早产儿BPD的治疗进展

早产儿BPD的治疗进展 徐姝燕2014年3月17日 BPD的新定义和病情分度 根据最新定义 BPD是指任何氧依赖超过28d的新生儿 如胎龄 32周 根据纠正胎龄 PMA 36周或出院时需FiO2分为 1 轻度 未用氧 2 中度 FiO2 30 3 重度 FiO2 30 或需机械通气 如胎龄 32周 根据生后56d或出院时需FiO2分为上述轻 中 重度 JobeAH BancalariE Bronchopulmonarydysplasia J AmJRespirCritCareMed 2001 163 7 1723 1729 BPD的发病率 不同地区 治疗方式 如给氧方式是否正确 补液是否过量等 诊断标准不同 BPD发病率亦有所不同 且胎龄越小 发病率越高 不同出生体重及诊断标准BPD的发病率FanaroffAA StollBJ WrightLL etal Trendsinneonatalmorbidityandmortalityforverylowbirthweightinfants J AmJObstetGynecol 2007 196 2 147 e1 147 e8 CompanyLogo 我国BPD的发病率 2006 01 01 2008 12 31以华中科技大学附属同济医院为首的10家医院进行了为期3年的关于BPD发病率及高危因素的调查 该研究以生后持续用氧 28d为诊断标准 搜集了胎龄 37周 存活 28d的住院早产儿共12351例 其中符合BPD诊断的病例共156例 BPD总发病率为1 26 上述资料提示 我国BPD主要见于胎龄 32周 尤其是 30周的早产儿早产儿支气管肺发育不良调查协作组 早产儿支气管肺发育不良发生率及高危因素的多中心回顾调查分析 J 中华儿科杂志 2011 49 9 622 655 BPD的病因及危险因素 1 早产和低出生体重 早产儿BPD发病的根本内在原因 2 易感性和遗传倾向性 哮喘 反应性气道疾病家族史 HLA 2 ACE GST IGF 1 IL 4 IL 10 TGF 3 吸入高浓度氧4 机械通气5 感染6 动脉导管开放7 其他 营养不良 小于胎龄儿 肾上腺功能不全 经典型和新型BPD 经典BPD是1967年由Northway等首次报道并命名 是早产儿 尤其是胎龄 26周 或出生体重 1000g的极不成熟早产儿呼吸系统常见疾病 具有独特的病因 病理及临床特征 近半个世纪来 随着新生儿护理技术和治疗手段的不断改进 以及产前预防性应用糖皮质激素 生后外源性肺表面活性物质的应用和保护性通气策略的实施 革命性的改变了早产儿呼吸系统疾病的治疗和预后 Northway描述的严重BPD已很少见 更为常见的是一种轻型BPD 即新型BPD 经典和新型BPD的病因 经典BPD发生的主要原因 氧中毒 气压伤或容量伤以及感染或炎症等各种不利因素对发育不成熟的肺所导致的急性肺损伤 以及损伤后异常修复 肺血管重建 JobeAJ ThenewBPD anarrestoflungdevelopment J PediatrRes 1999 46 6 641 641 近年临床和实验研究显示 宫内感染或炎性损伤是新型BPD发病的重要因素 经典和新型BPD的病理特点 JobeAJ ThenewBPD anarrestoflungdevelopment J PediatrRes 1999 46 6 641 641 经典和新型BPD的临床特点 MerrittTA DemingDD BoyntonBR Thenewbronchopulmonarydysplasia challengesandcommentary J SeminFetalNeonatalMed 2009 14 6 345 357 经典和新型BPD的X线表现 BPD的防治 无创通气技术允许性高碳酸血症产后糖皮质激素的应用支气管扩张剂的应用其他治疗技术 一氧化氮吸入 咖啡因 无创通气技术与BPD 极低或超低出生体重儿肺未发育成熟 往往需要一定形式的辅助呼吸和用氧支持来维持生命 尽管呼吸机支持的目的是为了维持生命 