流行病学研究方法进展(姜宝法教授)

流行病学研究方法进展 山东大学公共卫生学院SchoolofPublicHealthShandongUniversity 流行病与卫生统计学研究所姜宝法博士教授Tel 88382141Email bjiang 要点 常见的流行病学研究设计现况研究设计进展病例对照研究设计进展队列研究设计进展实验性研究设计进展 常用的流行病学研究设计 观察法observationmethod 实验法experimentmethod 理论与方法研究 描述流行病学Descriptiveepi 分析流行病学Analyticalepi 现况研究 Prevalence 病例对照研究 casecontrol 队列研究 cohortstudy 临床试验 clinicaltrial 理论流行病学theoreticalepi 流行病学方法Methodologystudy 纵向研究 Longitudinal 现场试验 fieldtrial 社区试验 communitytrial 类试验 quasi experiment 现场研究方法 普查 census 抽样调查 筛检 census 现况研究设计 利用已有的资料或专门调查的资料 按不同地区 不同时间 不同人群特征分组 把疾病或健康状态的分布情况真实地描述 叙述出来 患病率 因素 普查 census 抽样调查 samplingsurvey 过去 将来 现在 实例 1972年7月下旬 上海市郊县广大地区 突然发生大量的皮炎病例 形成爆发流行 各县流行轻重不等 市区内同时有散发病例 病例总数难以完全统计 受害者以10万计 流行过程约为3个月 像这样大规模的皮炎流行 在医学史上从未见过 研究设计 调查对象 既要调查患皮炎的人 又要调查未患皮炎的人 调查范围 皮炎流行涉及范围大 受害者以十万计 不可能也没必要用普查的方法来调查全部人群 所以 当时调查组决定在小范围内 即选择某些人群 调查不同人群的皮炎罹患率 调查地点和人群 选择皮炎流行情况较为严重的沪东造船厂为调查点 选择的理由是该厂皮炎罹患率高 在罹患率高的地方进行调查 比较容易描述疾病在不同人群中的分布 容易发现阳性结果 即易于发现病因 研究对象 沪东造船厂有一万多名工人 采用系统抽样调查 按车间随机抽样 每车间抽1 10工人 1209人 不同工种男工皮炎罹患情况 2 11 38 P 0 001 不同工种女工皮炎罹患情况 2 6 85p 0 01 初步结论 电焊和气割的男女工人的皮炎罹患率均显著低于其他工种男女工人的罹患率 电焊和气割的皮炎罹患率男性高于女性 电焊 气割工人与其它工种工人的不同之处在于他们的工作服质地厚 白色石棉帆布工作服 并对全身保护较好 几乎无皮肤暴露的地方 即使在8月份大热天也是如此 以防止飞溅的火花烫伤皮肤 皮炎的病原体可能通过空气直接接触皮肤引起皮炎 进一步调查 风的大小与皮炎罹患率无关 风本身不是致病因素 只是病因的载体 结果略 病原体假设 植物花粉或纤毛 昆虫 废水 工厂废气 废水与风无关 植物毛或花粉与皮炎的关系 经调查分析 作出了否定的结论 因为在皮炎流行地区找不到麻或其他致人皮炎的植物毛或花粉 皮炎流行区内未发现能叮咬或刺激皮肤的昆虫 如臭虫 蚤 蚊等的大发生 且这些昆虫的危害与风的大小无关或关系不大 某化工厂周围地区皮炎罹患情况 2 0 028P 0 05结论 工厂废气与该病无关 1972年是桑毛虫大发年 可能与此有关 医务人员与病人皮炎罹患情况 2 75 5 P 0 01在发生皮炎的居民点及其附近的树上 必须有桑毛虫寄生 上海市精神病防治院病房周围 有桑毛虫寄生的树木很多 调查组调查了该院医工人员和病人的皮炎罹患情况 精神病人不能外出 且病房门窗设备特殊 与桑毛虫毒毛接触机会少 皮炎罹患率低 医务人员随意走动 接触机会多 罹患率高 生态研究 聚集研究或描述研究 群体生态比较研究 ecologicalcomparisonstudy 比较不同人群中某病发病 死亡频率或健康状态之间的差别 提出形成这种差异的原因线索 例 美国使用摩托车头盔与骑手死亡率的比较生态趋势研究 ecologicaltrendstudy 连续观察同一或不同人群的疾病频率或健康状态的变化 了解其变动趋势 提出引起变化的原因线索例 1975 