低分子肝素在肾脏病抗凝治疗中的应用

,温州医科大学附属第二医院肾内科,低分子肝素在肾脏病抗凝治疗中的应用,金领微,2014年06月05日,内 容,肾病综合征,血液透析,内瘘血栓,肾病综合征与血栓形成,1937年Rayer首先报道NS患者肾静脉血栓形成1949年Addis发现NS患者易发深静脉血栓 NS血栓发生率: 成人10-40%，儿童 1.8-5.0%血栓形成是NS患者常见致死、致残原因,血流变化：血流停滞与涡流,血管壁的损伤：管壁破损,血流性质的改变：血小板数凝血因子抗凝物纤溶物付凝现象,胶原微纤维,血小板聚集,凝血因子释放,血栓形成,血栓形成是凝血系统被激活的结果,肾病综合征 (Nephrotic syndrome NS),最为常见的一组肾小球疾病诊断标准(三高一低)大量蛋白尿，超过3.5g/d低蛋白血症, 白蛋白低于30g/L水肿高脂血症,其中两项为诊断所必需。,血栓形成机理,促凝物质的增多（Fib、因子）抗凝物质减少（抗凝血酶、抗纤溶酶、a1抗胰蛋白酶等）血液浓缩（低蛋白血症、高脂血症）纤溶活性受抑制，纤溶作用减弱血液粘滞度增高利尿药物的不合理应用大量糖皮质激素治疗内皮损伤血小板功能亢进,肾静脉血栓最为常见，发生率 10-40% 易发于膜性肾病（25-50%）、膜增生性肾小球肾炎易并发肺梗塞 肢体深静脉血栓易发于膜性肾病易并发肺梗塞肺栓塞,NS血栓形成类型,栓子源于肾静脉 和下肢近端静脉多数无症状，通过肺通气/灌注扫描检查诊断,深静脉血栓形成,在所有的致命PE病例中有小于一半的病例是在濒临死亡前检查出来的,大约有80%的DVT患者无临床症状,Goldhaber SZ, et al. American Journal of Medicine 1982;73:822-826.Lethen H, et al. American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.Sandler DA, et al. J. Royal Soc. Med. 1989; 82:203-205.,NS中静脉血栓栓塞危害性,50%,NS中静脉血栓栓塞危害性,血栓形成的一般治疗,抗血小板药物抗凝药物 肝素和低分子量肝素口服抗凝剂水蛭素与重组水蛭素抗凝血酶制剂溶栓药物,LMWH在肾病中应用指征,原发性NS 血浆白蛋白25g/L难治性NS（ FSGS 、膜性肾病、膜增）继发性NS糖尿病肾病肾脏淀粉样变SLE、LN（III、IV、V）坏死性血管炎抗心肌磷脂抗体综合征（APS）肾小球肾炎急进性肾小球肾炎,肾病综合征抗凝时机,血浆白蛋白6g/L抗凝血酶浓度1mg/L,Silverstein MD et al. Arch Intern Med 2001;158:585-593,NS中LMWH的应用剂量,以 抗Xa活性（国际单位）IU表示无临床症状者：预防剂量 70-85 AXa U /kg qd 皮下注射 血浆白蛋白 25g/L出现临床症状者 治疗剂量 150-200AXaU/kg 一次或分次 血纤维蛋白原升高6g/L伴临床症状者 LMWH治疗初期联合中小剂量尿激酶 （510万U）治疗12周,低分子肝素的治疗机制,LMWH,抗栓抗凝,修补电荷屏障,利尿作用,调节血脂,促进NS的早期缓解促进细胞外基质降解抑制细胞外基质合成改善高凝状态改善肾脏微循环减少尿蛋白升高血浆白蛋白降低血脂,抗炎抗增殖作用,低分子肝素治疗静脉栓塞,治疗前,治疗后,20岁，女性膜性增生性肾小球性肾炎治疗54天,76，女性系统性红斑狼疮治疗61天,低分子肝素治疗深静脉血栓,治疗深部静脉血栓形成，可有效防止血栓体积增大，预防复发，且严重出血的发生率低。