心房颤动抗凝治疗进展

大连医科大学附属第一医院夏云龙 心房颤动抗凝治疗进展 房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物 新希望 左心耳封堵 新的选择房颤根治 导管消融 最佳 抗凝 方案 心房颤动抗凝治疗进展 房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物 新希望 左心耳封堵 新的选择房颤根治 导管消融 最佳 抗凝 方案 心房颤动抗凝治疗进展 GoAS etal JAMA 2001 285 2370 2375 60岁后每10年增加1倍 房颤的流行病学与危害 中国相关的流行病学调查显示 我国目前有房颤患者约800万人 中国AF患病率 年龄 性别分层 年龄 岁 Rateper100 30 39 40 49 50 59 60 69 Overall 男性 n 13358 女性 n 15521 0 3 0 2 0 5 0 6 1 4 1 1 3 6 2 6 7 5 7 4 70 79 80 0 9 0 7 HuD etal 2004ChinJInternMed P 0 05 0 77 0 5 10 MaC etal ChinJcardiol2002 30 165 167 60 60 69 70 79 80 AF患者卒中发生率 每年5 3 Withoutriskfactor Withriskfactor AgeRange years 1 0 1 6 3 1 5 1 4 0 8 8 7 7 7 9 520consecutivenonvalvularAFpatientswithouttakingwarfarinwerefollowed6 75 4 03years Hypertension diabetesandischemicstrokehistoryhasapositivecorrelationwithincidenceofAFrelatedstroke 心房颤动与脑卒中 患病率高多发性梗死 面积大易发生出血性卒中神经功能缺失症状重死亡率高 与普通人群相比 栓塞率非瓣膜病房颤 5倍瓣膜病房颤 17倍 卒中致残率 有房颤者 非房颤者 Linetal Stroke 1996 27 1760 1764 卒中患者严重致残率 无症状脑栓塞 潜在危害 无脑栓塞症状房颤患者26 CT检查有梗死灶年龄 65岁且左房直径 5cm者 50 年龄 65岁或左房直径 5cm者24 年龄 65岁且左房直径 5cm者11 慢性房颤34 阵发房颤22 ArchInternMed1990 150 2340 中国房颤患者抗凝和抗血小板治疗现状 QiW etal ChineseJCardiol 2003 31 913 916 HuD etal 2004ChinJInternMed inpress HospitalizedpatientsPopulationinvestigation 房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物 新希望 左心耳封堵 新的选择 房颤根治导管消融 最佳抗凝方案 心房颤动抗凝治疗进展 华法令抗凝作用 AF荟萃研究 Hartetal AnnInternMed1999 131 492 501 ASAVS 华发林预防房颤卒中荟萃分析 16个试验中的9874例患者平均随访1 7年 华法令VS阿司匹林卒中减少 36 缺血性脑卒中发生率下降2 3病死率下降1 3复合终点事件下降1 2 脑卒中 周围动脉栓塞 死亡 由此确立了华法令抗凝治疗的重要性 临床试验的荟萃分析结果 AFASAK SPAF BAATAF SPINAF CAFA 近期心衰史CHF高血压病史HP 75岁AGE糖尿病DM脑卒中TIAStroke 卒中危险分层CHADS2计分 Gageetal JAMA 2001 285 2864 2870 11112 危险因素记分 CHADS2计分 年卒中率 CHADS2 1华法令 AFI 卒中史 高龄 高血压和糖尿病SPAF 卒中史 高血压 近期心衰 75岁以上女性 ACC AHA ESC房颤指南 2006 抗血栓 高危因素 卒中史 TIA 栓塞 二尖瓣狭窄 人工机械瓣中危因素 75岁 高血压 心衰 LVEF 35 或FS 25 糖尿病低危因素 女性 65 74岁 冠心病 甲亢 无危险因素 不用华法林 ASA81 325mg每天1个中危因素 ASA81 325mg每天或华法林 INR2 3 1个高危或 1个中危因素 华法林 INR2 3 机械瓣 2 5 妊娠 肥厚心 未控制甲亢 