85年对某核工厂周围69个地区基础射线与儿童癌症发病关联的研究 现况研究设计进展 1 现况研究设计进展 2 比例研究 proportionstudy 只对病例进行观察 收集其患病和发病因素的资料 而不对非病例的有关研究因素进行观察或非病例的情况不明 收集某人群中死亡病例和某研究因素的资料 比较不同疾病患者暴露于该研究因素的水平 是不完全设计的横断面调查 收集某人群中死亡病例和某研究因素的资料 比较总死亡中死于所研究的疾病患者该研究因素的水平 是不完全设计的病例对照研究 现况研究设计进展 3 空间 时间集研究 space timeclusterstudy 仅收集患病资料 不直接观察研究因素的水平 有时研究者并不清楚疾病的危险因素 疾病在不同时间 不同空间的不均匀分布 可提示疾病的传染关系或致病因素乳腺癌的发病率 死亡率和患病率国际间比较胃癌发病率 死亡率和患病率的地区间比较 现况研究设计进展 4 重复调查 repeatedsurvey 在同一个动态人群中 间隔一定时间重复进行两次或多次横断面调查 每次均获得个体的研究因素的暴露水平及现患病情况 横断面研究的扩展 其特点是随访只是随访人群 而不是随访个人 现况研究设计进展 5 随访患病率研究 follow upprevalencestudy 以前瞻性队列研究开始 对一固定队列取得有关研究因素的资料 然后随访 但疾病发病情况需要下次检查才知道 因此 分析的只是现患病例 且只限于继续参加研究的该队列成员 分析现患病例与从研究开始时就存在的因素之间的联系结合了队列研究和横断面研究的特点 但二者的基本设计均不完全 不完全交叉设计 病例对照研究设计 比较人数暴露a a c acb b d bd 病例 对照 过去 现在 2003年9月19日晚上4点报告 重庆市B县发现疑似霍乱病人 至20日疫情控制 共30人发病 临床和实验室诊断 为O139霍乱弧菌感染引起的霍乱病人 为霍乱爆发疫情 发病时间分别为9月18 19日 9月17日中午 病人均参加了J女士在该镇X餐馆举办的生日午宴 68桌客人 862名就餐者 生日宴有26种菜 4种瓶装饮料 2种瓶装白酒 饮料 酒未发现病原体 由于对涉及8个区县的800多人进行全查 工作量巨大 因此 采用病例 对照研究 找出可能的致病因素 调查宴会举办地B县的部分霍乱病人 以1 2的比例选择对照 采用统一的调查表 调查了14例病人和31例非感染者参加午宴的情况 背景 2003年重庆市B县正兴镇J某生日宴病例和对照组食用食物的情况 菜名病例对照菜名病例对照吃未吃吃未吃吃未吃吃未吃罗板鸭1041813甲鱼鹌鹑蛋1401714牛毛肚1131813烧白771516百砍兔771714水果拼盘591417心舌104229香蕉汤圆1041813泡椒猪凤爪951912清蒸鳝鱼1041813凉拌三丝1041912白灼虾861714藕丁681714炒鸭郡592110豇豆1041813白油肚条951714酸萝卜鸭子汤131274鱿鱼952011风味鸡1041912家常鳝鱼951912酥肉片122256清汤羊肉772011海带排骨682110韭黄肉丝68229鱼香踢膀68229豆瓣鱼86238 2003年重庆市B县正兴镇J某生日宴病例和对照组食用食物的情况c2分析 菜名OR可信限菜名OR可信限甲鱼鹌鹑蛋10 71 2 92 2烧白1 10 3 3 8牛毛肚2 70 6 11 4白灼虾1 10 3 3 9酸萝卜鸭子汤1 90 2 19 0家常鳝鱼1 10 3 4 2罗板鸭1 80 5 7 1心舌1 00 2 4 1豇豆1 80 5 7 1鱿鱼1 00 3 3 7香蕉汤圆1 80 5 7 1百砍兔0 80 2 2 9清蒸鳝鱼1 80 5 7 1水果拼盘0 70 2 2 5凉拌三丝1 60 4 6 2藕丁0 60 2 2 2风味鸡1 60 4 6 2清汤羊肉0 60 2 2 0白油肚条1 50 4 5 5豆瓣鱼0 50 1 1 8酥肉片1 40 3 8 2海带排骨0 40 1 1 3炒鸭郡1 20 3 4 4鱼香蹄膀0 30 1 1 1泡椒猪凤爪1 10 3 4 2韭黄肉丝0 30 1 1 1 2003年重庆市B县正兴镇霍乱爆发病例和对照组食用食物量的差异分析 凉菜病例吃食物的量对照吃食物的量X2值多一般少未吃多一般少未吃X2P甲鱼鹌鹑蛋662033111416 