CCB在肾性高血压专家共识

肾科领域重要进展及CCB在慢性肾病高血压中应用专家共识 肾性高血压的流行病学调查CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEIorARB加强阻断RAS的作用拜新同 减少交感神经活性的刺激作用有关CCB延缓肾功能进展的最新信息CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识评估肾功能的常用方法 内容 慢性肾脏病 CKD 的定义 慢性肾脏病的分期 USRDS预测在1997年登记的ESRD患者 到2010年将翻倍 接近700 000 2030年达2 200 000 依据第三次美国健康与营养调查 1988 1994 美国成人CKD患者将近11 人数接近19 200 000 美国终末期肾衰患者的发病率 700 000 2 200 000 美国终末期肾衰患者的发病率高 肾衰竭病人医疗费用高 25 2 23 2 肾衰竭病人的费用占美国总医疗支出的6 每年消耗20 40亿美元 肾衰竭病人实际费用 亿 2002年肾衰竭病人的医疗支出 NIH预算 亿 StPeters etal KidneyInt 2002 Coreshetal AmJKidneyDis 2003 1 12 由此推算我国CKD的总人数超过1亿 许多CKD 尤其是IgA肾病和DN 均表现为肾脏固有的系膜细胞 内皮细胞和足细胞损害 从细胞生物学的角度探讨肾脏固有细胞在CKD进展中的作用是国内外临床医生及学者关注的重大科学问题 J Clin Invest 2006 116 288 296 美国终末期肾衰患者的发病率 CKD预测CVD 世界肾脏日 重视慢性肾脏病的危害性 国际肾脏病学会 ISN 国际肾脏基金联合会 IFKF 联合倡议 每年3月份的第二个星期四为 世界肾脏日 重视CKD 关注CKD 帮助CKD 延缓CKD 终末期肾脏 慢性肾脏病 CKD 是全球危害人类健康的重大疾病 患病率高医疗费用高合并心血管事件危险性高 J Am Soc Nephrol 2006 17 2034 2047 我国北京市石景山地区40岁以上人群CKD患病率为9 4 华北和东北65岁以上人群CKD患病率为26 3 慢性肾脏病 CKD 是全球危害人类健康的重大疾病 2006年3月9日 第一个 世界肾脏日 中国肾脏病学会在北京举行了 世界肾脏日 新闻发布会 并向全社会提出了倡议书 宣传口号为 关爱健康 呵护肾脏 及早诊断 积极预防 推动政府 社会及公众对CKD的了解和认识 提高CKD的知晓率和治疗率 从而减轻慢性肾脏病带来的危害 主题 以CKD为核心 从病因 进展及干预机制等不同层面 探讨延缓CKD的新进展 2006年11月厦门全国肾脏病学术年会的主题 参会人员来自全国各地2000余人 学会支持西部120余名代表参会 MDRD ModificationofDietinRenaldisease 研究 1996年美国对1795例慢性肾疾病高血压发生的流行病学调查 CRF的黑人人群中 高血压发病率为93 CRF的白人人群中 高血压发病率为81 由肾小球疾病引起的CRF人群中 高血压发病率为85 由小管间质性疾病引起的CRF人群 高血压发病率63 GFR50 80ml min 1 73m2CRF人群 高血压发病率为65 GFR10 20ml min 1 73m2CRF的人群 高血压发病率为90 肾性高血压的流行病学调查 IgAN中高血压发生率并不低 高达39 62 随着年龄增大 其发生率也逐步上升 随着病程的延长 其发生率也有一定的增加 超过5年者高血压高达67 7 一旦Scr 133 mol L 则高血压发生率高达80 以上 因此 IgAN高血压问题应引起临床医师高度重视 早期监测IgAN患者的血压 及时发现高血压并予恰当有效的治疗是IgAN治疗的重要方面 解放军总医院540例IgA肾病高血压发生率的分析 庄永泽 陈香美等中华内科杂志2000 16 363 肾性高血压的流行病学调查 IgA肾病伴恶性高血压与原发性恶性高血压的对比研究 解放军总医院全军肾脏病研究所暨重点实验室 研究背景 恶性高血压 maligananthypertension MHPT 是一种临床综合征 可发生于原发及继发性高血压基础上 其临床特征包括 血压明显升高 通常舒张压 130mmHg 17 3kpa 但血压变动范围大 舒张压可在100 180mmHg之间 收缩压在150 290mmHg之间 眼底检查 眼底视网膜改变一般为Keith Wagner分级III IV级 包括眼底条纹状 火焰状出血 棉絮状渗出和视乳头水肿等 是诊断恶性高血压的必备条件之一 广泛累及全身小动脉 其中肾脏损害最为常见及显著 如不及时治疗或疗效不佳 多死干尿毒症 研究背景 60 90 MHPT患者可伴有肾脏损害 主要病因包括 原发性MHPT中继发的肾脏损害 高血压肾损害 继发性MHPT中原发的肾脏损害 如IgA肾病伴有MHPT 伴有恶性高血压的IgA肾病病情进展迅速 肾功能往往急剧恶化 患者多在2年内进入终末期肾病 被迫接受透析或肾移植治疗 本研究目的是减少伴有恶性高血压的IgA患者的早期误诊 漏诊率 入选及排除标准 3个月内血压急剧升高 舒张压 130mmHg 眼底检查可见双侧视网膜有出血 棉絮样渗出 可以伴或不伴视乳头水肿 KW分级达III或IV级 排除了以下疾病 返流性肾病 结节性多动脉炎 肾血管性疾病 嗜铬细胞瘤 柯兴氏综合征 