使用简便，无需特别监测，适于门诊患者治疗血栓栓塞。对于确诊为静脉血栓栓塞者，可给予低分子肝素、华法林。依诺肝素钠1mg/kg q12h或1.5mg/kg/d，ih，单次给药不超过180mg。,Buler HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Chest, 2004，126 (suppl) :401S-428 S.,依诺肝素与血液透析抗凝,血液透析抗凝常用药物,肝素（ UFH ）VS低分子肝素,对凝血因子的影响小，出血风险性小量一效反应可预测性强皮下注射药效好生物利用度高（90%以上）血浆半衰期延长不易受血小板第4因子灭活肝素诱发的血小板减少症骨病的发生率低对脂质代谢紊乱影响小,抗凝效果无法预测皮下注射药效差生物利用度差半衰期短（30一150min）容易被人体天然灭活剂PF4灭活干扰血小板功能导致血小板减少症导致骨质疏松容易影响脂质代谢容易,低分子肝素,肝素,依诺肝素,猪肠粘膜的肝素苯甲基酯进行碱性降解而制得的低分子肝素钠盐大多数分子链的未降解端为双键结构；平均分子量为4300道尔顿半衰期3.54.1 h依诺肝素主要作用于Xa因子，抗Xa/IIa=3.8/1；从上源截断Ila的生成，抗凝效果优于普通肝素。,低分子肝素不同属性,PMN多形核白细胞,是机体非特异性免疫的重要组成部分,在机体抵御微生物入侵、促进炎症发生、发展及消退中起关键性的作用。,三种不同的低分子肝素比较,*,*,12名健康男性，静脉使用低分子肝素,对血透患者血脂的影响,27名普通肝素抗凝VS 22名依诺肝素抗凝透析6月后比较两组脂质代谢指标,依诺肝素抗凝9月后对比透析前后脂质代谢指标,肝素VS依诺肝素血小板反应性,依诺肝素使用后血小板反应性较肝素低,依诺肝素,肝素,依诺肝素与肝素比较对凝血指标的影响,PF1+2在依诺肝素和肝素使用后均明显下降透后TAT因两种抗凝方式不同，其值有明显差异,依诺肝素的剂量与PF1+2和TAT值相关TAT与依诺肝素剂量呈负相关,TAT： 凝血酶抗凝血酶复合物 F1+2：凝血酶原片段1+2,与肝素比较，抗凝效果良好,TAFI：凝血酶激活的纤溶抑制物TAT： 凝血酶抗凝血酶复合物F1+2：凝血酶原片段1+2PAP：纤维蛋白溶酶-抗纤维蛋白溶酶复合物,依诺肝素对凝血指标的影响,荟萃分析数据处理基本步骤,1.效应量的选择和各独立研究的效应量大小的计算； 2.异质性检测； 3.计算平均效应量； 4. 偏倚检测。,1.效应量的选择和各独立研究的效应大小的计算,1）效应量的选择 效应量（effect size / ES）：定量测量一种因素与另一因素之间关联强度的统计量。 二分类变量：比值比（OR），绝对危险度（AR）；相对危险度（RR）；风险差(RD)等。 连续变量：加权均差（WMD）；标准化均差（SMD）；Hedgesg等。,各独立研究效应大小计算, 二分类变量效应量计算（以比值比/OR为例） OR：指病例组中暴露人数(a)与非暴露人数(b)的比值除以对照组中暴露人数(c)与非暴露(d)人数的比值。 公式表示为：OR=(a/b) / (c/d)=ad/bc,连续型变量效应量的计算（基于标准化均数差 / SMD的 Hedgesg ）,X1：病例组平均值 SMD=(X1-X2)/S X2：对照组平均值 N1：病例组样变量 N2：对照组样本量 S ：总的标准差 S1：病例组标准差 S2：对照组标准差 Hedgesg=SMD*J J ：校正因子 J=1-3/4*(N1+ N2-3),荟萃分析的结果通常以森林图的形式展出,研究结果(线宽表示其95%CI),研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,无效应线,各个研究合并后的效应估计,),),荟萃分析评价血透中使用LMWH对比UFH其出血及血栓形成风险,J Am Soc Nephrol 15: 31923206, 2004,荟萃分析的局限性,1 .