胃癌治疗的研究现状

胃癌治疗的研究现状,桂林医学院附属医院肿瘤科 康马飞 副教授 副主任医师,前 言,胃癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，死亡率排在前3位。我国的胃癌发病率呈增高趋势，死亡率在农村高于城市，3059岁年龄段的胃癌死亡率有所下降，60岁以上呈上升趋势，提示人口老龄化是胃癌死亡率上升的重要因素。,前 言,对胃癌的早诊断、早治疗较困难，即使行根治性切除术，5年生存率也只有30左右，绝大多数死于复发和转移。近年来，与其它癌症一样，世界各国在胃癌治疗上也进行了大量的研究，现将胃癌治疗的研究现状做一概述。,外 科 治 疗,外科手术切除是胃癌治疗的重要方法，已达成共识的是“胃癌应完整切除，切除范围应离肿瘤边缘5cm以上”。 胃远端的肿瘤，次全切除。 近端胃癌 。目前，大多数专家提倡行全胃切除。,外 科 治 疗,日本胃癌研究组淋巴结状况标准：胃小弯（1、2、3组）和胃大弯（4、5、6组）淋巴结转移为N1， 沿胃左动脉淋巴结（7组）、肝总动脉（8组）、腹腔动脉旁（9组）、脾动脉旁（10、11组）为N2，更远的淋巴结（包括腹主动脉旁淋巴结）为N3、N4,被视为远处转移。,外 科 治 疗,日本的研究人员总是强调远处淋巴结切除的价值。然而，西方研究人员发现，并没有什么生存优势。The Dutch Gastric Cancer Group Trial最近发表一项研究结果，711例根治性切除术的胃癌患者，随机分为D1和D2淋巴结切除术。死亡率分别为4和10，P0.004， 但总生存率没有差别，分别为30和35，P0.53。,外 科 治 疗,按亚组分析，在有N2的病例，行D2淋巴结清扫术有提高生存期的趋势，遗憾的是，N2患者只能在手术后标本病理检查才能确定。一个相同的研究（Medical Research Council）也证明，D2术并没有比D1术提高生存期，而D2术增加死亡率。Meta分析表明，扩大淋巴结清扫术并不能延长生存期，反而增加死亡率。,外 科 治 疗,早期胃癌： 目前可行经内镜粘膜切除术，或微创手术（如腹腔镜楔形切除术（T1,粘膜和粘膜下）。内镜粘膜切除术的适应症： （1）组织学提示高分化或中分化者。 （2）肿瘤大小30mm。 （3）没有溃疡。 （4）没有浸润的证据。,外 科 治 疗,内镜粘膜切除术的实用性在美国是有限的，因为早期胃癌较少。而且，长期随访和生存期资料是缺乏的。因此，不推荐常规使用内镜技术行早期胃癌切除，除非是临床试验和具有丰富经验的中心。,放疗和化、放疗,目前美国NCCN胃癌临床指引推荐5FU/CF+放疗作为晚期胃癌的标准治疗。中等剂量的外照射治疗（4550.4Gy）作为单一模式在缓解局限性不能切除的胃癌中没有什么价值，不能改善生存期。然而，使用5FU同期化、放疗，中等剂量外照射能够延长生存期。,放疗和化、放疗,Moertel等评价了5FU+4550.4Gy外照射与单独放疗治疗局限性不能手术切除的胃癌，结果发现同期化、放疗较单独放疗延长6个月的生存期。,放疗和化、放疗,另一个由Gastrointestinal Tumor Study Group进行的研究中，90例局限性晚期胃癌随机分为5FU+洛莫司丁组和分程放疗（split-course radiation therapy）组（在2个25Gy放疗期间，前3天给予经静脉注射5FU,两个放疗期相隔2周，后由5FU+MeCCNU维持）。,放疗和化、放疗,结果显示，在前26周，同期化、放疗组死亡率较高，但在第3年时，同期化、放疗组的生存率最高，而单纯化疗组的肿瘤相关死亡持续发生。提示同期化、放疗可使一小部分病人“治愈”。,放疗和化、放疗,同期化、放疗需要放疗增敏剂的进一步发展。新药如泰素，表阿霉素，CPT-11等已被用于同期化、放疗，对照研究结果尚未出来。,术前化、放疗和术后化、放疗,近期研究提示，术前诱导化疗后再同期化、放疗产生确切的病理学缓解，延长生存期。但此方法是否有价值还有待于对照研究。Baeza等的非随机对照研究已经有了令人鼓舞的结果，对于R0切除术后接受辅助治疗的病人，少数随机对照试验报道，术后放疗加与不加化疗，对完全切除边缘无癌细胞残留者，两者在生存期上无差别。