08 000 从前表可见甲鱼鹌鹑蛋是危险因素 同时还调查了吃的量的差异 吃得多 吃的一般 吃得少 有量的方向趋势 存在等级的方向性 可用趋势检验 CochranArmitagetrendtest 进行分析 病例组吃甲鱼的人比对照组多 而且吃甲鱼的量也比对照组多 吃其他菜病例组和对照组没有差异 结论 甲鱼鹌鹑蛋是此次疫情爆发的危险因素 验证方法 追踪甲鱼的来源 制作等过程 对销售剩下的甲鱼随机抽取2只采样检测 发现O139霍乱弧菌 病例对照研究设计进展 1 单纯病例研究 caseonlystudy 病例系列研究caseseriesstudy 病例 病例研究case onlystudies 仅用病例来探讨不同临床类型 或具有某方面标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用 按病例对照研究的方式处理资料 以探讨不同临床类型之间危险因素的差异或某生物学标志与疾病之间的关系 由于研究对象均为病例 不另设未患病的对照组 可直接对患病的两个亚组进行比较如 拟评估所研究的环境因素与易感基因型的相互作用 其设计原理是以是否暴露于环境致病因素和易感基因型为标准将资料整理成2 2表 计算公式为 ORca A11A00 A10A01 1 暴露0 非暴露A 病例例数 无对照病例研究资料整理表 病例对照研究设计进展 2 病例交叉研究 case crossoverstudy 日常生活中 一些突发事件后常会伴发某种结果 该结果是该事件引起还是机会原因 所有的研究对象均为该病病例 以自身作比较 将病例在疾病发生前短时期内 如1h内 的暴露与即往 一周前或一年前 对同一因素的暴露 也可能无暴露 进行比较 可用于估计某种暴露因素 如喝咖啡 对其随后的效应期内发生的短时效应 因无需对照 可提高研究效率 自身对照可控制潜在混杂因素 但如果暴露因素存在时间效应 则可能会出现偏倚 病例出现 短时暴露 即往暴露 过去 将来 病例对照研究设计进展 3 巢式病例对照研究 Nestedcasecontrolstudy 是病例对照研究与队列研究的结合 即在队列进行随访研究的基础上 发现新病例 比较新病例与同人群的非病例及其研究因素的水平 前瞻性巢式病例对照研究回顾性巢式病例对照研究病例和对照均从明确的人群中产生 减少了选择偏倚 Example design Cohortwererecruited CasesControls 1 病例对照研究设计进展 4 病例队列研究 case cohortstudy 病例参比式研究case basedreferencestudy 队列研究开始时 在队列中按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组 观察结束时 队列中出现的所研究疾病的全部病例作为病例组 与上述随机对照组进行比较 交叉 优势互补 特点 1 对照是随机选取的 不与病例进行匹配2 事先抽中的对照组成员如发生所研究的疾病 既可作为病例组 也可作为对照组3 可以研究几种疾病 但对照组是同一样本 选择队列 确定病例组 收集资料 统计分析 用病例对照研究分析方法估计OR 用准似然危险度估计RR 用Cox模型进行多因素分析 确定对照组 发病人数子队列人数 1 发病率 病例对照研究设计进展 5 病例 时间 对照设计 在病例交叉设计中结合传统病例对照研究设计药物流行病学研究中 如果已知药物疗效 其实际上是被选择性地给于特定严重程度的患者 故药物的使用与病情严重程度有关 而病情又与研究结局有关 因此会出现指示性混杂 confoundingbytheindication 后者会对研究结果产生致命性影响 即疾病严重程度在病例和对照不一致 最适合的对照不是既有相同疾病和预后因素的其他病例 对照 而是病例自身 因此Maclure提出病例交叉设计 即病例以自身在另一个时间点上的暴露数据作为对照 病例交叉设计仅适用于短期效应的研究 因为随时间的推移 药物使用可出现 自然增加 现象 这种药物使用的自然变化趋势会影响研究结果 另设一组对照 对照中的每个研究对象也观察两次 可消除 自然增加 现象的影响 病例对照研究设计进展 6 累积 流行 病例对照研究 某些情况下 在病例对照研究开始时 