胃癌靶向治疗新进展

胃癌靶向治疗进展 王斌 肿瘤生长的关键机制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 晚期胃癌患者的中位生存期 月 NEnglJMed2008 358 36 46 KangYK etal AnnOncol2009 20 666 673 BangYJ etal Lancet2010 376 687 697 靶向治疗的出现使晚期胃癌患者的生存期大幅提升 1年 由于靶向治疗的普及 2015年NCCN指南在描述中将 化疗 变更为 全身治疗 靶向治疗的不断进步使胃癌全身治疗不再是单纯的化疗2015年NCCN指南更是废弃 化疗 或 全身化疗 的说法全部替代为 全身治疗 以兼顾化疗和靶向治疗 2009年ToGA研究的成功宣告胃癌治疗进入分子靶向时代 BangYJ etal Lancet 2010 376 9742 687 97 ToGA研究是一项随机 开放 国际多中心 期临床研究 共纳入3807例进展期胃癌和胃食管结合部腺癌患者进行HER2检测 其中584例HER2阳性患者被随机分为单纯化疗组 卡培他滨或5 氟尿嘧啶 顺铂 XP FP 和曲妥珠单抗联合化疗组 曲妥珠单抗 XP FP 目前NCCN指南对于HER2检测和抗HER2治疗的推荐均是基于ToGA研究 Ramucirumab在2014年成为纳入NCCN指南的第二种靶向治疗药物 CharlesS etal Lancet2014 383 31 39 WilkeH etal JClinOncol2014 32 3 suppl AbstractLBA7 抗VEGF血管靶向药物Ramucirumab在晚期胃癌二线治疗中获得阳性结果2014年开始NCCN指南将ramucirumab 紫杉醇作为晚期胃癌2线治疗的1类优选方案 REGARD研究RAM单药显著延长OS达1 4个月 CharlesS etal Lancet2014 383 31 39 从随机开始时间 月 41 8 31 6 17 6 11 8 mOS RAMvs 安慰剂5 2个月vs 3 8个月OS显著延长1 4个月 一项国际多中心 随机 双盲 安慰剂对照 3期临床研究 在北美 中美 南美 欧洲 亚洲 澳大利亚和非洲的29个国家 119个中心进行 时间2009年10月6日至2012年1月26日 纳入355名一线含铂类或含FU方案化疗后进展的晚期胃或EGJ腺癌 2 1随机接受RAM或安慰剂治疗 治疗直至影像学确认疾病进展 毒性不耐受或死亡 研究主要终点OS RAINBOW研究RAM P较P单药OS显著延长2 27个月 WilkeH etal JClinOncol2014 32 3 suppl AbstractLBA7 ORR p 0 0001 月 HR 0 807 0 678 0 962 p 0 0169 HR 0 635 0 536 0 752 p 0 0001 p 0 0001 延长超过2个月 一项全球性 安慰剂对照 双盲 III期研究 研究时间 2010年12月 2012年9月 纳入665名一线含铂类或含FU方案化疗后4个月内进展的转移性胃或EGJ腺癌 随机接受RAM P或安慰剂 P治疗 治疗直至疾病进展 毒性不耐受或死亡 主要终点 OS 胃癌靶向治疗的III期临床研究 HER2阳性 IHC3 或FISH 内容 内容 RAINBOW 国际 III期 双盲临床研究 Ramucirumab联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇在一线含氟尿嘧啶和铂类化疗后进展的转移性胃或胃食管结合部腺癌的疗效 年龄亚组分析 RAINBOW Aglobal phase3 double blindstudyoframucirumab RAM pluspaclitaxel PTX versusplacebo PL plusPTXinthetreatmentofadvancedgastricandgastroesophagealjunction GEJ adenocarcinomafollowingdiseaseprogressiononfirst lineplatinum andfluoropyrimidine containingcombinationtherapy Anage groupanalysis KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 SunitinibsorafenibRegorafenib 研究设计 主要终点 OS次要终点 PFS ORR和安全性 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 研究结果 按不同年龄组进行比较 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 安全性 3级不良事件 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 两个年龄亚组中 RAM PTX组的 3级AE发生率均较高但从整体来看两个年龄亚组 3级AE发生率相似 仅3级 研究结论 RAM PTX组较之PL PTX组在两个年龄亚组中OS PFS和ORR的改善均相似两个年龄亚组中 安全性相似 尽管 65岁亚组中 3级中性粒细胞减少和白细胞减少的发生率相对较高 KeiMuro etal 2015ASCOGIAbs11 阿帕替尼治疗晚期胃癌III期研究 