华法林 INR2 3 长期抗凝治疗的获益 华法林仍是目前唯一有充分循证证据的口服抗凝药物 安全有效 监测抗凝强度 INR 房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物 新希望 左心耳封堵 新的选择 房颤根治 导管消融 最佳 抗凝 方案 心房颤动抗凝治疗进展 推荐INR为2 0 3 0机械瓣换瓣后 2 5年龄 75或有血栓栓塞中危因素 考虑出血风险INR1 6 2 5亦可INR2 0 3 0仍有血栓栓塞 INR调整为3 0 3 5 抗凝治疗强度与血栓和出血事件 日本房颤卒中二级预防试验 Stroke2000 31 817 21 严重出血指颅内出血 视网膜出血 需要输血或住院的大出血 ICH风险亚裔是白人的4 06倍 亚裔应用华法林颅内出血风险增加 Shen JACC 2007 309 非瓣膜性房颤持续 1个月 50 80岁 入选标准 至少有一项危险因素因素年龄 60岁轻中度高血压TIA或缺血性卒中或外周动脉栓塞NYHAII III级糖尿病 中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究 CATAF 入选988例 平均随访15个月 华法令低强度抗凝治疗组 INR1 6 2 0 华法令标准强度抗凝治疗组 INR2 1 2 5 阿司匹林组 200mg 随机分组 中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究 CATAF 主要为出血并发症 全因性死亡 血栓栓塞事件 缺血性脑卒中TIA外周动脉血栓栓塞 终点事件 不良反应 严重出血 1000ml或脑出血轻度出血 出血量较少 无需输血 中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究 CATAF 血栓栓塞事件华法令标抗组及低抗组血栓栓塞事件的发生率均明显低于阿司匹林组华法令标抗组与低抗组之间血栓栓塞的发生率无统计学差异 中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究 CATAF 血栓栓塞事件的Kaplan Meier生存曲线分析 CATAF 华发林标抗 华发林低抗P 0 6908华发林标抗 阿司匹林P 0 0187华发林低抗 阿司匹林P 0 0475 出血事件华法令标抗组和抵抗组之间严重出血 轻度出血及总出血事件的并发症之间均无差异 华法令标抗组和低抗组在轻度出血及总出血并发症上均显著高于阿司匹林组 中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究 CATAF 对于中国非瓣膜性房颤患者 华法令抗凝治疗 INR1 6 2 5 是安全 有效的 其预防非瓣膜性房颤患者发生血栓栓塞事件的作用优于阿司匹林 本研究提示对于中国非瓣膜性房颤患者 未发现低抗凝强度 INR在1 6 2 0 的华法令治疗与标准抗凝强度 INR在2 1 2 5 差别 中国人可能通过低抗凝强度治疗达到预防血栓栓塞的目的 而且更容易调整INR在目标范围内 服药顺从性更好 中国人非瓣膜性心房颤动抗凝研究 CATAF 抗血小板药物 华法令 增加出血并发症率 FFAACS FrenchFluindione FibrillationAuriculaire AspirinetContrasteSpontane 有卒中史 65岁的房颤患者157例华法林 INR2 0 2 6 安慰剂VS 华法林 INR2 0 2 6 阿司匹林100mg d严重出血并发症的发生率华法林 阿司匹林组 13 1 华法林组 1 2 研究仅进行了0 84年提前结束 Th rapie2000 55 681 9 入选6706例至少有一项卒中危险因素的房颤患者 75岁 高血压 卒中史 TIA 外周栓塞 LVEF 45 外周动脉病 55 74岁并有需要治疗的DM和CAD 阿司匹林 75mg 100mg 氯吡格雷VS 华法林 INR2 3 主要终点事件 卒中 心肌梗死 栓塞和血管性死亡 双重抗血小板组 5 6 年 事件率增加47 华法林组 3 9 年两组大出血发生率相同2005年9月提前中止 Lancet2006 367 1903 阿司匹林 氯吡格雷vs 华法令 ACTIVEW AtrialFibrillationClopidogrelTrialwithIrbesartanforpreventionofVascularEvents ACTIVE 氯吡格雷联合厄贝沙坦预防房颤患者血管事件的试验平行随机对照评价氯吡格雷加阿司匹林预防房颤患者的血管事件 