某种危险已经结束 如某次聚餐后腹泻病流行的病例对照研究可能在所有的病例都出现后才开始进行 此时研究者是从排出了所有累积病例后剩下的那一部分人中选择对照的 这称谓 累积 流行 病例对照研究 1970年代前病例对照研究的标准概念包括累积 流行 病例对照研究 即累计设计 现在用以区分密度设计 病例对照研究设计进展 7 比例死亡比研究 proportionalmortalityratio PMR 暴露人群因某病死亡的比例与非暴露人群相应死亡比例的比数 比例死亡比 如果控制了年龄等混杂因素 则为标化比例死亡比 SPMR 以上是队列研究的设计 如果病例为源人群中的死亡者 对照不是选自包括存活者的源人群 而是选择源人群中的其他死亡 且改组人群的暴露分布于源人群类似 可接受该对照系列 但对照系列应限于与该暴露无关的死亡 此时为病例对照研究设计 即比例死亡比研究 队列研究设计 现在将来暴露疾病人数比较aa a b bcc c d d 是否暴露 无干预 目标人群 历史性 研究开始 前瞻性 暴露组 非暴露组 双向性队列研究 暴露组非暴露组过去现在将来 追溯收集历史资料 继续追踪收集资料 追踪收集资料 实例 黑龙江省某县镇的城西小学 师生1107人 分五个年级二十一个班 于1971年7月12 13及16日组织了三 五年级 十一个班 师生共637人 其中教师为17名 赴该镇城西大队的一 四 七小队的所在地 矫家屯进行义务劳动 其中三年一班仅去劳动一天 1971年7月15日 在学生中发生一些胃肠炎及少量疑似伤寒病人 7月19日和20日 则发生大量疑似伤寒病人 采发热期病人血33份作培养 检出伤寒杆菌6株 阳性率18 2 参加劳动的1107名师生中511名发病 伤寒罹患率为46 2 城西小学下乡劳动与未下乡劳动师生发病情况 人数患病数罹患率 下乡参加劳动师生63751180 20未下乡参加劳动师生47030 64 c2 688df 1P 0 01 可见师生发病与否和是否下乡参加过劳动有很大关系 这就说明本次爆发的感染地点可能在矫家屯 根据伤寒的传播途径的特点 可能的传播因子有食物 水 苍蝇 日常生活接触 苍蝇和日常生活接触不可能引起这样高发病率的爆发 去参加劳动的师生早晚来回步行 午饭自带 无聚餐史 分别在四 一 七小队食堂休息吃饭 各年级就餐地点与发病之关系患病人数非患病人数合计三年级在四队食堂14529174 除三年一班外 四年级在一队食堂1683820五年级在七队食堂16321184合计47688564c2 3 87df 2P 0 1可见各年级发病与食物及就餐地点无关 在劳动中饮用水 用帆布袋装入矫家屯大井的水 送至田头 未下乡劳动的师生中发病的3人是同年6月份曾去过矫家屯进行文艺演出 当时曾饮用过该屯的大井水 故所有病例均是去过矫家屯 并饮过矫家屯大井水者 推测爆发与饮矫家屯大井水有关 城西小学参加劳动的各班级发病情况班级参加劳动人数患病人数发病率 三年1班562544 62班574985 93班605185 04班574578 9四年1班514384 32班554785 43班503774 04班504182 0五年1班625182 32班625893 53班605490 0 同一年级中参加劳动天数多少与发病之关系年级患病未患病总计发病率 3 125315644 64 337135074 0合计6244106c2 9 4df 1P 0 001可见发病与参加劳动多少有关 3 1仅去劳动一天 间接说明发病与饮矫家屯大井水多少有关 队列研究设计进展 1 调查随访研究 surveyfollow upstudy 其结合了横断面研究和队列研究的设计 首先在横断面研究的靶人群中抽取一个随机样本 然后对该随机样本中未患病但仍有发病风险的人做队列研究 可以估计同一靶人群的患病率及发病率 队列研究设计进展 2 重复随访研究 repeatedfollow upstudy 亦称重复测量研究 是两个以上的连续随访期的队列研究设计 其总随访期可分为数个亚期 在每个亚期中均收集全体参与者有关研究因素和疾病的资料 其间隔时间根据研究目的为数年或数月 可估计不同暴露组在个亚期的发病率特别适合于研究因素改变与疾病关系的研究 实验性研究设计 现在将来人数比较aa a b bcc c d d 随机分组 干预措施 目标人群