妊娠高血压综合征等继发性MHPT患者 同时还结合临床资料排除了有类似MHPT病理改变的血管性疾病 如硬皮病 血栓性血小板减少性紫癜及溶血性尿毒综合征 HUS 等 以原发性恶性高血压 原发组 为对照 对比分析IgA肾病伴恶性高血压 IgA组 的临床与病理特点 结果 选择在我院肾内科住院治疗并行肾穿刺活检的MHPT患者共33例 表1IgA肾病伴MHPT与原发性MHPT患者的临床资料对比 结果 临床指标 两组的性别比例 4 1vs3 5 1 就诊年龄 血清肌酐 尿素氮 血清胆固醇 白蛋白 血尿酸 免疫指标中的血清C4 IgM水平无明显差别 原发组有高血压家族史 既往有高血压病史的比例明显高于IgA组 IgA组24小时尿蛋白定量 血清IgA水平均明显高于原发组 而收缩压 舒张压 甘油三脂 补体C3 血清IgG水平明显低于原发组 表1IgA肾病伴MHPT与原发性MHPT患者的临床资料对比 结果 临床指标 增生性动脉硬化 葱皮样 的血管改变 PAS 400 肾小球毛细血管襻纤维素样坏死 PAS 400 结果 病理指标 肾小动脉 IgA组肾小球出现不同程度的系膜细胞增殖 系膜基质增多 节段硬化 粘连及新月体等节段性损害多见 PAS 400 原发组肾小球病变以肾小球基底膜皱缩为主 可出现新月体及缺血性肾小球硬化 PAS 400 结果 病理指标 肾小球 部分肾小球基底膜明显皱缩 包曼氏囊腔扩张 部分肾小球体积代偿性增大 未见系膜细胞增殖及系膜基质增多 左图 PAS 400 右图 PAM 400 IgA肾病伴恶性高血压与原发性恶性高血压都可以首选CCB进行降压治疗 IgA肾病伴恶性高血压与原发性MHPT的临床 肾脏病理改变有明显区别 对于无高血压家族史 既往无高血压病史 24小时尿蛋白定量 2 5g d 血液免疫学检查异常 C3 IgG水平偏低 IgA水平偏高 的患者应高度怀疑为伴有恶性高血压的IgA肾病患者 结论 50 75 的慢性肾病患者同时患有高血压高血压也是肾病进展和心血管疾病的危险因素 K DOQI AmericanJournalofKidneyDiseases 2004 43 5suppl1 S1 290 高血压 肾脏损伤的关键因素之一 结论 对患有肾脏疾病且伴高血压的个体而言 收缩压降低的幅度与慢性肾功能衰竭发生危险的减少呈正比 控制肾性高血压减少慢性肾功能不全的发生 肾性高血压的流行病学调查CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEIorARB加强阻断RAS的作用拜新同 减少交感神经活性的刺激作用有关CCB延缓肾功能进展的最新信息CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识评估肾功能的常用方法 内容 L型钙通道 Nicardipine阻断 内质网 线粒体 Ca2 InsP3R 2 APB阻断 RyR Ryanodine阻断 SERCA TG阻断 PTP Ca2 Ca2 单转运蛋白 Ca2 Ca2 Na Na Ca交换蛋白 细胞外 细胞内 配体依赖型钙通道 钙激活型钙通道 Ca2 Ca2 Ca2 细胞膜上钙泵 Na H Ca2 Ca2 1 3M Ca2 100NM 细胞外 细胞内与细胞器之间存在钙离子的动态平衡 CCB的基础研究 钙通道及钙信号 细胞胞浆内钙池变化的调节胞浆钙与内质网钙库内钙的交换胞浆钙与线粒体内钙离子的交换胞浆钙与核内钙的交换 NatureReviewMolecularCellBiology JULY 2003 三种门控通道介导钙离子进入细胞 配体依赖型钙通道电压依赖型钙通道钙激活型钙通道两种通道介导钙离子移出细胞 细胞膜上钙泵 PMCA Na Ca交换体 NCX CCB的基础研究 钙通道及钙信号 在激活反应过程 onreactions 中 外界刺激 外钙内流 内钙释放形成SecondMessengers 胞浆钙增高 大部分钙与 Buffers 结合 少部分钙激活效应器 出胞作用 代谢反映 收缩反映 转录 生殖 增殖反应 无生物学效应 细胞钙信号动态与稳态的变化 CCB 0 50 100 150 200 250 基线 A 2 APB A Ca 2 i nM A 血管紧张素 2 APB 钙通道 IP3 阻滞剂 阻断由血管紧张素 所导致的细胞内钙上升 FernandezSFetal HypertensionJanuary2003 41 56 该研究是神经细胞体外实验 此图展示的是在在低钙情况下 AII使细胞内钙离子浓度增加 但在使用钙通道 IP3 阻滞剂 2 APB后 再用AII却不能使胞浆内钙离子浓度增加 表明了IP3路径是AII传输的信号路径 CCB的基础研究 AngII通过调节系膜细胞内钙离子调节肾脏血流的功能 系膜细胞调节肾脏血流的功能两种机制 GMC通过改变毛细血管的表面积调节肾小球的滤过率GMC通过系膜袢 mesangialloops 的活化调节肾小球毛细血管内的血流 使其重新分布 GMC动态调节肾小球的滤过率 GFR 收缩与舒张 系膜细胞内钙离子浓度的高低在调节细胞的收缩 舒张的信号转导过程中是上游信使 胞内钙离子浓度 胞内钙离子浓度 AngII刺激 RMCs 钙拮抗剂阻断 细胞收缩 细胞舒张 GFR GFR XiangmeiChen KidneyInt 2006 AngII刺激 用不同钙离子阻断剂阐明钙振荡的产生机制 激活PLC InsP3途径 内质网 InsP3受体开放 