但应尽量避免已知的对肺造成损伤的因素 如过高的气道压力 潮气量和吸入氧浓度 从而降低BPD的发生率 CPAP 持续气道正压通气 IPPV 间歇正压通气 CPAP与BPD 纳入 610例胎龄在25周到28周需要呼吸支持的早产儿 在出生后5min随机分成两组 每组分别采取经鼻CPAP和气管插管两种不同的通气策略 在矫正胎龄36周和出院前进行评价 结果 NCPAP组需要表面活性物质的机会 38 比气管插管组 77 减少1倍 在矫正胎龄36周时NCPAP组需氧的机会为29 3 而插管组为35 1 结论 提示早期CPAP应用可以减少BPD的发生 为尽可能避免气管插管所致的肺损伤和BPD的发生 近年来较普遍采用气管插管应用表面活性物质后即拔除插管 给予CPAP应用 即INSURE技术 从而减少BPD的风险 多项RCT研究发现 NCPAP作为最初的无创通气呼气支持策略 显著降低了BPD的发生率 然而在所有的研究对象中 NCPAP通气模式不全是有效的 NIPPV与BPD 纳入 41例胎龄小于32周 出生体重600 1250g 生后1h内需要气管插管和表面活性物质治疗并且胸片符合RDS特征的早产儿 被随机分为2组 即SNIPPV组和气管插管持续呼吸机应用组 气管插管持续呼吸机应用组予以表面活性物质后连续气管插管机械通气治疗 在拔管后应用SNIPPV通气模式 secondarymode SNIPPV组是表面活性物质后立即拔管予以首选SNIPPV通气模式 primarymode 在住院期间和出院后进行评估 结果 SNIPPV组与气管插管持续呼吸机应用组相比 BPD发生率或病死率在两组分别为20 和52 BPD的发生分别为10 和33 结论 将SNIPPV作为气管插管应用表面活性物质即拔管后的首选通气模式 较气管插管连续机械通气 显著降低了BPD的发生 SNIPPV和NCPAP均能降低BPD的发生率 那么对于BPD的防治SNIPPV和NCPAP通气模式哪种更有优势呢 SNIPPV NCPAP与BPD 纳入 64例胎龄小于34周 诊断为RDS的早产儿 予以气管插管通气治疗 拔管后 被随机分为SNIPPV和NCPAP组 在住院期间和出院后对其进行评估 结果 SNIPPV组成功拔管率 32 34 94 高于NCPAP组 18 30 60 SNIPPV组拔管后需氧时间48 8d少于NCPAP组59 5d 并且SNIPPV组ROP CLD的发生率要小于NCPAP组 结论 将SNIPPV作为气管插管机械通气拔管后的呼吸支持模式 较NCPAP能减少后续用氧时间和再次插管 减少BPD的发生 小结 相对于气管插管机械通气 NIPPV和NCPAP作为最初或拔管后的治疗对肺损伤起保护作用 从而减少BPD的发生 并且与NCPAP比较 NIPPV能提高拔管的成功率 减少患儿出院前的用氧时间 允许性高碳酸血症与BPD 传统满足生理学指标正常值 PaO250 80mmHg PaCO240mmHg严重呼衰时 为了达到理想生理指标 需要较高的呼吸机支持强度 其结果是肺损伤明显增加 如果使用相对低的呼吸机支持强度 虽然血气的生理指标可能未达到理想水平 PaCO2还高出正常水平 如支持或允许这种高碳酸血症 则可以减少肺损伤的发生 允许性高碳酸血症的范围 在新生儿尚无明确定义 一般认为PaCO2在45 55mmHg之间是安全的 PH 7 22 PaCO2 60mmHg MillerJ CarloW Safetyandeffectivenessofpermissivehypercapniainthepreterminfant J CurrOpinPediatr 2007 191 142 144 以人口学为基础的研究 对407例胎龄小于28周或 1000g早产儿的历史对照研究 结果提示允许性高碳酸血症可以减少BPD的发生率 两项较大的回顾性调查显示 在生后最初4d内将PaCO2保持在 50mmHg或在使用肺表面活性物质前 40mmHg可使BPD的发生率下降 KraybillEN RunyunDK BoseCL etal