并析因评价厄贝沙坦 氯吡格雷加ASA与单用ASA相比 可显著减少血管事件 RRR为11 在卒中方面的获益最大 408 3 3 年 296 2 4 年 氯吡格雷加ASA显著减少所有卒中达28 RRR ACTIVEA的结论 对于高危发生卒中的AF患者 如果不能服用口服抗凝药 OAC 就有风险发生卒中 在ASA的基础上加用氯吡格雷可以显著减少大血管事件 与单用ASA相比RRR为11 p 0 01 氯吡格雷加ASA显著减少卒中 RRR为28 不论严重程度如何 包括致命性卒中 p 0 001 如预期的那样 氯吡格雷加ASA与单用ASA相比 会显著增加大出血 2 年比1 3 年 p 0 001 出血性卒中 0 2 年比0 2 年 或致命性出血 0 3 年比0 2 年 没有显著增多 p 0 07 TheACTIVEInvestigatorsNEnglJMed2009 360 需要抗凝的房颤 冠心病 稳定性冠心病 房颤 需要抗凝 单用华法林血管重建术后 ASA 100mg d 氯吡格雷 75mg d 华法林 氯吡格雷 75mg d 华法林 华法林起作用后 监测 氯吡格雷 75mg d 至少1月 裸支架 3月 cypher 6月 紫杉醇 9月 其它 华法林 长期 出院高龄患者即使是卒中高危患者华发林应用率51 54 一半患者有禁忌或不愿应用 高龄房颤患者抗凝 JAmCollCardiol 2005 46 1729 1736Stroke 2006 37 1075 1080 严重出血的定义 致死性需要输注压缩RBC 2个单位关键部位出血颅内intracranial腹膜后retroperitoneal椎管内intraspinal眼内intraocular心包内pericardial关节囊内atraumaticintra articularhemorrhage HylekEM Circulation 2007 115 2689 13 1 4 7 HylekEM Circulation 2007 115 2689 高龄患者应用华发林第1年严重出血率高 7 2 CHADS2计分的两面性 Gageetal JAMA2001 285 2864 70 HylekEM Circ2007 115 2689 96 不抗凝 1年卒中率 抗凝 1年大出血率 CHADS2计分 华发林出血率随年龄增加而增加 AmJMed1989 87 144 52 目的 确定门诊应用华发林严重出血率及危险因素方法 565例门诊用华发林患者结果 严重出血12 65 562 致死性2 10 562 累计严重出血率 3 1月 11 12月 22 48月 月出血率逐渐降低 3 每月 应用第1月 0 3 每月 1年后 独立危险因素 65岁 卒中史 胃肠道出血史 严重合并症 近期MI 肾衰 严重贫血 房颤48月累计严重出血率 2 低危 17 中危 63 高危 房颤 48 复律的抗凝治疗 传统抗凝至少需要前三后四 且INR2 0 3 0电复律前后未抗凝者栓塞发生率为5 3 抗凝组降低至0 8 TEE指导下复律无血栓复律开始前 静脉普通肝素 APTT1 5 2 0倍 用至华法林达标 INR2 0 3 0 停止肝素 复律后继续应用华法林至少4周有血栓 抗凝 周后TEE血栓溶解TEEVS前 后 抗凝卒中率0 81 VS 0 50 KleinAL etal UseofTEEtoguidecardioversioninpatientswithatrialfibrillation NEnglJMed2001 344 1411 20 房颤复律相关的抗凝 复律前应用华法林 有效抗凝 栓塞率 Gallagher JACC 2002 926 复律时INR 房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物 新希望 左心耳封堵 新的选择 房颤根治 导管消融 最佳 抗凝 方案 心房颤动抗凝治疗进展 VKA华法林治疗的局限性 对出血的顾虑 常规的抗凝监测 起效慢 作用抵消 华法林耐药性 VKA治疗有众多难以客服的局限性 极大限制了其临床应用 大量药物之间相互作用 大量食物 药物相互作用 频繁剂量调整 狭窄的治疗窗 INRrange2 3 抗凝治疗效果应不劣于华法林出血并发症至少不多于华法林具有良好的安全性服用方法简单不需频繁监测 理论上 理想新抗凝药的特征 新型抗凝药物 TFPI tifacogin FondaparinuxIdraparinux RivaroxabanLY517717YM150DU 176b XimelagatranDabigatran