来自中国的突破性研究 随机 双盲 平行对照 多中心研究 优效设计 分层因素 根据受试者转移脏器数 2个 2个 主要终点 总生存期 OS 次要终点 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 安全性 R ASCO2014 Abstract 4003 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 以VEGF VEGFR通路为靶点的药物 阿帕替尼 SunitinibsorafenibRegorafenib 在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间 CensoredLogrankP 0 0149 阿帕替尼 安慰剂 存活率 总生存期 月 FAS集中 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1 8个月 P 0 0149 FAS集 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4003 在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存时间 存活率 总生存期 月 PPS集中 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2 6个月 P 0 0027 PPS集 符合方案集 ASCO2014 Abstract 4003 在FAS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间 存活率 无疾病进展期 月 FAS集中 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 8个月 P 0 0001 FAS集 全分析方案集 ASCO2014 Abstract 4003 在PPS集中阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者无进展生存时间 存活率 无疾病进展期 月 PPS集中 阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0 9个月 P 0 0001 PPS集 符合方案集 ASCO2014 Abstract 4003 阿帕替尼有效控制肿瘤进展显著优于安慰剂组 客观缓解率 ORR 包括CR和PR的病例 疾病控制率 DCR 包括CR PR和SD的病例 ASCO2014 Abstract 4003 1 4级不良反应发生率 ASCO2014 Abstract 4003 3 4级不良反应发生率 ASCO2014 Abstract 4003 小结 艾坦 阿帕替尼 精准强效 全球首个晚期胃癌的口服抗血管生成药物艾坦对VEGFR 2具有高度选择性 强效抗血管生成二线治疗失败后 晚期胃癌患者在阿帕替尼组的中位总生存时间仍有7 6个月 较对照组延长2 6个月 死亡风险下降接近40 阿帕替尼的不良反应可预期 可耐受 可控制 内容 曲妥珠单抗联合S 1单药治疗晚期胃癌老年患者 多中心 II期临床研究 JACCROGC 06 MulticenterphaseIIstudyoftrastuzumabwithS 1aloneinelderlypatientswithHER 2positiveadvancedgastriccancer JACCROGC 06 ToshikiMasuishi etal 2015ASCOGIAbs106 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 研究设计 S 1剂量根据BSA调整 D1 28 BSA 1 25m2 80mg1 25m2 BSA 1 5m2 100mg1 5m2 BSA 120mg曲妥珠单抗 6mg kgD1D22 初始8mg kg 主要终点 ORR 统计学假设期望的ORR为35 次要终点 OS PFS TTP 安全性 ToshikiMasuishi etal 2015ASCOGIAbs106 N 50 基线特征 ToshikiMasuishi etal 2015ASCOGIAbs106 研究结果 ToshikiMasuishi etal 2015ASCOGIAbs106 研究结论 研究达到主要重点 ORR为40 曲妥珠单抗联合S 1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理 对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果 OS PFS TTP 将于2016年公布 ToshikiMasuishi etal 2015ASCOGIAbs106 TRIO 013 LOGiC 拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌 基于人群和年龄的Post hoc分析 Post hocanalysesofoverallsurvival OS andprogression freesurvival PFS intheTRIO 013 LOGiCtrialoflapatinib L incombinationwithcapecitabineplusoxaliplatin CapeOx Yung