,术前化、放疗和术后化、放疗,具体试验是组间试验INT-0116，选中条件包括T3和/或N+胃腺癌或贲门癌，切除后标本示边缘无癌细胞残留。603例随机分为两个组，单独观察组和术后治疗组（联合化疗5个周期，每月1次化疗，在第2、第3个周期合用45Gy同期放疗）。结果显示，联合治疗组较观察组明显减少局部胃功能丧失（19对29），明显增加中位生存期（36个月对27个月）、3年无复发生存率（48对31）及总生存期（50对41，P0.005）。,术前化、放疗和术后化、放疗,CALGB80101是一个期临床试验，目前正在评价术后标准治疗（5FU/CF/放疗）和ECF(表阿霉素/DDP/5-FU/放疗)的疗效。,术前化、放疗和术后化、放疗,Zhang等的研究显示，术前放疗明显改善生存期（30对20，P=0.0094）。这些资料表明术前放疗提高局部控制率和生存期，但是，还需要西半球病人的随机对照研究去证实这些结果。,术前化、放疗和术后化、放疗,关于胃癌术后联合治疗模式是Moertel等在1969年首次提出的，40Gy/40Gy5FU,该试验显示明显改善生存期。对于不能切除或残留胃癌的随机对照研究没有显示有生存优势。术中放疗的应用正在研究中。,术前化、放疗和术后化、放疗,对于可切除的胃癌，只有5FU/CF（1类共识），结合放疗已进入期临床试验。然而，许多参加机构已经设计了其它的化疗方案进入期临床试验，因此，这些方案代表共同的选择。但这些方案可能并不优于5FU+CF。,术前化、放疗和术后化、放疗,根据NCCN规则，术前化、放疗可用于局限的、不能切除的胃癌，包括5FU/CF（1类共识）和3类选择，如5FU为主或铂类为主或泰素为主或CPT-11等方案。术后化、放疗选择包括5FU/CF（1类共识），5FU/DDP，5FU为主，泰素为主和ECF方案。,术前化、放疗和术后化、放疗,表1 632例胃癌根治术后2年生存率 手术 手术辅助化、放疗 分期 2年生存率 72.3 50.0 26.0 11.3 55.6 63.2 53.9 26.2,晚期胃癌的化疗,晚期胃癌的化疗价值（1）化疗明显延长生存期和改善生活质量。（2）姑息性化疗对70岁以上老年同样有益，不良反应、有效率 、症状改善情况和总生存率与年轻者无差别。,晚期胃癌的化疗,80年代早期，FAM（5FU、ADM、MMC）方案是治疗晚期胃癌的金标准，近年发现该方案疗效有限，生存改善不明显，目前几乎不用。在一个由North Central Cancer Treatment Group (NCCTG)主持的重要研究中，FAM方案与5FU单药和5FU/ADM，3组间生存期无差别。,晚期胃癌的化疗,欧洲推荐ECF方案（EPI 50mg/m2, d1; DDP 60mg/m2, d1; q3w; 5-FU 200mg/m2, 24h, 连续21w）为晚期胃癌的标准方案，RR 36%62%。但是，目前很多肿瘤学家把DDP/5-FU作为标准方案。该方案RR4050，MST910个月。,晚期胃癌的化疗,在临床研究外，推荐使用DDP为主或5FU为主的联合方案治疗晚期胃。其它几个药物和含这些药物的联合方案已显示抗癌活性，包括泰素、多西他赛、CPT-11、优福定和口服VP-16等。另外，联合化疗方案也被评价。很多口服药也有效。一些还没有被广泛地研究的药物包括卡培他滨、奥沙利铂和卢比替康（rubitecan）等。,晚期胃癌的化疗,紫杉醇（paclitexal, TAX）单药有效率在20左右，TAX/DDP/5-FU的RR为50。TAX 175mg/m2 d1 q3wCAP 825mg/m2 Bid d1-14 RR 52.9%, TTP4.5M, MST12M.注意：TAX在ADM后用，DDP前用，不良反应轻；在CBP前用，效果更好；在CTX后用，骨髓抑制轻。,晚期胃癌的化疗,Lee等一个期临床试验治疗转移或胃癌结果（39例）：TAX 145mg/m2 d1 3h q3wDDP 60mg/m2 d1 RR 44%， MTTP 4.7M， MOST 12.1M.，3/4度粒细胞减少14，血小板减少3，呕吐11，外周神经病变3，腹泻3，肝毒性3。