RyRs受体开放 激活 胞浆内钙离子浓度变化 XiangmeiChen KidneyInt 2006 激活胞膜L型钙通道 细胞膜 AngII刺激 不同钙离子阻断剂对细胞内钙离子浓度影响 AngII刺激 不同钙离子阻断剂阻断对系膜细胞收缩功能的影响 抑制心肌Ca2 跨膜内流 降低心肌收缩 减少耗能及耗氧 抑制窦房结自律性和房室传导 抑制兴奋 收缩耦联 扩张外周血管 抑制支气管 泌尿 生殖 肠胃道平滑肌的收缩 抑制多种腺体分泌 抑制血小板聚集 长期作用减少血管Ca沉积 CCB的基础研究 作用机制 共同机制 CCB增加ARB对血管保护作用机制 实验分组 A 野生型大鼠 CCB CCB低剂量组 CCB中剂量组 CCB 高剂量组B ATIR敲除鼠 CCB CCB低剂量组 CCB中剂量组 CCB高剂量组 A野生型大鼠 CCB 插管组 CCB组BTIR敲除鼠 CCB 插管组 CCB组 CCB 插管组 CCB组 ARB组 联合用药组 CCB ARB组 ToyohisaJinno etalHypertension 2004 43 263 269 CCB的基础研究 作用机制非血流动力学 CCB ARB单独和联合用药对动脉损伤的p22PHOXsuperoxide影响 动脉损伤p22PHOX免疫组化染色动脉损伤superoxide免疫组化染色联合用药组与插管组比较P 0 01联合用药组与插管组比较P 0 01 CCB的基础研究 ToyohisaJinno etalHypertension 2004 43 263 269 作用机制非血流动力学 CCB对肾脏保护作用的机制 改善肾血流动力学 CCB一般不会导致高灌注全身有效降压背景下肾小球内灌注压明显下降在CKD时入球小动脉已代償性扩张此时CCB的作用已有限CCB以扩张入球小动脉为主但也不同程度扩张出球小动脉实验动物肾实质病变模型中实际测定数据证明用CCB后肾小球跨膜压并不上升 EpsteinM CardiovascularDrugReviews 1994 12 344 356 EffectsofCCBonrenalmicrocirculationinvarioustypesofrenalinjurymodels CCB对肾脏保护作用的机制 非血流动力学作用 减轻由肾小球肥大所致的损伤 抑制系膜细胞对大分子物质的捕获 抑制促有丝分裂细胞因子的作用 清除氧自由基 抑制血小板聚集 EpsteinM CardiovascularDrugReviews 1994 12 344 356 JensKristianMadsonJK NephrolDialTransplant1998 13 2327 34 RPF 肾血浆流量GFR 肾小球滤过率 原因 CsA 肾EC直接毒性ET为主的缩血管物质释放 Ca 内流细胞内Ca 高血压肾损伤 内皮细胞 CCB CCB对肾脏保护作用 环孢霉素A肾毒性 CCB对肾脏保护作用 造影剂肾毒性 对造影剂导致的ARF的保护作用 原因 造影剂 肾血管强烈收缩对肾小管上皮直接毒性 肾灌注 ARF CCB 可以使肾血管扩张抑制Ca 内流后 对肾小管EC有保护作用 CCB对肾脏保护作用 急性肾小管坏死 缺血 毒素 肾小管上皮细胞损伤 旁分泌 TGF HGF IGF 1 内分泌 HGF 自分泌 IGF 1 EGF HGF 肾小管上皮细胞再生 细胞分化和形态发生 肾功能恢复 CCB 急性肾衰肾小管上皮细胞增殖修复途径 CCB是纠正促红素所导致高血压的最佳选择 10 NiZMetal Hypertension1998 32 724 9 P 0 01 p 0 05各组n 6 CRF EPO CRF C E F CRF F NL 100 110 120 130 140 150 160 170 180 0 1 2 3 4 5 6 血压 mmHg 肾功能受损的小鼠模型接受不同的治疗后血压的变化 CRF为安慰剂组 CRF EPO为单独应用促红素组 CRF F为单独应用波依定组 C E F为联合应用促红素和波依定组 小球硬化 小管间质多纤维化 蛋白尿 高血压 入球小动脉阻力减低 肾小球跨膜压增高 肾单位减少 糖尿病 老年 系膜细胞增生足突细胞障碍内皮失常 CRF 肾功能损伤导致CVD发生危险升高 BakrisGL DiabetesRes1998 39 suppl S35 42 0 2 4 6 8 10 12 14 9598101104107110113116119 R 0 69 P 0 05 130 85 140 90 GFR下降 mL min year 平均动脉压MAP mmHg 未治疗的高血压 积极降压能够有效延缓肾功能的衰退 ACEIARB在肾动脉狭窄病者使用可能引起肌酐水平明显上升 1544例透析患者降压药使用情况 解放军肾脏病专业委员会2004年 中国血液净化杂志 2005 4 5 235 238 降压迅速 有效耐受性好不影响血钾 尿酸 脂质及糖代谢不受肾功能状态限制无心动过缓 CCB对肾脏保护作用特点 ACTION 试验设计 在冠心病最佳基础治疗之上加用安慰剂每天一次n 3 840 在冠心病最佳基础治疗之上加用拜新同 30 60mg每天一次n 3 825 0 1 2 3 4 5 年 研究结束 稳定性心绞痛患者年龄 35岁n 7 665 6 LubsenJ Poole WilsonPA PocockSJ etal EurHeartJ1998 19 supplI I20 32 ACTION试验肾病亚组分析 ACTION试验 