镜下观察染成紫色，为革兰氏阳性细菌，常为球菌染成红色，为革兰氏阴性细菌，常为杆菌,意义：初步界定感染菌为阳性菌还是阴性菌，有助于经验性治疗,大肠埃希菌G-杆菌,肺炎链球菌G+球菌,革兰氏染色分类法: G+ G-菌,8,大多数细菌为发酵菌非发酵菌: 一类临床上耐药严重的革兰阴性杆菌假单胞菌科：假单胞菌属窄食单胞菌属不动杆菌属,糖发酵试验：根据细菌对各种糖的分解能力及代谢产物不同，可以鉴别细菌。发酵菌一般能发酵多种单糖，如大肠杆菌能分解葡萄糖和乳糖，产生甲酸等产物，并有甲酸解氢酶，可将其分解为CO2和H2O，故生化反应结果为产酸产气，以“”表示。非发酵菌是指一群不能利用葡萄糖或仅能以氧化形式利用葡萄糖的革兰阴性杆菌。,糖发酵试验分类法,科 肠杆菌科(Enterobacteriaceae)属 埃希菌属(Escherichia)种 大肠(coil),9,双名系统：种名+属名如 Escherichia coli. 大肠埃希菌,株：来自同一个细菌的所有后代。,生物分类法,10,细菌的分类举例(需氧G+),细菌的分类举例(需氧G-),11,12,美罗培南的抗菌谱,1,For internal use only,目 录, 细菌学基础 抗生素的作用机制 细菌的检测 细菌的耐药性 Q&A,抗菌药物的发展史,1956 万古霉素,1980三代头孢菌素 单环内酰胺类 青霉素合剂 喹诺酮类 碳青酶烯类,1920,1940,1970,天然青霉素 弗莱明爵士,链霉素1947 多粘菌素 四环素类1948 氯霉素,1990替加环素 替考拉宁 利奈唑胺,2000,1980,1970 脲基青霉素 一、二代头孢,1950,1930,1960,1990,1935 磺胺药 杜马克爵士,1960 杀厌氧菌剂 糖肽类,抗生素,药物微生物宿主之间的关系,抗生素作用机制,杨世杰等，药理学（供8年制及7年制）第2版2010；人民卫生出版社：379386,种类,代表药物,特点,细胞壁合成抑制剂,青霉素类、头孢菌 素类、碳青霉烯类,破坏细胞壁的肽葡聚糖层,蛋白质合成抑制剂,氨基糖甙类,作用于核糖体，使蛋白质合 成中止,核酸合成抑制剂,喹诺酮类,抑制DNA或RNA合成,部分抗菌药物分类作用机制,17,-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素抑制细胞壁合成的作用机制,各种-内酰胺类抗生素作用机制类似，其中之一就是与青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制转肽作用，阻断肽聚糖合成的最后一个阶段，以干扰细胞壁形成。,细胞壁合成抑制剂青霉素类（G+),19,*青霉素类主要作用于阳性菌,细胞壁合成抑制剂头孢菌素类,20,商品名(公司)凯复定 (礼来) 复达欣 (葛兰素) 凯福隆 (安万特) 罗氏芬 (罗氏) 先锋必 (辉瑞) 马斯平(施贵宝),化学名(缩写)头孢他定(CAZ) 头孢他定(CAZ) 头孢噻肟(CFT) 头孢曲松(CAX) 头孢哌哃(CFP) 头孢吡肟(MAX),临床常见的第III/IV代头孢菌素,For internal use only,21,种类,母药,合剂,特点,特治星(惠氏百宫) 舒普深(辉瑞),哌拉西啉 头孢哌哃,他唑巴坦对AmpC酶无效舒巴坦对AmpC酶无效,内酰胺酶抑制剂：克拉维酸 /舒巴坦 /他唑巴坦，能够中和ESBL酶的作用，增强对产酶菌的抗菌作用,细胞壁合成抑制剂酶抑制剂复合物,22,细胞壁合成抑制剂碳青霉烯类,23,第一代碳青霉烯类抗生素亚胺培南,易被人体内的肾脱氢肽酶所分解,OH,COOH,NHCH,NH2,O,N,S,对中枢及肾脏有毒性,西司他丁,需要与西司他丁组成合剂,强碱性侧链 pka=9.9,新一代的碳青霉烯 美平,OH,COOH,O,N,提高了对人体肾脱氢肽酶的稳定性,1 甲基,CH3,世界首创的碳青霉烯单方制剂,增强了 抗菌活性 和 化学稳定性,S,CH3,CH3,NH2,O,CN,弱碱性基团 PKA=7.4,增强了对多种革兰氏阴性菌， 尤其是绿脓杆菌的抗菌活性,降低了对中枢和肾脏的毒性,蛋白质合成抑制剂氨基糖甙类,26,临床上主要的品种：丁氨卡那霉素优点：对G-的效果较好(包括不动杆菌)，尤其是对绿脓杆菌 的效果佳，常用于联合治疗。