,晚期胃癌的化疗,Chang等一个期临床试验用于既往用过5FU/DDP治疗的晚期胃癌结果：TAX 200mg/m2 d1 3h q21dCBP AUC=6 d1 RR 22%， MTTP 3.5M， MOST 8M.，3/4度粒细胞减少40，外周神经病变2.2。,晚期胃癌的化疗,多西紫杉醇(docetaxel, DOC)DOC 100mg/m2 q3w, RR 18%20%。Roth等用DOC/DDP方案，RR 52%，MST 9M，4度粒细胞减少 11。,晚期胃癌的化疗,TAX325期随机对照研究（457例，97转移）：DCF方案： DC方案：DOC/DDP DOC 85mg/m2 d1DDP 75mg/m2 d15-FU 750mg/m2/d civ d1-5 q3w,晚期胃癌的化疗,表2 DCF方案与DC方案的比较 DCF DC TTP（月） 5.6 3.7 P=0.004 2年生存率 18 9 RR 37% 25% P=0.01 注：65岁以上从DCF获益少。作者认为，DOC是目前第一个可改善转移性胃癌存活的化疗药。,晚期胃癌的化疗,Ajani等也比较了上述两方案治疗晚期胃癌和胃食管连接部癌，以便选择一个进入期临床试验，结果显示DCF方案较DC方案好，ORR为43和26。被选为V325期临床试验方案，与CF方案（DDP+5-FU）比较。,晚期胃癌的化疗,Park等期临床试验DOC 50mg/m2, d1, DDP 80mg/m2, d1, 5-FU 1.2mg/m2, d1-3, q3w治疗转移性胃癌47例，RR 40%。,晚期胃癌的化疗,根据国人的体质，我国学者改良了DCF方案，剂量与韩国相似。DOC 60mg/m2 d1 q3wDDP 30mg/m2 d15-FU 1.5/m2/d civ24h d1, 8,晚期胃癌的化疗,Kim等的期临床试验治疗晚期胃癌32例，DOC 75mg/m2, d1, 卡培他滨 1.0/m2, Bid, d1-14, q3w。 30例可评价，ORR 43.8%(1CR, 13PR), MTTP 5.07M, MOST 8.4M, 度粒细胞减少9.7。认为可作为晚期胃癌的一线方案。,晚期胃癌的化疗,Jeung等的期临床试验观察FLT方案DOC 75mg/m2, 1h, d1, CF 20mg/m2, d1-3, 5-FU 1.0/m2, d1-3, q3w）治疗晚期胃癌66例，57例可评价，ORR 25.7%。,晚期胃癌的化疗,奥沙利铂（oxaliplatin, OXA）奥沙利铂在晚期胃癌的治疗中也显示了良好的效果。Park等一个期临床试验治疗20例初治的晚期胃癌， OXA 130mg/m2 ,2h, d1; CAP 1.0/m2, Bid, d1-14, q3w。 ORR 65%(CR 1, PR 11) , MPFS 7.5M, 无4度毒性，3度毒性也较少。此方案用于一线治疗耐受好。,晚期胃癌的化疗,Correale等用吉西他滨（GEM）+ FOLFOX4方案治疗转移性胃癌（期临床试验36例）。GEM 1.0/m2 , d1，CF 100mg/m2, d1, 2 2h5-FU 400mg/m2 bolus d1,2 q2w 5-FU 800mg/m2 22h, d1,2 OXA 85mg/m2 46h, d2, 用5FU, CF前 34例可评价，4CR, 15PR, 12SD, 3PD, ORR 55.9%。主要是1/2度副反应。故建议进入期临床试验。,晚期胃癌的化疗,表3 FOLFOX4方案与部分方案治疗晚期胃癌的比较 FOLFOX4 FOLFOX6 ECF FAMTX ELF FUP n 158 53 126 266 132 134RR% 36.758.3 41 46 1221 9 20MTTP（月） 36 6.2 7.4 3.3 3.3 4.1MST(月) 1011.5 8.6 8.7 6.7 7.2 7.2结合RR、MST及不良反应考虑，FOLFOX4方案是最好的选择。,晚期胃癌的化疗,依利替康（irinotecan , CPT-11） 单药CPT-11 350mg/m2，期临床试验，欧美RR 20%，日本RR 23%。Park等期临床试验初治晚期胃癌48例，DOC 30mg/m2,d1,8; CPT-11 70mg/m2, d1,8; q3w。 