胃癌一线治疗研究进展

晚期胃癌的一线化疗策略及优化,河南省人民医院 周云,复发、转移性胃癌,局部进展期胃癌,晚期胃癌,局部进展与转移性胃癌(AGC)占60-80%,晚期胃癌的治疗模式,胃癌,MDT综合治疗,靶向治疗,手术,晚期胃癌化疗面临的困惑,治疗的目的：缓解症状，改善QOL，延长OS 如何平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性 如何制定化疗方案？ 药物的选择 单药 vs 联合（两药或三药） 疗程 是否有生物标志物可以预测疗效？,？,晚期胃癌的内科治疗现状,没有统一的标准治疗晚期胃癌的高效低毒治疗方案仍未出现,1. Herceptin EU SmPC,21世纪临床医学界公认的趋势,循证医学诊疗规范化-“异病同治”诊疗个体化-“同病异治”,晚期胃癌的一线治疗规范,单药化疗,两药联合,三药联合,氟尿嘧啶类药物（5-Fu/卡培他滨） 多西他赛/紫杉醇,5-FU是经典的化疗药物，是胃癌治疗的“基石”，其联合方案是胃癌化疗的标准治疗代替5-FU可能的候选者替加氟UFT，S1卡培他滨,5-FU或卡培他滨联合顺铂（1类）奥沙利铂联合氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2A类）伊立替康联合5-FU（ 2A类）紫杉醇类药物为基础的方案（TC/TP/DP）（2A类）多西紫杉醇联合顺铂(2A类）多西他赛联合伊立替康（2B类）,每2周重复直至进展或剂量限制性毒性,LV400 mg/m2,奥沙利铂100 mg/m2,5-FU 3,000 mg/m2 46-hour infusion,5-FU bolus400 mg/m2,02 hours48 hours,FOLFOX6 用于晚期胃癌一线治疗: II 期临床结果,Louvet C, et al. J Clin Oncol 2002;20:45438,*Evaluable patients: one patient received no treatment, four received 6 cycles,Louvet C, et al. J Clin Oncol 2002;20:45438,FOLFOX6 用于晚期胃癌一线治疗: 疗效,局部晚期或转移性胃癌初治病例,随机分组,SPIRITS试验,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21,-日本 38中心- PS评分- 无法手术 vs 复发（曾接受辅助化疗）vs 复发（未接受辅助化疗）,主要研究终点：OS 次要研究终点：PFS, TTF, 有效率, 安全性 纳入病例数：298 例,Arm B Cisplatin 60 mg/m2 on D8 S-1 40-60mg bid for 21 d q 5 weeks,Arm A S-1 40-60 mg bid for 28 d q 6 weeks,24,18,0,6,12,30,36,42,48,54,11.0,13.0,月,HR=0.77 (95% CI: 0.610.99)p=0.0366,SPIRITS试验: 总生存,1.0,0.8,0.6,0.2,0.0,OS,0.4,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008,FLAGS研究：S-1+CDDP VS CF,S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物FLAGS：第一项在西方国家（USA, Europe, and South America）进行的大规模期临床试验，该研究旨在证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性,2009 Gastrointestinal Cancers Symposium,FLAGS: 总生存,Ajani et al. J Clin Oncol 2010,HR=0.92 (95% CI: 0.801.05)p=0.1983,月,0,4,8,12,16,20,24,28,32,估计概率,S-1 + DDPn=521,5-FU + DDPn=508,100,80,60,40,20,0,292,270,226,198,161,122,99,69,51,39,29,24,16,10,5,3,0,298,258,218,182,137,110,85,60,43,30,20,15,10,5,4,2,0,Months From Randomization,% Survival,N at Risk,S-1:,5-FU:,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,组织学分型弥漫型的患者OS,Log-rank Test: p = 0.0413Hazard Ratio: 0.83 (95% CI: 0.70, 0.99)Median Overall Survival: CS: 9.0 months CF: 7.1 months,DCF（多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶）(1类)改良DCFECF(1类)改良ECF（EOF、EOX、ECX）(1类),REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,主要研究终点是对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较,REAL-2: 疗效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480)5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxaliplatin(n=474)Cisplatin(n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97)Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP,多西紫杉醇+ 