患者肾功能基线参数 BayerHealthCareAG dataonfile 40 的冠心病患者伴有肾功能异常 拜新同 改善冠心病伴肾功能异常患者尿酸代谢 0 2 4 最后随访 4 5 6年 尿酸 mg dL 3710 3840 3240 3455 2974 3191 2997 3210 随访 年 5 70 5 80 5 90 6 00 6 10 6 30 3458 3672 6 20 BayerHealthCareAG dataonfile 拜新同 改善冠心病伴肾功能异常患者钾离子浓度 0 2 4 最后随访 4 5 6年 钾离子 mmol L 随访 年 4 46 4 44 4 42 4 40 4 38 4 36 4 34 BayerHealthCareAG dataonfile 拜新同 显著减少冠心病伴肾功能异常患者临床事件发生 50 100 150 200 250 300 任何原因引起的卒中和TIA 确诊心力衰竭 拜新同 组 对照组 P 0 05 P 0 05 256 186 86 120 临床事件发生例数 ACTION肾病亚组结论拜新同 对伴有肾病的冠心病患者 改善肌酐 尿酸 血钾等多项肾功能指标显著减少脑卒中 TIA和心力衰竭安全用于肾功能异常患者 显著改善冠心病伴肾病患者的临床预后 肾性高血压的流行病学调查CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEIorARB加强阻断RAS的作用拜新同 减少交感神经活性的刺激作用有关CCB延缓肾功能进展的最新信息CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识评估肾功能的常用方法 内容 美国JNC7 2003ESH ESC临床医师高血压实用指南 中国高血压防治指南2004修订版合并糖尿病的高血压个体 130 80mmHg2003ESH ESC临床医师高血压实用指南 中国高血压防治指南2004修订版合并肾病的高血压个体 130 80mmHgWHO ISH高血压防治指南蛋白尿少于1g d的个体 130 80mmHg蛋白尿等于或超过1g d的个体 125 75mmHg JAMA21 2003Vol289 No 2560 72JournalofHypertension2003 Vol21No1011 53HebertLA CurrHypertensRep1999Oct 1 5 454 60RossertJ RoncoP RevPrat2001Feb28 51 4 378 84 保护肾脏 需要更严格的血压控制目标 肾性高血压降压药物的应用情况 1234 UKPDS 85mmHg Diastolic ABCD 75mmHg Diastolic MDRD 92mmHgMAP HOT 80mmHg Diastolic AASK 92mmHgMAP NumberofBPMeds 肾性高血压需要3种以上降压药物联合用药 CCB ACEI ARB JinnoTetal Hypertension2004 43 263 9 p 0 01 0 2 4 6 8 10 12 14 TNF 增长的倍数 0 2 4 6 8 10 12 14 MCP 1 增长的倍数 1234512345 1 健康血管 未用药2 病变血管 未用药3 病变血管 采用CCB治疗4 病变血管 采用ARB治疗5 病变血管 采用ARB CCB联合治疗 MCP 1和TNF 均是炎性指标cuff代表动物血管 动物实验证实 CCB与ARB联用可增加对血管的保护作用 CCB与与ARB联用 增加对血管的保护作用 NICE联合用药研究 对患有原发性高血压患者实施低剂量的拜新同和坎地沙坦联合用药方案 NICE联合 拜新同 坎地沙坦 用药研究 Jhypertens 2005 23 445 453 Combinationtherapy theclinicalevidencewithAdalatinJapan联合治疗 日本硝苯地平治疗临床证据 目标 对比低剂量拜新同与坎地沙坦 8mg 天 联合用药方案和坎地沙坦单药逐步增加药量临床疗效 患者与参加者 患有原发性高血压并且没有通过基线的坎地沙坦治疗 8mg 天 持续8周 达到他们的目标血压的患者 目标血压20 59岁 130 85mmHg60 69岁 140 90mmHg70 79yrs 150 90mmHg 坎地沙坦8mg 天 坎地沙坦12mg 天 基线治疗 8周 双盲 8周 随机分配 日本的推荐用药剂量坎地沙坦 4 12mg 天拜新同 20 40mg 天 试验设计 Jhypertens 2005 23 445 453 血压 BP 的变化 Mean S D P 0 05 vs 8周 P 0 001 联合用药方案vs 单药增加剂量 0周 12周 8周 16周 149 152 154 156 140 143 153 153 93 93 96 97 89 90 97 97 75 100 125 150 175 血压 mmHg 收缩压 舒张压 基线 双盲 坎地沙坦单药增加剂量 n 128 联合用药方案 n 130 NICE 联合用药研究 JHypertens 2005 23 445 453 3 2 4 7 4 8 6 4 2 0 非洛地平 雷米普利 雷米普利 非洛地平 ml min y GFR下降 N 45 N 41 N 50 HerlitzH etal NephroDialTransplant2001 