RR 45.7%, OS 8.2 M。 3/4度粒细胞减少 57.4， 3/4度腹泻19.1。Enzinger等治疗46例转移性胃、食管癌，CPT-11 125mg/m2, 1.5h, qw, 连用4w，休息2w。43例可评价，总有效率14（1CR, 5PR）, MST 6.4M, 3/4度不良反应：粒细胞减少23，迟发腹泻14，呕吐14，疲劳14。,晚期胃癌的化疗,Kim等用FOLFIRI方案CPT-11 150mg/m2, d1; CF 100mg/m2, d1; 5-FU 1.0/m2, d1,2; q2w治疗64例晚期胃癌，57例可评价，ORR 21%, MTTP 2.5M, MST 7.6M，3/4度粒细胞减少 11， 血小板减少 8， 腹泻 3， 呕吐3。该方案对耐泰素和DDP的晚期转移性胃癌有一定效果。,晚期胃癌的化疗,Moehler等一个期临床试验比较了ILF方案56例（CPT-11 80mg/m2, 5-FU 2.0/m2, CF 500mg/m2, qw, 6次）和ELF方案58例（VP-16 120mg/m2, 5-FU 0.5/m2, CF 300mg/m2, d1-3）治疗晚期胃癌的结果。ORR 30%和17，P=0.0467，但OS为10.8M和8.3M，P=0.2818。,晚期胃癌的化疗,一个多国参加的研究比较了CPT-11 180mg/m2 + CF 500mg/m2, 2h, + 5-FU 2.0/m2, 22h, qw, 连续6w, 休1w 与 CPT-11 200mg/m2 + DDP 60mg/m2, q3w, 治疗胃癌、贲门癌的结果，146例入组，115例可评价。结果认为，CPT-11 / CF/5-FU组明显优于CPT-11/DDP组。,晚期胃癌的化疗,表4 CPT-11/CF/5-FU组与CPT-11/DDP组结果比较 CPT-11/CF/5-FU CPT-11/DDP CR% 5.1 1.8 PR% 37.3 30.4 RR% 42.4 32.2 SD% 42.2 44.6 MOS（月） 10.7 6.9 1年生存率 42.4 44.6 3/4度不良反应（） 腹泻 2.7 18.1 恶心/呕吐 12.2 16.6 粒细胞减少 25.7 65.7 贫血 12.2 17.1 血小板减少 2.7 4.3,晚期胃癌的化疗,对于转移性胃癌，只有很少的期临床试验，评价了ECF、DCF(Docetaxel/DDP/5-FU)、FOLFIRI-AIO(infusion 5-FU/CF/CPT-11)。然而，参加机构在期研究基础上提出了化疗方案，这些方案还没有经过期临床试验，不一定好于DCF或ECF方案。,晚期胃癌的化疗,在NCCN规则中，对转移者，包括5FU/CF（1类共识），3类共识选择如5FU为主（卡培他滨）、DDP为主、奥沙利铂为主，泰素为主、CPT-11为主和ECF方案等。此外很多方案在一线治疗中可考虑为参考方案。在晚期胃癌治疗中没有既定的二线方案。,晚期胃癌的化疗,表5 部分期临床试验结果显示疗效较好的方案 方案 RR(%) MST(月) 3/4度不良反应 评价 ECF 3662DDP/5-FU 4050 910 TAX/CAP 52.9 12TAX/DDP 44 12.1 11%粒少TAX/DDP/5-FU 50DOC/DDP 2552 9 11%粒少 DOC/DDP/5-FU 3743 2年率18%DOC/CAP 48.3 8.4 9.7%粒少 可作一线OXA/CAP 65 MPFS 7.5 很少 一线耐受好GEM/OXA/5-FU/CF 55.9 很少 进入期试验FOLFOX4 38 11.2 36%粒少 CPT-11/DOC 45.7 8.2 57.4%粒少 19.1%腹泻CPT-11/5-FU/CF 2142.4 7.610.7 25.711%粒少 2.73 %腹泻,其它药物,一些新类型药物研究正成为当前热点，包括肿瘤疫苗、受体拮抗剂和抗血管生成药物等。目前许多化疗联合生物靶向治疗正在期临床试验中，胃癌靶向治疗的临床试验很少，Park等体外试验发现，吉非替尼（Iressa）对胃癌细胞有抑制作用