肝的生物化学生物化学与分子生物学.ppt

肝的生物化学 生物化学与分子生物学教研室 第一节肝在物质代谢中的作用一 肝在糖代谢中的作用肝脏主要通过糖原的合成与分解 以及糖异生作用来维持血糖浓度的恒定 以确保全身各组织 特别是大脑与红细胞的能量供应 主要途径 糖异生肝糖原的合成与分解糖酵解 饱食状态肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪 空腹状态肝糖原分解 释放出葡萄糖以补充血糖的不足 饥饿状态糖异生为主脂肪动员 酮体合成 节省葡萄糖 二 肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收分泌胆汁 其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成脂肪酸 甘油三酯 酮体 胆固醇 磷脂分解脂肪酸的 氧化 胆固醇的降解与排泄 LDL的降解运输合成与分泌VLDL HDL apoC LCAT 三 肝在蛋白质代谢中的代谢 在血浆蛋白质代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质 球蛋白除外 在氨基酸代谢中的作用氨基酸的脱氨基 脱羧基 脱硫 转甲基等 支链氨基酸除外 清除血氨及胺类 合成尿素 四 肝在维生素代谢中的作用 脂溶性维生素的吸收维生素的储存是VitA E K和B12的主要储存场所维生素的运输视黄醇结合蛋白的合成 VitD结合蛋白的合成维生素的转化VitD3 25 OH VitD3水溶性维生素 辅酶的组成成分 五 肝在激素代谢中的作用 激素的灭活 inactivationofhormone 激素主要在肝中转化 降解或失去活性的过程称为激素的灭活 主要方式 生物转化 肝脏疾患时与代谢障碍或异常有关的临床现象 第二节肝的生物转化作用 一 生物转化作用的定义非营养性物质在肝脏内 经过氧化 还原 水解和结合反应 使脂溶性较强的物质获得极性基团 增加水溶性 而易于随胆汁或尿液排出体外 这一过程称为肝脏的生物转化作用 biotransformation 非营养性物质是指既不能构成组织细胞的结构成分 又不能氧化供能的物质 其来源有三个 1 体内代谢生成 如 氨基酸分解代谢产生的氨 胺 体内合成的激素 胆色素 2 肠道吸收的腐败产物 如 胺 酚 吲哚 硫化氢等 3 由外界进入体内 如 药物 毒物 有机农药 一些食品添加剂等 生物转化的意义对体内的非营养物质进行转化 使其灭活 inactivate 或解毒 detoxicate 更为重要的是可使这些物质的溶解度增加 易于排出体外 生物转化的主要场所肝是主要器官 其次是肾 另外在肺胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 肝的生物转化作用 解毒作用 二 生物转化的特点 多样性和连续性即一种物质在体内可进行多种生物转化反应 且各种反应又可按一定顺序进行 解毒与致毒的双重性经过生物转化作用 有的毒性减弱或消失 解毒作用 有少数物质的毒性反而出现或增加 致毒作用 另外 有的药物如环磷酰胺 大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物 二 生物转化反应的主要类型 概述第一相反应 氧化 还原 水解反应第二相反应 结合反应 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外 物质即使经过第一相反应后 极性改变仍不大 必须与某些极性更强的物质结合 即第二相反应 才最终排出 一 氧化反应 最多见的生物转化反应 1 微粒体依赖P450的加单氧酶系 其中最重要的是依赖P450的加单氧酶 存在部位 微粒体内 滑面内质网 组成 CytP450 NADPH H NADPH 细胞色素P450还原酶催化的基本反应RH O2 NADPH H ROH NADP H2O 2 单胺氧化酶系单胺氧化酶 monoamineoxidase MAO 存在部位 线粒体内 催化的反应催化胺类氧化脱氨基生成相应的醛 3 醇脱氢酶及醛脱氢酶系 存在部位 胞液中 催化的反应醇脱氢酶 alcoholdehydrogenase ADH 催化醇类氧化成醛 醛脱氢酶 aldehydedehydrogenase ALDH 催化醛类生成酸 二 还原反应 肝细胞中主要的还原酶有两类 偶氮还原酶类和硝基还原酶类 分别催化硝基化合物和偶氮化合物还原成胺类 三 水解反应 催化水解反应的酶类主要包括酯酶 酰胺酶 糖苷酶等 分布于胞液中 结合对象 凡含有羟基 羧基或氨基的药物 毒物或激素均可发生结合反应 结合剂 葡萄糖醛酸 硫酸 谷胱甘肽 甘氨酸 乙酰基 甲基等物质或基团 四 结合反应 1 葡萄糖醛酸结合反应 最多见的结合反应 葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA 催化酶葡萄糖醛酸基转移酶 UDP glucuronyltransferases UGT 举例 苯酚 UDP 苯 