16 2158 65 与基线 0 相比p 0 001 CCB联合ACEI更有效延缓肾病进展 雷米普利 2 5 20mg 非洛地平 2 5 20mg 非洛地平 雷米普利组 两种药物剂量均为1 25 10mg SiegelD etal JAMA 1997 287 1745 1748 结论 小剂量合用优于单药加量 CCB与ACEI合用的临床试验结果 降压效力相加或加强 即使在应用亚降压剂量时也可出现降压反应更好地发挥各自的优点 抵消彼此的缺点 减少用量 加强疗效 CCB联合ACEI治疗慢性肾病高血压 HerlitzH etal NephroDialTransplant2001 16 2158 65 结论 ACEI和CCB小剂量联合治疗非糖尿病肾病患者更有效控制血压ACEI和CCB小剂量联合治疗有效延缓肾病的进展ACEI和CCB小剂量联合治疗 非糖尿病肾病患者的有效治疗策略 CCB联合ACEI治疗糖尿病肾病高血压 FogariR etal AJH 2002 15 1042 9 前瞻性 随机 开放 对照 多中心研究309例2型糖尿病合并微量白蛋白尿的高血压患者 随机接受 氨氯地平5 15mg d福辛普利10 30mg d联合治疗5 10 15 30mg d每6月检查1次Bp UAE等 共4年 ACEI联合CCB进一步降低血压 FogariR etal AJH 2002 15 1042 9 ACEI联合CCB治疗肾脏保护效果更好 FogariR etal AJH 2002 15 1042 9 联合治疗组3个月时即出现UAE的明显下降 至36个月时仍明显下降 降低蛋白尿效果优于单药治疗 众多证明ACEI ARB优于对照组的试验中 多联用CCB RENNAL 77 9 MICROHOPE 46 3 CCB是ACEI和ARB的常用配伍药物 JulianaCN etal DiabetesCare 2004 27 874 9 NEnglJMed 2000 342 145 53 实验组血压略低于对照组 提示降压效果在肾脏保护中起重要作用 1 MaschioG NEnglJMed1996 334 939 45 2 JulianaC Netal DiabetesCare2004 27 874 79 3 ParvingHHetal NEnglJMed 2001Sep20 345 12 870 8 SBP SBP对照组 SBP试验组 DBP DBP对照组 DBP试验组 肾性高血压的流行病学调查CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEIorARB加强阻断RAS的作用拜新同 减少交感神经活性的刺激作用有关CCB延缓肾功能进展的最新信息CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识评估肾功能的常用方法 内容 具有交感神经兴奋过高的肾脏病 原发性高血压肾实质性高血压肾血管性高血压恶性高血压妊娠高血压环孢素A肥胖 糖尿病肾病其他 拜新同 减少交感神经活性的刺激作用优于非洛地平 血浆去甲肾上腺素浓度 pg ml 4003002001000 P 0 05 拜新同 非洛地平缓释片 0 6 18 30 周 LeenenFH MyersMG JoynerCD ToalCB CanJcardiol2002Dec 18 12 1285 1293 拜新同 不引起儿茶酚胺升高 优于氨氯地平 200 首次给药 用药6周后 250 300 350 400 150 P 0 05 P 0 05 拜新同 氨氯地平 血浆去甲肾上腺素浓度 pg ml 200 250 300 350 400 150 首次给药 用药6周后 血浆去甲肾上腺素浓度 pg ml Jacquesdechamplain etal JournalofHypertension 1998 16 1357 1369 拜新同符合良好降压药物的要求 降压作用良好 24小时降压不影响肾功能对交感神经兴奋影响小可延缓高血压靶器官的结构重塑无不良代谢作用其他 肾性高血压的流行病学调查CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEIorARB加强阻断RAS的作用拜新同 减少交感神经活性的刺激作用有关CCB延缓肾功能进展的最新信息CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识评估肾功能的常用方法 内容 高血压普遍存在CKD病人中 80 并加速CKD的进程 使其进入终末期肾衰 并增加心血管事件 例如 冠心病发作 中风等 的发生率 实际上这些病人心血管病的死亡率明显高于其进展为ESRD的风险 高血压的治疗就尤显重要 美国全国肾脏基金会 TheNationalKidneyFoundation 临床实践指南推荐所有CKD病人收缩压 130mmHg 舒张压 80mmHg 最近MDRD的post hoc分析显示降低血压能够明显减缓非糖尿病病人CKD的进展 需要明确指出的是 平均动脉压 92mmHg e g 120 80mmHg 比102 107mmHg e g 140 90mmHg 更能降低病人进入ESRD的风险 为了达到降压的目的 病人需要药物 降压药 及非药物 限制盐的摄入 锻炼以及减轻体重等 的治疗 TotoRD Treatmentofhypertensioninchronickidneydisease