高血压药物中间体苯甲酰甲酸611734的合成简述.doc

高血压药物中间体苯甲酰甲酸|611-73-4|的合成简述摘要：本文介绍了防治脑血栓和高血压药物的重要中间体苯甲酰甲酸的四种合成工艺,分别为苯甲酰腈水解法、扁桃酸氧化法、傅克酰化法、苯乙烯氧化法，可以针对于实际情况，选择合适的工艺。关键词：苯甲酰甲酸，611-73-4，医药中间体，合成前言苯甲酰甲酸（Benzoylformic acid），又名苯乙酮酸(Phenylglyoxylic acid）， 是一种无色晶体， 熔点66，沸点 147/1.6kPa，CAS号: 611-73-4，分子式: C8H6O3，分子量: 150.1314，能溶于水 、醇 、醚 、 酯和热四氯化碳1。可以用来合成多种医药和农药。近年来，通过与金属元素络合，又发现它可以作为荧光材料的敏化剂和有机氧化反应的催化剂，更引起人们的重视，是一种很有前途的有机合成中间体，是苏州亚科化学的优势产品。合成方法2苯甲酰甲酸属 a-酮酸，容易氧化、脱羰和脱羧，因而合成比较困难。早期的制备方法都是实验室方法，如扁桃酸生物发酵氧化和苯乙炔二氧化硒氧化，成本奇高；乙酰钯催化碘苯双羰基化反应条件苛刻，均无法工业化。目前，可工化的合成方法主要有：1.1 苯甲酰腈水解法2苯甲酰腈在浓盐酸催化下，水解生成苯甲酰甲酸，其反应如下：具体操作步骤如下：将苯甲酰腈、氯化钠和 85%硫酸按物质的量 1:0.1:1.2 投入反应釜，搅拌溶解后升温至50反应 10h；再降至室温 ，以乙酸乙酯提取 3 次 。合并提取液，用 5%碳酸氢钠溶液洗涤，油层加热脱除溶剂，冷却得粗制品。将粗制品溶于热的四氯化碳，用活性炭脱色处理；抽滤除活性碳粒，滤液先冷却至常温，再用冷冻盐水降到 0以下，过滤得成品。含量 97%以上，收率 80%。该法操作简单、条件温和、收率较高，是国外普遍采用的方法。 国内因原料苯甲酰腈来源困难，价格昂贵，因而此工艺产量很小。1.2 扁桃酸氧化法在水溶液中，以重铬酸钠-硫酸为氧化剂，将扁桃酸氧化成苯甲酰甲酸：工艺流程：将扁桃酸投入反应釜，加入计量的水，搅拌溶解后降温，控制料温在 10以下滴加配好的重铬酸钠-稀硫酸溶液，滴完后保温反应 1h。接着用液碱调至 pH = 23，然后静置使苯甲酸结晶析出，抽滤除去。滤液用乙酸乙酯提取 2 次。合并提取液，真空脱溶得粗制品。用活性炭脱色，四氯化碳重结晶，精制得成品，含量 98%，收率 70%。此法工艺简单，产品质量好，是目前国内苯甲酰甲酸的主要生产方法。但此法所用原料扁桃酸价格较贵，生产废水也较多。为提高收率，减少废水，此工艺现改进为先将扁桃酸酯化，然后在硫酸亚铁催化下滴加重铬酸钠-硫酸混合液氧化， 得到苯甲酰甲酸酯。改进后的收率可达 85%，废水量也大幅减少。1.3傅克酰化法氯甲酰甲酸乙酯（草酰氯单乙酯）在无水三氯化铝催化下，与苯反应生成苯甲酰甲酸酯：工艺流程：将苯和氯甲酰甲酸乙酯按物质的量6:1 投入反应釜，搅拌降温。在温度 45以下将计量的无水三氯化铝分 46 次投入， 投完保温反应 4h，然后放进冰水混合物中洗涤 2 次，分出油层用碳酸钠溶液中和，再经元明粉干燥 24h。过滤，真空脱苯，得粗制品，含量 95%，收率 80%85%。粗品经真空分馏精制，含量可达 99%以上。该法原料易得，操作简单，收率也高。但工艺条件相对苛刻，苯用量大且需无水，三氯化铝时常产生酸雾，投加极易超温，又产生大量含铝废水；而且原料氯甲酰甲酸乙酯昂贵，对生产成本制约极大。1.4 苯乙烯氧化法苯乙烯在碱性条件下，经高锰酸钾氧化成苯甲酰甲酸：操作过程：将少量液碱稀释到 2%左右，投入苯乙烯；剧烈搅拌下滴加已计量的质量分数 10%的高锰酸钾溶液，控制温度不超过60。滴完后继续反应15min，用渗圈法检验至终点。加少量乙醇使之变清；趁热抽滤，滤饼水洗2次。合并滤液和洗液，用盐酸调 pH = 23，静置析出苯甲酸结晶，经抽滤除去。滤液用氯化钠盐析，真空浓缩，然后用乙酸乙酯提取 3 次，合并提取液，真空脱溶。残液冷却至室温结晶得粗制品。 用乙酸乙酯重结晶得成品， 含量98%，收率 70%。该法目前并没有能实现工业化，大量消耗高锰酸钾，有废水又副产大量的锰泥；但工艺条件温和、操作简单、原料廉价易得，因而很有开发潜力。结束语苯甲酰甲酸是防治脑血栓和高血压药物的重要中间体。可用于染发剂,荧光剂,光引发剂等,需求量较大。所以适合工业生成的工艺是现在生产的主要研究对象。文章介绍的四种