ORAL PARENTERAL DX 9065a Xa IIa TF VIIa X IX IXa VIIIa Va II Fibrin Fibrinogen AT APC drotrecoginalfa sTM ART 123 AdaptedfromWeitz Bates JThrombHaemost2005 TTP889 X 3 2 10123 SPORTIFVTrialsStrokeandSystemicEmbolismPrimaryAnalysis Intention to Treat Treatmentduration mo Cumulativeeventrate Warfarin Ximelagatran 56events 2 3 yr 40events 1 6 yr XimelagatranBetter WarfarinBetter Eventratedifference Superiority Non inferiority RR29 AR0 7 OtherAdverseEventsLiverEnzymeElevation CP1108596 20 Incidence no Treatmentduration mo Eventrate ALT 3xULN 6 5 0 7 P 0 001 ComparisonofidraparinuxwithvitaminKantagonistsforpreventionofthromboembolismKaplan Meier firstconfirmedsymptomaticrecurrentstrokeornon CNSsystemicembolism Firstclinicallyrelevantbleedingduringtherandomisedtreatmentperiod Lancet2008 371 315 21 stopafterrandomisationof4576patients meanfollow upperiodof10 7 新型抗凝药物 利伐沙班 拭目以待研究结果 ConnollySJ etal NEJMpublishedonlineonAug30th2009 两年内随机入组18 113名患者最少随访一年 最长随访三年 平均随访两年初级观察终点 卒中 全身性栓塞 RE LY 目前最大的房颤转归试验 R RE LY结果 卒中或体循环栓塞 0 50 0 75 1 00 1 25 1 50 达比加群110mg与华法林比较 达比加群150mg与华法林比较 非劣效比较 p value 0 001 0 001 优效比较 p value 0 34 0 001 界值 1 46 HR 95 CI 华法林好 达比加群好 主要有效性终点 卒中或全身栓塞性疾病发生 0 01 0 02 0 03 0 05 0 04 累计风险率 RR0 91 95 CI 0 74 1 11 p 0 001 NI p 0 34 Sup RR0 66 95 CI 0 53 0 82 p 0 001 NI p 0 001 Sup Years 0 0 5 1 0 1 5 2 0 2 5 0 0 华法林达比加群酯110mg达比加群酯150mg RR 相对风险 CI 置信区间 NI 非劣效 Sup 优效 RRR34 RR0 91 95 CI 0 86 0 97 p 0 002 sup 所有出血事件 RR0 78 95 CI 0 74 0 83 p 0 001 sup 1740 6 015 2142 6 022 1977 6 076 RRR22 RRR9 每年 RR0 81 95 CI 0 66 0 99 p 0 037 sup 危及生命大出血事件 RR0 68 95 CI 0 55 0 83 p 0 001 sup 145 6 015 212 6 022 175 6 076 RRR32 RRR19 每年 RELY研究主要结论 达比加群酯可以同时减少缺血性和出血性事件发生与华法林相比 两种剂量的达比加群酯提供互补的优势150mgBID具有更好的疗效 出血率与华法林相当110mgBID能够显著减少出血 并且疗效相当两种剂量具有相似的净临床获益 netclinicalbenefits 达比加群酯两种剂量在达到临床获益的同时未增加肝脏毒性 希美加群案例 房颤的流行病学与危害华法令在房颤抗凝中的地位房颤抗凝中的几个特殊问题新抗凝药物 新希望 左心耳封堵 新的选择 房颤根治 导管消融 最佳 抗凝 方案 心房颤动抗凝治疗进展 左心耳堵闭术取代药物抗凝 April23 2009FDA顾问委员会投票以7 5建议FDA批准