SeminNephrol 2005Nov 25 6 435 9 CCB通过降低CKD病人收缩压水平延缓肾功能进展 并且降低CKD病人心血管事件的发生率 CCB通过降低CKD病人收缩压水平延缓肾功能的进展 在糖尿病病人以及尿蛋白 肌酐比值 200mg的非糖尿病病人 一线的药物首选ACEI和ARB 尿蛋白 肌酐比值 200mg的非糖尿病病人 一线用药没有特殊要求 另外应该加用beta 受体阻滞剂 CCB Apha 受体阻滞剂以及血管扩张剂 例如 minoxidil 来完成降压的目的 联合ACEi和ARB有助于降低尿蛋白及明显降低血压 WhichAntihypertensiveAgentsinChronicKidneyDisease AnnInternMed 2006Feb7 144 3 213 15TotoRD Treatmentofhypertensioninchronickidneydisease SeminNephrol 2005Nov 25 6 435 9 CalciumChannelBlockersandRenalProtection InsightsfromtheLatestClinicalTrials JAmSocNephrol16 S64 S66 2005 在伴有或不伴有CKD的高血压患者中 CCB都是一种极好的降压药 如果病人有微量蛋白尿或蛋白尿 需要加用ACEI或ARB药物 但并不能否认CCB成为联合用药的一部分 在没有蛋白尿以及GFR 60ml min的病人中 CCB应该作为一线降压药选用 并能够减缓肾功能的进展 如果存在GFR降低及不伴有蛋白尿时 CCB能够作为一线降压药 此时大多数病人需要联合应用ACEI或ARB才能达到满意的降压效果 综述INSIGHT ALLHAT AASK试验再分析研究显示 CCB在CKD病人降压作用的新观点 ALLHAT中有关肾脏的结果 序列测定血清肌酐 采用MDRD公式进行肌酐清除率的计算 4年随访发现 利尿剂组 78ml minto70ml minACEI组 78ml minto71ml minCCB组 78ml minto75ml min该试验未将病人区分为GFR正常与异常组 经过6年随访 三组间发生ESRD的比率没有显著性差异 CalciumChannelBlockersandRenalProtection InsightsfromtheLatestClinicalTrialsJAmSocNephrol16 S64 S66 2005 大量临床研究显示 使CKD病人的血压降至目标范围通常需要3 4种降压药联合应用 联合CCB ACEI或CCB ARB药物能够有效降低这些有肾功能不全的糖尿病病人或伴蛋白尿的非糖尿病病人的血压 保护肾功能 TotoRD JClinHypertens Greenwich 2005Apr 7 4Suppl1 15 20 SystolicHypertensioninEurope Syst Eur 临床试验分析显示 CCB能够延缓高血压病人的肾功能进展 其机制主要是通过降低血压来完成的 JHypertens19 511 519 2001 CCB药物能够延缓CKD的进展 保护肾功能 CCB对不存在蛋白尿的CKD患者有肾脏保护作用 如果尿蛋白排泄持续增多需加用ACEI或ARB药物才能达到保护肾功能的作用 JAMA289 2560 2572 2003 JHypertens21 1011 1053 2003 713个受试对象 Cockcroft Gault公式计算eGFR 70ml min 1 73m2的诊断高血压的住院病人降压目标 非蛋白尿的病人BP 130 85mmHg蛋白尿 1g d的病人BP 125 75mmHg Italianauditontherapyofhypertensioninchronickidneydisease theTABLE CKDstudy SeminNephrol 2005Nov 25 6 425 30 达到降压目标 n 119 BP 116 9 71 7mmHg未达到降压目标 n 594 BP 143 15 83 9mmHg 83 3 的入选CKD病人未能有效控制血压到正常目标 这些病人的大多数都是由于收缩压没有达到标准 同时研究显示 收缩压增高 不是舒张压 即使 5mmHg 与肾功能进一步恶化成正相关 提示严格控制CKD病人收缩是延缓肾功能进展的关键 TABLE CKD临床研究进一步提出降低CKD病人收缩压水平可以延缓肾功能进展的观点 达到降压目标 n 119 未达到降压目标 n 594 P Age y 61 1467 131 0g d 1327 002Urinarysodiumexcretion mmol d 149 57152 57 532FENa 2 6 2 12 7 1 9 479Actualsmoker 1610 070Diabeticpatients 9 021 0 005Follow upperiods mo 64 6060 50 540CardiovascularmorbiditiesLeftventricularhypertrophy 3851Cononaryarterydisaese 1624Stroke 4 08 0Congestiveheartfailure3 04 3Peripheralvasculopathy1015 专家推荐对于CKD高血压病人需要至少联合应用2种降压药控制血压到正常目标CCB ACEI ARB 