葡萄糖醛酸苷 雌酮 2 硫酸结合反应 硫酸供体3 磷酸腺苷5 磷酸硫酸 PAPS 催化酶硫酸转移酶 sulfatetransferase 举例 PAP 雌酮硫酸酯 3 酰基化反应 4 谷胱甘肽结合反应 异烟肼乙酰辅酶A乙酰异烟肼辅酶A 环氧萘谷胱甘肽S 二氢萘醇谷胱甘肽 6 甲基化反应 5 甘氨酸结合反应 尼克酰胺N 甲基尼克酰胺 甲基的供体 S 腺苷甲硫氨酸 SAM 结合反应 三 影响生物转化作用的因素 生物转化作用经常受年龄 性别 疾病及诱导物等体内 外各种因素的影响 肝细胞损伤时 生物转化能力低下 药物的灭活速度较低 因此 对肝病病人用药应慎重 并注意选择 掌握剂量 避免加重肝的负担 第三节胆汁与胆汁酸 胆汁胆汁是由肝细胞分泌的一种液体 通过胆道系统流入胆囊 循总胆管入十二指肠 胆汁的主要有机成分是胆汁酸盐 多种酶类 如脂肪酶 磷脂酶等 胆色素 磷脂 脂肪 胆固醇 粘蛋白等 其中胆汁酸盐含量最多 一 胆汁酸的种类 按结构分 游离型胆汁酸 包括胆酸 脱氧胆酸 鹅脱氧胆酸 石胆酸 结合型胆汁酸 主要有甘氨胆酸 牛黄胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸 牛黄鹅脱氧胆酸 游离胆汁酸 例 胆酸 结合胆汁酸 初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸 包括胆酸 鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸 次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸7 羟基脱氧后生成的胆汁酸 包括脱氧胆酸及石胆酸 胆酸 脱氧胆酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸 鹅脱氧胆酸 石胆酸 次级胆汁酸 初级胆汁酸 二 胆汁酸的代谢 一 初级胆汁酸的生成 部位 肝细胞的胞液和微粒体中 原料 胆固醇 限速酶 胆固醇7 羟化酶 胆固醇 7 羟化胆固醇 初级胆汁酸 结合型初级胆汁酸 过程 二 次级胆汁酸的生成与肠肝循环 部位 小肠下段和大肠 过程 初级胆汁酸 次级胆汁酸 胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸进入肠道后 约有95 被肠壁重吸收 其余的随粪便排出 由肠重吸收的胆汁酸 包括初级的和次级的 结合型的和游离型的 经门静脉重新回到肝 肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸 并同重吸收的以及新合成的结合型胆汁酸一道再排入肠道 这一过程称为 胆汁酸的肠肝循环 如图 三 胆汁酸的功能 1 促进脂类的消化与吸收立体构型 亲水与疏水两个侧面 2 抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸 卵磷脂与胆固醇的正常比值 10 1 第四节胆色素代谢与黄疸 胆色素 bilepigment 是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物 包括胆红素 胆绿素 胆素原和胆素等 胆红素 bilirubin 来源体内的铁卟啉化合物 血红蛋白 肌红蛋白 细胞色素 过氧化氢酶及过氧化物酶 约80 来自衰老红细胞中血红蛋白的分解 一 胆红素的来源与生成 二 胆红素在血中的运输 意义增加胆红素在血浆中的溶解度 限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用 竞争结合剂如磺胺药 抗生素 利尿剂等 运输形式胆红素 清蛋白复合体 三 胆红素在肝中的转变 摄取胆红素可以自由双向通透肝血窦肝细胞膜表面进入肝细胞 转运 转化 部位 滑面内网质反应 结合反应 主要为结合物为UDP葡萄糖醛酸 UDPGA 酶 葡萄糖醛酸基转移酶产物 主要为双葡萄糖醛酸胆红素 另有少量单葡萄糖醛酸胆红素 硫酸胆红素 统称为结合胆红素 葡糖醛酸胆红素的生成 三 胆红素在肠中的转变和胆素原的肠肝循环 结合胆红素 胆素原 胆素 过程 胆素原 中胆素原 粪胆素原 d 尿胆素原 胆素 L 尿胆素 粪胆素 D 尿胆素 游离胆红素 胆素原的肠肝循环 肠道中有少量的胆素原可被肠粘膜细胞重吸收 经门静脉入肝 其中大部分再随胆汁排入肠道 形成胆素原的肠肝循环 bilinogenenterohepaticcirculation 四 血清胆红素与黄疸 血清中胆红素含量很少 其总量不超过1mg dl 凡能引起胆红素生成过多 或使肝细胞对胆红素摄取 结合 排泄过程发生障碍的因素 均可使血中胆红素浓度增高 称高胆红素血症 血清中胆红素含量过高 扩散进入组织 引起组织黄染 称做黄疸 临床上将黄疸分为三类 溶血性黄疸 阻塞性黄疸 肝细胞性黄疸 溶血性黄疸红细胞被大量破坏 在网状内皮细胞中生成的胆红素过多 超过肝摄取 结合与排泄的能力 造成血中间接胆红素浓度异常增高 各种引起大量溶血的原因都可造成溶