Riskfactorsforchroniclungdiseaseininfantswithbirthweightsof751to1000grams J Pediatr 1989 115 115 120 GarlandJS BuckRK AllredEN etal Hypocarbiabeforesurfactanttherapyappearstoincreasebronchopulmonarydysplasiariskininfantswithrespiratorydistresssyndrome J ArchPediatrAdolescMed 1995 149 617 622 小结 允许性高碳酸血症策略在启用机械通气前即采用 可改善新生儿肺的预后 并且是安全的 所以目前的文献支持允许性高碳酸血症作为新生儿呼吸支持的一种可选择模式 但仍需大量的研究数据证实 产后糖皮质激素的应用与BPD 炎症被认为在BPD的发生发展中起到重要作用 糖皮质激素治疗BPD的原理基于其抗炎症的作用 尽管20世纪90年代大剂量的糖皮质激素治疗一度成为标准治疗方案 然而其短期和长期的副作用 如高血压 高血糖 消化道出血 感染 心脏肥厚 尤其对神经系统发育的影响已经逐渐被认识 产后糖皮质激素的应用与BPD 地塞米松氢化可的松吸入糖皮质激素 地塞米松与BPD 2010年美国儿科学会修订策略显示 Committeeonfetusandnewborn Postnatalcorticosteroidstotreatorpreventchroniclungdiseseinpreterminfants J Pediatrics 2010 126 800 808 1 出生后一周内应用地塞米松 治疗作用可能不会大于其副作用 相反 出生一周后应用地塞米松可能会降低死亡率 并且不会增加神经系统发育的远期副作用 2 予以发生BPD危险率比较低 35 的患儿地塞米松治疗 其死亡率和脑瘫的发生率增高 相反予以发生BPD危险率比较高 65 的患儿地塞米松治疗 其死亡率和脑瘫的发生率降低 纳入 262例体重500 1999g 出生时伴有呼吸窘迫综合症的早产儿 出生1d时静脉给予地塞米松0 5mg Kg d 持续时间7d 之后逐天减量 直至28d 安慰剂做对照 观察学龄期的神经发育情况 结果 地塞米松组学龄期孩子的神经系统 神经运动系统 视听功能均较安慰剂组有所下降 并且其认知能力和学习能力也有所下降 结论 生后早期大剂量应用地塞米松不但不能治疗CLD 而且可影响患儿早期神经系统发育 地塞米松治疗BPD小结 尽管大剂量的地塞米松 大约0 5mg Kg d 可以降低BPD的发生率 然而其可能导致早期的神经系统发育障碍 所以不被推荐 小剂量的地塞米松 0 2mg Kg d 可以降低BPD的发生率 提高拔管的成功率 并且现阶段并没有小剂量地塞米松治疗导致神经系统发育障碍的报道 晚期 3周 的而非早期 4d 和中期 7 14d 的地塞米松治疗可能是BPD的预防措施 综上所述 小剂量晚期地塞米松治疗尚可被推荐 但仍需大量权威的研究进一步证实 氢化可的松与BPD 一项RCT研究表明 与地塞米松治疗比较 氢化可的松可以使需呼吸机治疗的患儿尽早撤机 并且能够减少出院前的用氧时间 M vanDerHeide Jalving P J Kamphuis M J vanDerLaan etal Short andlong termeffectsofneonatalglucocorticoidtherapy ishydrocortisoneanalternativetodexamethasone ActaPaediatrica 2003 92 7 827 835 另一项RCT研究表明 对学龄期儿童的神经系统发育进行评估 地塞米松组与安慰剂组无差异 O M Peltoniemi A Lano R Puosi etal Trialofearlyneonatalhydrocortisone two yearfollow up Neonatology 2009 95 3 240 247 氢化可的松治疗BPD小结 在RCTs研究中 大剂量 3 6mg Kg d 