利尿剂CCB 受体阻滞剂 利尿剂CCB ACEI ARBCCB 受体阻滞剂 利尿剂ACEI ARB 利尿剂 Italianauditontherapyofhypertensioninchronickidneydisease theTABLE CKDstudy SeminNephrol 2005Nov 25 6 425 30 NO在心血管系统的重要作用 扩张血管 ligandmediatedandflowdependent 抑制缩血管物质的作用 e g AgII与交感神经 抑制血小板对血管内皮的黏附 抗凝 抑制白细胞与血管内皮的黏附 抗炎 抑制血管受损后平滑肌细胞肥大 e g 抗增殖作用 清除超氧阴离子 抗炎 对肾脏的血液动力学与分泌功能的调节具有重要作用 血管收缩 e g 冠脉痉挛 全身血管阻力增加以及高血压 血小板聚集 黏附形成血栓促进白细胞黏附于血管内皮 促进炎症反应血管狭窄或者血管成形术后再狭窄促进由于活性氧 如超氧阴离子与羟基阴离子 介导的炎症及组织损伤 A B 增殖期内皮细胞静止期内皮细胞 培养液含10 胎牛血清 培养液含0 5 胎牛血清 DingYXetal Hypertension1998 32 718 723 0 0 05 0 1 0 15 0 2 NOx nmoles g 蛋白质 对照组 波依定 波依定 波依定 10 5 mol l 10 6 mol l 10 7 mol l 0 0 1 0 2 0 3 NOx nmoles g蛋白质 这是在慢性肾衰的大鼠模型上进行的一项研究 NOx是NO的产物 其水平的增加与NO的增加相一致 Cellularandmolecularmechanismsoftissueprotectionbylipophiliccalciumchannelblockers FASEBJ May2006 20 994 996 在过表达人的肾素 血管紧张素基因的 dTGR 大鼠模型中证明 三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂 lercanidipine在内皮细胞和平滑肌细胞中 通过PKC途径抑制内原性一氧化氮合酶 NOS 抑制剂水平 减轻组织炎症及纤维化水平 增加NO的生物利用度 明显减少模型动物的蛋白尿及肾功能损伤 减少动物模型的致死率 在ApoE缺陷性小鼠中证明 二氢吡啶类钙离子拮抗剂 lacidipine在降压作用之外 通过抗氧化作用保护NO依赖的内皮细胞舒张功能 从而延缓动脉粥样硬化的进展 减轻肾脏损伤 CalciumChannelBlockerInhibitsWestern TypeDiet EvokedAtherosclerosisDevelopmentinApoE DeficientMice JPharmacolExpTher 2005Oct 315 1 320 8 肾性高血压的流行病学调查CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEIorARB加强阻断RAS的作用拜新同 减少交感神经活性的刺激作用有关CCB延缓肾功能进展的最新信息CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识评估肾功能的常用方法 内容 2006年1月22日北京 中华医学会肾脏病学分会 长效二氢吡啶类钙通道阻滞剂在慢性肾脏病高血压中应用的专家共识 前言 钙通道阻滞剂 CCB 是临床上治疗高血压的常用药物之一 迄今使用历史已近30年 根据其化学结构和药理作用可分为二氢吡啶 DHP 与非二氢吡啶两大类 近年国内外大型临床试验及高血压防治指南均建议 合理选择长效控释 缓释 二氢吡啶类CCB 由于能产生相对平稳和持久的降压效果 可有效降低因高血压引发的各种并发症的发生 高血压是促进慢性肾脏病进行性发展的关键因素之一 大量循证医学证据表明 严格的控制血压对于延缓慢性肾脏病的进展 减少心脑血管并发症方面具有重要作用 将血压降压达目标值是有效保护靶器官的基础 目前国际上公认慢性肾脏病的血压应该控制在130 80mmHg MAP 97mmHg 以下 如果尿蛋白 1克 日时 血压应该控制在125 75mmHg MAP 92mmHg 以下 控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义 为了使慢性肾脏病患者达到理想的血压控制 常常需要3至4种降压药物联合应用 由于肾实质性高血压病人常需终身服药 要尽量选用对糖 脂及嘌呤代谢影响较小的药物 当合并高脂血症 高尿酸血症或糖代谢紊乱时 对降压药的选择尤其需要注意 控制血压在慢性肾脏病治疗中的意义 配伍血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 或者血管紧张素受体拮抗剂 ARB 使用 使血压控制达目标值 CCB是联合用药治疗慢性肾脏病合并高血压最常用的选择之一 如果存在ACEI或者ARB使用禁忌时 应该选用CCB CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的地位 CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势 CCB可以与各类抗高血压药 包括ACEI ARB 受体阻滞剂 利尿剂等 联合使用而增强降压疗效 临床上具有较广的应用范围 降压效果明确 迅速 