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的进展期胃癌(n=445),DCF(多西紫杉醇、顺铂、5FU)是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择,Moiseyenko et al, JCO 2007,*34级毒性包括：81的非血液学毒性反应，75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,V-325 III 期试验: DCF vs FP,三药和两药方案的比较,DCF vs DC vs ECF 一线治疗进展期胃癌期试验,N=119,ECF组: EPI+CDDP+5-FU,DCF组: DOC+CDDP+5-FU,R,DC组: DOC+CDDP,结论:DCF的RR较高, 可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高.,J Clin Oncol 25,22,2007:3217-3223.,Purpose This randomized phase II trial evaluated two docetaxel-based regimens to see which would be most promising according to overall response rate (ORR) for comparison in a phase III trial with epirubicin-cisplatin-fluorouracil (ECF) as first-line advanced gastric cancer therapy.,每周DOC vs DX一线治疗进展期胃食管癌期试验( AGITG trial),N=106,DCF(50):DOC+CDDP+5-FU,DX(56):DOC+Cap,R,Br J Cancer. 2010 Feb 2;102(3):475-81.,结论:两组疗效较好,均比DCF三周方案毒性小. 以DOC为基础的每周方案应进一步评价.,引发的思考,2 vs. 3,疗效,毒性,23,三药带来疗效的提高,23,二药安全性更高,三药联合与两药联合旗鼓相当？！不同组合难分伯仲？！,YES!,?,晚期胃癌一线化疗小结,全身化疗优于BSC联合化疗优于单药化疗三药毒性明显增加，疗效被两药挑战对于老年体弱患者可选择单药卡培他滨或S-1维持治疗彰显”高效低毒”,晚期胃癌一线化疗方案的“金标准”仍需探索,2013胃癌一线治疗研究进展（ASCO/ESMO）,SOSHGCSG0702S-1/顺铂 vs 5-FU/顺铂TRIO013/LOGiC,晚期胃癌一线治疗进展,化疗SOSS-1/顺铂 vs 5-FU/顺铂HGCSG0702靶向治疗TRIO013/LOGiC,晚期胃癌的一线化疗方案及疗效,晚期胃癌一线化疗,David HI, 2013 ASCO Poster Discussion,EOX：表阿霉素+奥沙利铂+卡培他滨 EOF：表阿霉素+奥沙利铂+5-FUECX：表阿霉素+顺铂+卡培他滨 XP：卡培他滨+顺铂FLO：5-FU+奥沙利铂 FUFIRI：5-FU+伊立替康DCF：多西他赛+顺铂+5-FU ECF：表阿霉素+顺铂+5-FU,胃癌一线化疗,晚期胃癌一线化疗,S-1联合顺铂是晚期胃癌一线化疗的标准治疗方案之一改变S-1给药频率和剂量强度是否改善生存？改变DDP给药频率是否改善生存？S-1联合顺铂在中国患者中的疗效？,SOS：S-1 3周方案对比5周方案联合顺铂一线治疗晚期胃癌的III期研究,SOS：研究设计,研究设计比较S-1 3周方案与5周方案的疗效和安全性，期望得到3周方案非劣效于5周方案的结果主要终点：独立评审的PFS次要终点：研究者评价的PFS，ORR，OS和安全性非劣效HR上限设定1.15,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,SOS：患者基线特征,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,SOS：PFS,SP3组的PFS显著优于SP5组（5.5 vs. 4.9月）,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,SOS：PFS的亚组分析,SP3组有显著PFS优势亚组：年龄60，BMI25，韩国患者,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,SOS：研究者评价的PFS和OS,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,SP3组研究者评价的PFS有显著改善PFS优势没有转化为生存获益,SOS：RR,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,SOS：3级以上不良反应,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,SOS：结论,S-1 3周方案不仅非劣效而且在PFS和ORR上都优于S-1 5周方案，两种方案的安全性都很好考虑到PFS微小的优势没有转化为OS，因此两种方案都是晚期胃癌的一线治疗选择ASCO大会评论：3周方案血液学毒性增加PFS虽然有显著延长，但仅延长2周左右，无临床实际意义；客观有效率的改善未超过10%；OS无显著改善5周方案仍然是目前的标准治疗选择,Ryu MH et al. 2013 ASCO Abstract LBA4024.,HGCSG0702：一项评估S-1及分剂量顺铂治疗进展期胃癌的开放、多中心期临床研究,HGCSG0702：研究设计,研究目的：S-1/顺铂的标准治疗方案中大剂量顺铂（60mg/m2）需水化；本研究是一项单臂多中心II期研究，旨在探索顺铂分次小剂量给药的可行性。