缺点：副作用大，主要是肾毒性及耳毒性。对厌氧菌无效。,核酸抑制剂喹诺酮类,27,临床常用：左氧氟沙星（可乐必妥），莫西沙星(拜复乐)等。优点：口服吸收良好对许多G-有活性 对不典型病原体有作用缺点：国内耐药性高发 干扰幼儿软骨生长 对厌氧菌效差,1,For internal use only,目 录, 细菌学基础 抗生素的作用机制 细菌的检测 细菌的耐药性 Q&A,细菌感染的检测,细菌感染检测程序,贾文祥等，医学微生物学2版2010；人民卫生出版社：8389,药物敏感性试验,方法 ：纸片扩散法稀释法Etest法自动化仪器法,30,纸片扩散法,31,根据抑菌圈的大小将病原体对抗生素的敏感程度分为敏感，中介，耐药,举例说明药物敏感性实验,32,厄他培南对常见细菌的折点,敏 感 折 点,耐 药 折 点,最低抑菌浓度(MIC）Minimal inhibitory concentration完全抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度,试管稀释法,33,g/ml 64,3216,8,4,2,1,.5,.25.1250对照,M I C,几个概念,34,折点（Breakpoint）由CLSI（Clinical Laboratory Standards Institute，原名NCCLS，美国临床实验室标准化委员会）提供的某一抗生素对致病菌的MIC标准，该标准是结合该抗生素常用剂量在组织及血液中所能达到的浓度来制定,敏感：推荐的常规剂量可以有效治疗感染中介：推荐的高剂量时可以有效治疗感染耐药：推荐的所有剂量范围不能有效治疗感染,药敏结果与临床的相关性,35,敏 感 折 点,耐 药 折 点,举例说明药物敏感性实验,如何理解MIC,36, MIC值越低，抗生素对特定菌株的效力就越强 同一细菌观察其对各种抗生素的耐药趋势 比较同一抗生素对不同细菌作用的强弱 比较不同抗生素对同一细菌的作用强弱，需结合PK/PD 宿主因素在确定临床治疗效果非常重要体外结果表示药敏并不预示临床治疗成功药敏提示耐药常预示治疗失败,PK/PD及相关概念,PK,PD,PK/PD 研究是把PK 与PD 结合起来研究药物剂量相对应的时间-浓度-效应关系，可以反映药物-人体-病原体之间的关系,PK的主要参数,峰浓度(Cmax)： 药物吸收过程中的最大血药浓度血药浓度-时间曲线下面积(AUC） 反映药物进入血循环的总量，代表药物的生物利用度 表观分布容积(Vd) 是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值,与药物的脂溶性和蛋白结合率密切相关药物的消除半衰期 (T1/2)清除率(CL),PD的主要参数,最低抑菌浓度（MIC）：是指抑制细菌生长所需要抗菌药物的最低浓度TMIC（time above MIC)表示在给药后，血药浓度大于MIC的持续时间%TMIC 表示血药浓度大于MIC维持时间（h）占给药间隔时间的百分比防耐药突变浓度（MPC）：防止耐药株被选择性富集的最低抗菌药物浓度耐药突变选择窗（MSW）：是MPC与MIC之间的浓度范围,抗菌药物的PK/PD分类,时间依赖性抗菌素当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为TMIC TMIC占给药间隔时间的4060 ，临床疗效较好多数-内酰胺类 多数大环内酯类 