有效 无种族 年龄差别 个体差异较小 疗效不受食盐摄入量的影响 尤其适用于治疗难达标的老年人收缩期高血压 适用于肾动脉狭窄 老年人等高危人群 其耐受性好 对钾 尿酸 脂质及糖的代谢无不良影响 可以用于合并糖尿病 呼吸系统疾病 外周血管疾病以及脂质紊乱的慢性肾脏病病人 CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势 CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势 CCB在终末期肾衰治疗中有重要的作用 在肾功能受损时 长效钙通道阻滞剂无需减低剂量 具有减轻血管钙化 抗动脉粥样硬化作用 在减少心脑血管并发症方面有一定优势 可纠正因使用促红细胞生成素引发的高血压 CCB在慢性肾脏病高血压治疗中的优势 实验研究显示 CCB可能具有非血液动力学的肾脏保护作用 具有拮抗或预防肾脏缺血再灌注损伤及环孢素A导致的肾损害等作用 肾性高血压的流行病学调查CCB保护肾脏的临床证据CCB联合ACEIorARB加强阻断RAS的作用拜新同 减少交感神经活性的刺激作用有关CCB延缓肾功能进展的最新信息CCB在慢性肾脏病高血压中应用的共识评估肾功能的常用方法 内容 美国肾功能不全的患病率 因此 大约有8百万美国人GFR低于60mL min 1 73m2 再加上超过11万的GFR大于60mL min 1 73m2但伴随持续性微量白蛋白尿患者 Coresh etal 2005 77 的认为 肌酐 1 5mg min 1 73m2正确答案 肌酐 1 0时GFR 59mL min 1 73m2 GFR 37mL min 1 73m2Ccreat 30mL min 一名65岁 50公斤 患有糖尿病 高血压的白人妇女 肌酐在何水平诊断为CKD 肾小球滤过率 GFR 检测的意义 评价肾脏病进展速度评价干预措施效果药物剂量调整决定开始肾脏替代治疗的参考指标慢性肾脏病的肾功能需要定期监测 GFR定义 单位时间内从肾小球滤过的血浆量假设某物质X血浆中不与蛋白结合 血浆浓度为Px肾小球自由滤过 无肾外清除肾小管无分泌 吸收 代谢尿中浓度为UxGFR X清除率 PX V UX 理想的GFR生物标志 机体有稳定生成的内源性物质自由通透肾小球基底膜无肾小管的重吸收 分泌和排泄检测方法简单 方便 便宜重复性好 PayneRB AnnClinBiochem2000 37 98 99 目前尚没有完全满足上述要求的指标 检测肾小球滤过率 GFR 的方法 菊粉清除率 基础研究同位素测定51Cr EDTA 125Iiothalamate 99Tm EDTA血清肌酐 sCr 内生肌酐清除率 Ccr 利用sCr等进行公式计算Cockcroft Gault MDRD痕迹蛋白C CystatinC 同位素方法检测 51Cr EDTA 铬 51 乙二胺乙二酸 125Iiothalamate 碘 125 碘肽酸盐 99Tm EDTA 锝 99 乙二胺乙二酸 双血浆法 取静脉注射同位素前 15分钟后的血浆 依据2份血浆同位素的衰减率 计算肾小球滤过率 肾脏同位素成像法 利用每30秒肾脏同位素成像 通过计算机图像处理软件 模拟出同位素排泄图像 计算计算肾小球滤过率 肌酐评价GFR的问题 临床最常用评价肾脏功能的指标检测方便 价格低廉受年龄 性别 肌肉含量及饮食影响肾小管可少量分泌 特别在早期肾功能不全状态反映GFR下降不敏感在老年人群 由于肌肉含量减少和营养不良 反映GFR下降敏感性进一步降低 Ccr评价GFR的问题 尿量 24h 尿肌酐 血清肌酐 Ccr Cockcroft Gault公式 基于年轻人群获得的数据仅4 为女性化学比色方法测定sCr CG GFR CGC1 BSA 1 73m2CGC1 140 Age Weight kg SCr 72 0 85CG GFR GFR 0 84 CGC1 MDRD公式 MDRD1GFR 170 SCr 0 999 Age 0 176 BUN 0 170 Alb0 318 0 762 1 18MDRD2GFR 186 SCr 1 154 Age 0 203 0 742 1 212 1628例中年人群慢性肾功能不全患者 GFR40ml min 1 73m2 痕迹蛋白C CystatinC 小分子蛋白质 分子量13 359D 属于胱蛋白酶抑制剂超家族 在多数人体组织中稳定表达 产生的速率恒定 可自由通透肾小球基底膜被近曲小管摄取并被完全代谢无肾小管的重吸收入血 无分泌排出只受肾小球滤过率 GFR 的影响血清浓度不受性别 年龄 饮食 炎症 感染 血脂 肝脏疾病等其他因素的干扰 清除率近似于94 的51Cr EDTA清除率荟萃分析表明 作为GFR的指标优越于SCr反映GFR的下降敏感性好于SCr血清CystatinC在GFR 80ml min 1 73m2就开始升高SCr在GFR 80ml min 1 73m2才开始升高增龄是影响血清CystatinC浓度的独立因素不能直接反映和准确预测GFR水平 痕迹蛋白CCystatinC 谢谢 血管内皮的主要功能 JCellPhysiol2003 9999 1 14 内皮细胞在血液和间隙的体液之间形成很薄 0 2 0 4 m 的生理性部分半透性的屏障 血脑屏障 血气屏障 肾小球的滤过屏障 屏障功能 内皮细胞屏障凝血和纤溶血管舒缩调节参与炎症反应 细胞增殖血管形成 内皮细胞与血管病变 中华医学杂志 1996 76 5 338