没有纳入全部研究； 2 .不能提取全部数据； 3 .发表偏倚； 4 .无法解决本身就存在问题的研究结果。,单剂量依诺肝素注射药代动力学,60 IU/kg,依诺肝素-抗凝方式-透析方式,静脉,动脉,单剂量50 IU/kg，平均3700 IU,单剂量1200 IU 然后持续400 IU/h,抗Xa因子活性在不同的抗凝方式区别无明显意义,单剂量注射VS单剂量+持续输注,105名血透患者：50IU/kg,152名血透患者，1200IU+400IU/h，,抗a因子活性,抗a因子活性,曲线下面积无明显差别，两种抗凝方法无明显差别,TAT浓度,TAT浓度,抗a因子活性下降原因消耗多于滤过，可能是因为其带负电荷的关系,依诺肝素-抗凝方式-透析方式,在HD和HF治疗中呈现类似的结果,凝血酶-抗凝血酶III 复合物浓度,单剂量,单剂量+持续输注,HD,HD,HF,HF,HDF,HDF,静脉,动脉,不同透析方式对依诺肝素的抗凝影响,单剂量抗凝以及单剂量+持续输注依诺肝素时HD和HDF，HD和HF的动静脉端 TAT AUC均有显著差异,出血风险与肾功能,出血风险与低分子肝素的多糖链长度有关，分子量越小，负电荷越少，经肾脏排泄越多，抗IIa因子与抗Xa因子比值活性越弱，经肝脏排泄比例越小。2005-2006年澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC) ADRAC对肾病患者使用依诺肝素提出如下建议: 1.在使用依诺肝素前应评估患者的肾功能，因肾病患者清除低分子肝 素能力有所下降。 2.重度慢性肾病患者(肾小球滤过率30ml/min )，使用依诺肝素的剂量范围应为1 mg/kg,bid或1.5 mg/kg,qd或1mg/kg,qd。 3.在使用依诺肝素过程中应加以监测。评价出血风险（消化道出血，溃疡，血小板减少症等）参考同时使用药物相互影响（抗血小板药物，非甾体类激素）,Australian Adverse Drug Reactions BulletinJ.2006,25(4):14-15.,肾功能不全与依诺肝素剂量,据图可推测CrCl =2.0mg/dl，正常肾功能患者相比，虽然使用小剂量依诺肝素(0.62 mg/kg bid vs 0.76 mg/kg bid)，肾功能不全的患者出血风险明显加大(30% VS 2%)。 Pharmacotherapy 20:771-775, 2000不管应用依诺肝素还是肝素，有严重肾功能不全的患者出血风险明显高于肾功能正常者（分别为7.5% VS 1.2% 和5.8% VS 1.0%） (p 30 mL/min患者（ 8.3% vs 2.4%; OR：3.88），如果按照经验调整剂量，则其风险明显减小（0.9% vs 1.9%; OR：0.58 ）。 Ann Intern Med. 2006;144:673-684.,CrCl30ml/min患者使用LMWH对比CrCl30ml/min者出血风险,Ann Intern Med. 2006;144:673-684.,CrCl30ml/min患者使用依诺肝素对比CrCl30ml/min者出血风险,CRF患者凝血酶生成时间和抗Xa因子活性的关系,随着肌酐清除率的下降，TGT延长,根据不同透析器通量确定剂量,高通,低通,透析器通量可以影响依诺肝素抗a