氢化可的松治疗不能降低死亡率和BPD的发生率 并且尚无对其短期和长期的副作用评估 不被推荐 早期小剂量 1mg Kg d 的氢化可的松治疗可能会降低BPD的发生率 与应用地塞米松比较 早期小剂量氢化可的松治疗可以使需呼吸机治疗的患儿尽早撤机 并且能够减少出院前用氧时间 对儿童远期神经系统发育无不利影响 可以被推荐应用于临床 但仍需大量权威的研究进一步证实 吸入糖皮质激素与BPD 为了避免糖皮质激素的全身副反应 有研究给具有发生BPD危险的早产儿早期 2周 应用糖皮质激素治疗 在这些研究中将倍他米松 布地奈德 氟尼缩松 氟替卡松与安慰剂进行了比较 结果显示治疗组呼吸机应用和矫正胎龄36周时对氧气的需要呈下降的趋势 BPD发生率有所下降 呼吸机撤离提前 但差异缺乏统计学意义 B H Lee B J Stoll S A McDonald andR D Higgins Adverseneonataloutcomesassociatedwithantenataldexamethasoneversusantenatalbetamethasone Pediatrics vol 117 no 5 pp 1503 1510 2006 对于需机械通气的BPD患儿持续吸入糖皮质激素1 4周 可显著提高拔管的成功率 但远期疗效尚不确定 其对神经系统的影响还需进一步评估 C O Callaghan J Hardy J Stammers T J Stephenson andD Hull Evaluationoftechniquesfordeliveryofsteroidstolungsofneonatesusingarabbitmodel ArchivesofDiseaseinChildhood vol 67 no 1 pp 20 24 1992 因此 在BPD的治疗中 吸入糖皮质激素的疗效需要进一步证实 小结 晚期小剂量地塞米松治疗以及早期小剂量氢化可的松治疗可以推荐应用于临床BPD的防治 而吸入性糖皮质激素的疗效有待进一步研究证实 支气管扩张剂与BPD 严重BPD患儿往往伴有气道平滑肌肥厚和气道高反应性 因此全身性和吸入性支气管扩张剂已被用于BPD的治疗 支气管扩张剂 受体激动剂 沙丁胺醇 异丙肾上腺素 特布他林等 和抗胆碱能药物 阿托品和异丙阿托品等 单独或联合应用 许多文献目前只提到支气管扩张剂对肺功能的短期作用 即短期内扩张支气管 改善肺功能 但关于支气管扩张剂对预防和治疗BPD长期作用的证据尚无人报道 结论 支气管扩张剂还未完全推荐用于BPD的治疗 NO吸入与BPD 理论上 NO具有扩张肺血管 扩张支气管 和抑制肺部炎症反应的作用 临床前研究也提示 吸入NO能改善实验动物的BPD预后 NO治疗BPD的可能机制是 能保留肺的生长 使肺弹力纤维正常沉积和促进肺泡期次级隔膜的发育 能纠正因NO系统介导异常所致的BPD病理过程 1999年美国FDA批准将iNO用于新生儿 但仅限于 34周有低氧性呼吸衰竭和有超声证实的肺动脉高压患者 15年来 多项临床实验结果显示 iNO对BPD的疗效还存在争议 Schreiber的一项单中心随机对照实验研究对生后1周内RDS早产儿iNO的效果进行评估 结果发现接受NO治疗的早产儿病死率或BPD的发生率明显下降 SchreiberMD Gin MestanK MarksJD etal Inhalednitricoxideinpreterminfantswithrespiratorydistresssyndrome J NEngJMed 2003 349 2099 2107 另一项多中心研究纳入420例胎龄 34周 出生体重401 1500g 应用表面活性物质治疗后仍有呼吸衰竭的早产儿 在早期随机选择NO或安慰剂治疗 结果显示早期NO治疗组病死率或BPD的发生率都没有下降 DonohuePK Gilmore CristofaleE etal al Inhalednitricoxideinpreterminfants Asystemicreview J Pediatrics 2011 127 e414 4