,Atsushi Ishiguro, et al. 2013 ESMO Poster Abstract 2626.,HGCSG0702：研究结果,共入组40例患者，总有效率57.5%；疾病控制率90.0%；中位PFS 6.1个月（95% CI 3.0-9.1）结论： S-1联合分剂量顺铂治疗进展期胃癌安全有效,Atsushi Ishiguro, et al. 2013 ESMO Poster Abstract 2626.,比较S-1联合顺铂与5-Fu联合顺铂在晚期胃腺癌或胃食管结合部腺癌患者的随机研究,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：研究设计,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,主要终点：无进展生存期(PFS)次要终点：总生存期(OS)治疗失败时间(TTF)总体有效率(ORR)安全性,分层因素：PS转移灶数目是否行胃切除术,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：入组和排除标准,入组标准组织学证实，无法手术或复发的胃腺癌及胃食管结合部腺癌患者年龄18-75岁，能口服化疗药物有可评价病灶（RECIST）没有接受过姑息性放化疗或者距新辅助放化疗时间超过6个月ECOG评分0,1或2主要器官功能正常出组标准新辅助和/或辅助化疗超过2周期之前用过铂类且累计剂量超过300mg/m,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：患者基线特征,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：主要研究终点PFS,S-1组(5.5个月)与5-FU组(4.6个月)PFS无统计学差异(p=0.859),Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：ORR,S-1组 vs 5-FU组：32.5% vs 30.2%，无统计学差异(p=0.7)四周后确定的有效率：S-1 vs 5-FU：22.5% vs 21.6，无统计学差异(p=0.8605),Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：OS,S-1组 vs 5-FU组：10.0月vs 10.5月，无统计学差异(p=0.820),Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：TTF,S-1组 vs 5-FU组：5.5月vs 4.3月，无统计学差异(p=0.902),Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,TTF：time to failure，到失败时间,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：安全性,AE和SAE无统计学差异（P=0.377，0.948）药物相关性AE和SAE无统计学差异（P=0.292，0.141）两组中因AE导致的药物减量无统计学差异（P=0.587）,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,AE：不良反应；SAE：严重不良反应,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：安全性-3级以上不良反应,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：讨论-相关研究剂量比较,本研究中S-1为固定剂量；顺铂为分次给药,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：讨论-相关研究疗效比较,本研究与FLAGS研究结果一致,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,S-1/顺铂 vs 5-Fu+顺铂：结论,S-1+顺铂组与5-Fu+顺铂组疗效无明显统计学差异两组不良事件发生率基本相似，但是S-1组3级和4级血液毒性发生率较5-Fu组高对于中国晚期胃腺癌和胃食管结合部腺癌患者，S-1+顺铂是有效且可以耐受的治疗方案,Xu RH et al. 2013 ASCO Abstract 4025.,胃癌一线靶向治疗,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合卡培他滨/奥沙利铂治疗HER2阳性的晚期或转移性胃癌、食管癌和胃食管交界腺癌,拉帕替尼用于上消化道腺癌的背景资料,HER-2扩增在胃食管腺癌中很常见拉帕替尼是靶向作用于EGFR和HER2的小分子TKI，已被批准应用于HER-2+乳腺癌拉帕替尼在HER-2扩增的上消化道细胞系体内和体外研究中都显示了活性(Wainberg 2010)单药也在上消化道肿瘤中显示一定活性(Hecht 2008, Iqbal 2011)在本研究设计和起始阶段，没有证据证明抗HER-2药物能改善预后,Hecht JR et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,TRIO-013/LOGiC：研究设计,Hecht JR et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,TRIO-013/LOGiC：基线特征,Hecht JR et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,* 主要有效人群PEP,TRIO-013/LOGiC：主要研究终点OS（PEP）,Hecht JR et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,TRIO-013/LOGiC：PFS（PEP）,Hecht JR et al. 2013 ASCO Abstract LBA4001.,TRIO-013/LOGiC：最佳总体疗效,Hecht JR et al. 2013 ASCO Abstract