JueBang etal 2015ASCOGIAbs133 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 研究设计 主要终点 OS次要终点 PFS 安全性分层因素 既往是否接受辅助 新辅助化疗区域 亚洲 北美 其他 OS结果 LAPvs PBO 12 2vs 10 5个月HR0 91 0 73 1 12 p 0 3492虽然未达到主要终点 但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳 本研究旨在通过年龄及人群分析 寻找适合人群 Yung JueBang etal 2015ASCOGIAbs133 基线特征 Yung JueBang etal 2015ASCOGIAbs133 研究结果 无论哪个年龄组 亚洲人群接受LAP治疗的PFS及OS均有改善 其中小于60岁的患者改善最明显 Yung JueBang etal 2015ASCOGIAbs133 OS PFS 亚洲 其他 亚洲 其他 不良事件 Yung JueBang etal 2015ASCOGIAbs133 研究结论 对于亚洲患者 在不同的年龄亚组中 OS及PFS均有改善 对于其他地区患者 60岁人群存在OS及PFS的改善由于其他地区老年患者 60岁 的OS及PFS较低 影响了全组数据3 4级不良事件发生率在各组间并未出现显著改变可以考虑对于亚洲患者进行CapeOx联合LAP的相关研究 虽然拉帕替尼的研究为阴性结果但其他抗HER 2药物的研究仍然在进行中 JClinOncol31 2013 suppl abstrLBA4001 JClinOncol32 2039 2049 AnnalsofOncology2013 4 4 iv38 iv121 http www clinicaltrials gov ct2 show NCT01641939 term NCT01641939 rank 1 内容 FOLFOX MET抑制剂Onartuzumab治疗晚期胃食管腺癌 随机 II期临床研究 RandomizedphaseIIstudyofFOLFOX METinhibitor onartuzumab O inadvancedgastroesophagealadenocarcinoma GEC ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 胃癌治疗靶点与靶向药物 WorldJGastroenterol2014 20 2042 Onartuzumab利妥木单抗 西妥昔单抗帕尼单抗 曲妥珠单抗TDM 1 贝伐单抗Ramucimumab 阿帕替尼瑞格菲尼舒尼替尼索拉菲尼阿西替尼Tivozanib多韦替尼阿法替尼 Tivantinib 厄洛替尼吉非替尼 拉帕替尼 阿法替尼 达可替尼 依维莫司 研究背景 胃食管肿瘤 GEC 是常见疾病 每年约一百万新发病例 死亡率高1胃癌的MET过表达率约13 22 2 3Onartuzumab是全人源化 单价抗MET抗体 可拮抗HGF的结合及受体的激活在前期的I期和II期研究中显示对GEC患者抗MET治疗有效5 6 胃癌患者中MET高表达VS低表达的总生存4 1 Bray etal IntJCancer2013 132 1133 452 Gavine etal MolOncol2015 9 323 333 Ha etal ModPathol2013 26 1632 414 Toiyama etal IntJCancer2012 130 2912 215 Moss etal ESMO20106 Catenacci etal CancerDiscovery2011 1 573 9 ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 研究方法 根据Lauren分型 是否进行过胃切除术进行分层主要终点 ITT人群及MET阳性亚组 50 肿瘤IHC染色较强 的PFS次要终点 ITT人群及MET阳性亚组的OS ORR 安全性入组120名患者 观察到84个PFS事件 ITT人群HR0 70 MET阳性亚组HR0 60在澳大利亚 韩国 新加坡 台湾 泰国 美国的30多个地区进行 奥沙利铂85mg m2 LV200mg m2 5 FUbolus400mg m2 2400mg m2iv ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 MET的IHC评分 以50 为截点 0 1 2 3 同时进行了以90 为截点的探索性分析 ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 MET表达 MET的IHC评分50 染色为阳性 探索性的分析为90 染色 IHC的测定使用VentanaCONFIRManti totalc MET SP44 ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 主要终点 PFS IHC以50 为截点 ManishA Shah etal 2015ASCOGIAbs2 次要终点 OS 截止到2014 1 29 OS最终分析显示Onartuzumab组有34名患者 占54 8 对照组有30名患者 占49 2 死亡 在MET阴性亚组中 OS的HR为1 09 95 CI0 56 2 12 ITT人群中 Onartuzumab组ORR为6