第2章-药物代谢动力学(2).ppt

1 第二章药物代谢动力学 药动学 Pharmacokinetics 2 第四节药物消除动力学一 一级消除动力学 first orderkinetics 3 特点 1 属一级速率消除的药物 每单位时间内消除的百分比不变 t1 2不变2 血浆衰减规律的微分方程 dC dt keC3 多数药物都按此规律消除4 C的指数是1故又称一级动力消除 4 dC dt keC将上式积分得Ct C0e ket上式以常用对数表示 logCt ket 2 303 logC0根据斜率 ke 2 303求出ke 根据回归方程求出该直线的截距即为logC0 5 二 零级动力学 zeroorderkinetics 6 零级速率消除的特点 1 属零级速率消除的药物 每单位时间内 不论血浆浓度高低 消除恒定的量t1 2随血药浓度增加而延长2 零级动力学其微分方程式为 dC dt k0积分方程式 Ct k0t C0 7 先以零级消除 再以一级消除例如饮酒 苯妥英 水杨酸 过量时 一般常人只能以每小时10ml乙醇恒速消除 当血药浓度下降至最大消除能力以下时 则按一级动力学消除 三 混合消除 8 按Michaelis Menten方程式表述 式中C为药物浓度 Vmax为最大消除速率 Km为米氏常数 当Km C时 C可略去不计此时dc dt VmaxC Km 即Vmax Km ke当C Km时 Km可略去不计此时dc dt Vmax 9 第五节体内药物的药量 时间关系一 单次给药的药 时曲线下面积 10 1 药 时曲线下面积 AUC AUC0 则是药物从零时至原形药物全部消除时的药 时曲线下总面积按下式推算AUC0 A B 11 12 梯形面积法求AUC0 t 13 2 药 时曲线意义 药 时曲线上升段的斜率 吸收快时 斜率大 吸收慢时 斜率小 降段的坡度 消除快的药物 下降坡度大 消除慢的药物 则较平坦 Cmax的高低和Tmax的长短 反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢 给药剂量可影响药 时曲线的形态 14 二 多次给药的稳态血浆浓度 15 按一级动力学消除的药物 临床采用多次给药时 体内药物总量随给药次数逐渐增加 药物经4 5个t1 2可分别达到稳态浓度的94 和97 体内消除药量和进入体内药量相等 体内药量不再增加 Css药物达Css的时间仅决定于药物的t1 2 16 口服间歇给药 根据DF 给药间隔时间 可计算Css计算公式 Css F D CL 达到稳态的时间fss是稳态浓度的分数 17 剩余率 按速率消除药物消除量及累积量与t1 2间的关系 18 19 第六节药物代谢动力学重要参数一 消除半衰期 halflife t1 2 t1 2 是血浆药物浓度下降一半所需的时间 按一级动力学消除的药物t1 2是恒定值 与C高低无关 t1 2长短仅取决于ke值的大小 20 血药浓度的对数值与时间作图 可得一条下行直线 指数衰减 21 计算公式 logCt logC0 ke 2 303 tt logC0 Ct 2 303 ke因t1 2时的Ct 1 2C0 t是半衰期 t1 2 t1 2 log2 2 303 ke 0 301 2 303 ke 0 693 ket1 2 0 693 KeKe 0 693 t1 2 22 临床意义 根据t1 2确定给药时间 一般等于或接近该药的t1 2 若毒性小可加大剂量 给药间隔可长于t1 2 毒性大 治疗指数小的可采用静脉滴注 估算达Css时间和停药后药物从体内基本消除时间 23 24 25 零级动力学消除的药物半衰期的计算 Ct 0t C0当Ct C0 1 2时 此时t为消除半衰期 t1 2 0 5 C0 0零级动力学的血浆消除t1 2和血浆初始浓度成正比 即给药剂量大时t1 2延长 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能 调整给药剂量 26 给药速度 消除速度 体内药物蓄积 27 二 清除率 CL 指单位时间内 从体内清除表观分布容积的部分 即每分钟有多少毫升血浆中所含药量被机体清除 CL是一个恒定值 单位用L h 1 CL是肝脏 肾和其它器官清除药物的总和 故也称血浆清除 单位ml min kg 1或L kg 1 h 1 28 计算公式 CL A AUC0 或CL Vd Ke或0 693 Vd t1 2或CL FD AUC 如计算出的是某一器官在每单位时间内能将多少容积血浆中的药物清除 则称为该器官清楚率 如肝清除率 CLH 肾清除率 CLR 临床意义 医生可跟据肝或肾功能适当调整剂量 29 三 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution Vd Vd Vd是指静脉注射一定量 A 药物 待分布平衡后 按此时的血浆浓度在体内分布时所需体液容积 计算公式 Vd A C0 30 影响因素 1 年龄 性别 疾病如正常人给地高辛0 5mg时其血浆浓度为0 78ng ml Vd为64L 心衰病人如同样的0 5mg地高辛在70kg中年体内产生1ng m1的血浆浓度和500L的分布容积 2 血浆蛋白结合率3 组织蛋白的结合量 31 临床意义 根据药物Vd 计算产生期望的血浆浓度所需的给药量 根据Vd估计药物的分布范围 血药浓度越高 Vd越小 反之 Vd越大Vd 5L 时药物主要分布在血浆 Vd 10 20L药物分布在全身体液 Vd 40L药物分布在全身组织器官 Vd 100L药物集中分布在特定组织 器官或大范围 骨 脂肪 分析体内药物排泄 蓄积情况 32 四 生物利用度 bioavailabilityF 经任何途径给予一定量药物后到达全身血液循环内的药物的百分率称生物利用度 F A D 100 用药量 D 体循环的药物总量 A 静脉注射的F可达100 口服则小于100 33 绝对生物利用度 相对生物利用度 34 35 不同厂家 批号 剂型 溶解度生物利用度也不同 36 37 生物等效性三种制剂的生物利用度比较F AUC 相等 但Tpeak及Cmax不等 38 第七节药物剂量的设计和优化一 维持量 maintenancedose Dm 能使稳态血浆药物浓度维持在一个治疗浓度范围的药物剂量 计算公式 给药速度 CL Css F或给药速度 CL 靶浓度 F维持量 Dm Dm MTC MEC Vd 39 改变给药间隔 每次给药量不变 达Css时间不变 但Css浓度 波动幅度改变 40 增加给药剂量 给药间隔不变 Css改变 达Css时间和波动幅度不变 41 紧急情况可采用负荷量 loadingdose D1 即首次剂量加大 然后再给予维持量 42 二 负荷量 loadingdose Dl 立即达到有效血药浓度所需要的剂量称负荷量 DL 负荷量等于2倍的维持量 当 为t1 2Dl Dm 1 e 0 693 D 0 5 2Dm静脉给药负荷量计算公式 Dl CssxVd RA Ke 1 44t1 2RA 43 使用负荷量时缺点 对特别敏感病人可能会