克林霉素等,总药量不变通过增加给药次数可增加TAM（%TMIC)可获得更高的细菌学疗效,浓度依赖性抗菌素其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数主要为 Cmax/MIC AUC/MIC(AUIC)等氨基糖苷类 氟喹诺酮类 甲硝唑等,抗菌药物的PK/PD分类,PKPD是将药动学和体外药效学的参数综合，反映致病原-人体-药物三者之间相互关系,根据抗菌药物的PKPD制定抗菌药物的临床用药方案，从而优化药物应用，促进抗菌药物的合理使用,1,For internal use only,目 录, 细菌学基础 抗生素的作用机制 细菌的检测 细菌的耐药性 Q&A,细菌耐药-全球性难题,46,细菌耐药性的来源非遗传性来源不处于繁殖期的结核分枝杆菌，对抗结核药物耐药变为“L型”的敏感菌，无细胞壁结构，则对青霉素类耐药庆大霉素不能进入细胞内，对沙门菌肠热病无效遗传性来源固有耐药性获得性耐药性,耐药性,固有耐药性（intrinsic resistance）又称天然耐药性，是由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。 如链球菌对氨基糖苷类抗生素天然耐药，肠道革兰阴性杆 菌对青霉素G天然耐药，铜绿假单胞菌对多数抗生素均不 敏感。获得性耐药性（acquired resistance）是由于细菌与抗生素接触后由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被抗生素杀灭。如金葡菌产生内酰胺酶而对内酰胺类抗生素耐药，临床上由于抗菌药物的滥用产生的不断增长的耐药性。,耐药性,杨世杰等，药理学（供8年制及7年制）第2版2010；人民卫生出版社：379386,耐药性产生的机制,临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)质粒介导，最常见于肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌等革兰阴性菌。可水解青霉素类和一、二、三代头孢菌素及单环类抗生素（氨曲南）。共分为5型：即TEM型、SHV型、OXA型、CTX-M型和其他型，以前两型最为多见。对酶抑制剂和碳青霉烯敏感。头孢菌素酶(AmpC酶)三代头孢诱导，常见于肠杆菌属等革兰阴性菌，对四代头孢和碳青霉烯敏感金属酶、碳青霉烯酶等,耐药性产生的机制,超广谱-内酰胺酶 ESBL, 水解 -内酰胺环（ -内酰胺类的特征结构） 灭活第三、四代头孢菌素等-内酰胺抗生素 肺克与大肠尤为多见,变形杆菌次之 ESBL发生率逐年增高，甚至在社区感染中出现,51,Extended Spectrum etaLactamase,46,For internal use only,-内酰胺酶作用机理,-内酰胺酶 是指能水解-内酰胺类抗生素的酶,细菌室如何检测ESBL?,头孢噻肟27mm或头孢曲松25mm或头孢他啶22mm或氨曲南27mm时怀疑有ESBL存在,筛选试验,方法一：纸片扩散法,53,适用于大肠杆菌 、克雷伯菌属和变形杆菌确定实验：+克拉维酸后抑菌圈扩大5mm时确定ESBL存在,52,g/ml 64,32,16,8,4,2,1,.5,.25.125,0对照,质控,方法二：试管稀释法,筛选试验：头孢他啶MIC1ug/ml 或氨曲南MIC1ug/ml 时怀疑ESBL存在,适用于大肠杆菌 、克雷伯菌属和变形杆菌确定实验：加克拉维酸后MIC下降至1/8以下确定ESBL存在,ESBLs的治疗基本原则及建议,55,如经确认试验，确立为产ESBL菌株。则体外试验中，无论头孢三代、四代药物敏感与否，全部报告耐药。因为头孢菌素类对产ESBL菌株敏感性体内体外不一致。治疗产ESBL菌的药物选择：首选是碳青霉烯类药物内酰胺/酶抑制剂复合剂氟喹诺酮类、氨基糖甙类: 如药敏敏感可能有效重症感染时常需碳青霉烯类联合其他药物如丁卡联合治疗。,AmpC酶, 灭活第三代头孢菌素，酶抑制