（医学课件）恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展

恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究进展 恩度联合放疗的理论基础 肿瘤高度异常的微环境 持续异常血管生成 JainRK NatRevDrugDiscov2011Jun 10 6 417 27 IF 28 712 肿瘤微环境三大异常特点 HighInterstitialFluidPressure 高组织间隙液压 Hypoxia 乏氧 VerylowpH 低pH值 酸中毒 GrayLH BritishJournalofRadiology 1953 26 638 组织氧分压条件的改善有利于放射增敏 肿瘤乏氧会 phenotype ImagecourtesyofRakeshK Jain PhDJClinOncol 2013Jun10 31 17 2205 18 基因的不稳定性激活未折叠蛋白反应 肿瘤细胞对凋亡及自噬的抵抗 上皮间质转化肿瘤干细胞样细胞表型 转换为无氧酵解 治疗抵抗 肿瘤微环境 血管的状态 的背后机制 ExpCellRes 2006Mar10 312 5 594 607 Anti Pro TongRT CancerRes 2004 64 3731 3736 抗血管生成治疗 肿瘤血管 正常化 现象 抗血管药物治疗后肿瘤血管动态变化 周细胞及IV胶原覆盖内皮细胞动态变化 促血管及抑血管生成因子动态变化 肿瘤血管由杂乱变为有序 肿瘤血管直径趋于一致 肿瘤血管周细胞覆盖率增加 肿瘤血管基底膜覆盖率增加 双向平衡机制 内皮抑素起到重要的作用 ExpCellRes 2006Mar10 312 5 594 607 EndostatinAngiostatin VEGFbFGFPDGF Anti Pro Endostatin有效恢复血管生成平衡 将有可能重塑肿瘤血管 抗血管生成药物 恩度 放疗后肿瘤组织的改变抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合血管再生肿瘤微环境改变 抑制肿瘤血管的形成 降低肿瘤微血管密度 MVD 抑制血管内皮细胞增殖抑制VEGF使已经形成的肿瘤血管正常化 改善乏氧 放疗联合恩度抗血管生成治疗 1 1 2 局部晚期NSCLC同步放化疗联合恩度主要机制 抗血管生成药物与放 化疗针对的靶点不同 且理论上两者联合并不增加治疗毒性 两项我国临床研究表明 恩度与化疗联合使用提高了晚期NSCLC的疗效 抗血管生成治疗与放射敏感性密切相关 影响肿瘤血供和氧分压 改善药物浓度和肿瘤乏氧基础研究显示 使用恩度后5 7天 lewis肺癌移植瘤血管出现正常化现象 详见后续内容 表现为肿瘤乏氧细胞的比例降低 在此期间照射肿瘤的效应明显增强 中华放射肿瘤学杂志 2011 20 1 69 72 PLoSONE 2012 7 e34646 11 血管密度和直径正常化 恩度处理后 Lewis肺癌移植瘤血管直径趋于一致 以5 7天为显著 CD31标记 12 血管周细胞覆盖正常化 CD31 CD31 NG2 NG2 control Endostard5 此图显示了对照组 图1 2 3 肿瘤血管周细胞 NG2标记 覆盖较少 而d5 图4 5 6 肿瘤血管周细胞覆盖明显增加 从形态学初步分析 恩度能够使肿瘤血管改善 改善最明显是治疗5天后 CD31 NG2 CD31 NG2 13 恩度联合放疗治疗肺癌的临床研究 恩度联合放疗的确切疗效 临床研究证据 恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC临床试验 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 ClinicalTrials NCT01218594 研究设计 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 入组病人 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 不可切除 期NSCLC同步放化疗 恩度前瞻研究 结果 RR77 CR PR SD PD 恩度联合同期放化疗不可手术切除 期NSCLC近期疗效和耐受性良好 未出现心脏及任何出血等不良反应 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 生存情况 重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC 安全可行 表现出较好的生存率和局部控制率 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 PFS 9 9个月 OS 24个月 SWOG1909MST15OSratesfor1 2 and3 yearsof58 33 and17 急性毒性 血液学 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 急性毒性 非血液学 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 未发生 心脏并发症 血栓 高钙血症 蛋白尿 脑缺血 出血 更新生存数据 中位随访25个月 RadiotherOncol 2015Feb 114 2 161 6 中位PFS9 9m3 yPFS 16 中位OS24m3 yOS 30 持续静脉泵注恩度联合同步放化疗治疗不可切除III期非小细胞肺癌的前瞻性 多中心 开放性I II期临床试验 iSmile 中国医学科学院肿瘤医院浙江省肿瘤医院天津市肿瘤医院北京市肿瘤医院 clinicaltrials gov注册号 NCT01733589 治疗方案 主要研究终点 无进展生存时间 PFS 25 结果 病例一般资料 2012 11 2015 06 73例 6例 67例6例出组原因治疗毒性1例 过敏性休克 患者要求出组2例远地转移3例 入组患者的一般资料特征67例 恩度完成情况 4次用药 62例 92 5 3次用药 4例 6 0 2次用药 1例 1 5 恩度减量 1例原因 患者依从性骨髓抑制 放疗按计划完成 64例 95 5 放疗剂量降低 3例 4 5 原因 放射性肺炎 2例4度骨髓抑制 1例化疗完成情况 2周期 64例 95 5 1周期 3例 4 5 剂量降低 6例 9 0 原因 3 4度骨髓抑制 方案完成情况 不良反应 血液学 不良反应发生率与历史报道同步放化疗相近 不良反应 非血液学 近期疗效 死亡原因分析 截至到末次随访 2017 3 死亡32例 47 8 生存情况 中位随访时间 28 1月 11 43月 生存情况 中位随访时间37 1 20 1 52 1 月 生存情况 中位随访时间 37 1月 20 1 52 1月 mOS34 7月 mPFS13 3月 局部区域失败 29例 43 2 远地转移 17例 25 3 局部区域 23例 34 3 远地 6例 9 0 11例 16 3 首次失败分析 讨论 入组数目 达到既定计划随访率 达到既定计划 100 PFS 15 4个月 ORR 92 5 SAE 2例 明确相关1例 3度不良反应 73 1 EP方案同步放化疗的研究结果 RCT同步放化疗vs同步放化疗 恩度 MST和生存 达到或优于高限严重毒副作用无明显增加 医肿同步放化疗vs同步放化疗 恩度 MST和生存 优于本院CCRT高限严重毒副作用无明显增加 对比同步放化疗 其他靶向药物 RTOG0617 同步放化疗 西妥昔单抗 147ptsRT 60 74Gy PC C 巩固PC联合恩度毒副作用低 生存有一定优势但是需要注意两个研究的化疗方案不同 LancetOncol2016 16 187 199 参与国际交流情况 2013 世界肺癌大会 WCLC Oral2014 美国放射肿瘤学年会 ASTRO PosterDiscussion2015 美国放射肿瘤学年会 ASTRO Poster2017 美国放射肿瘤学年会 ASTRO OralBestofASTRO BOA Lancet CSCO CMT 中国原研专场 Or