儿科案例课件---川崎病

2020 4 21 川崎病 1 川崎病 2020 4 21 川崎病 2 前沿综述 定义 流行病学 临床表现 诊断治疗 随访 注意事项 病因 展望 2020 4 21 川崎病 3 疾病概述 又称皮肤粘膜淋巴结综合 mucocutaneouslymphnodesyndrome MCLS 是一种主要发生在5岁以下儿童的急性发热出疹性疾病 表现为全身血管炎综合征 其中心血管损害是影响预后最重要的因素 是儿童时期缺血性心脏病的主要原因 川崎病 Kawasakidisease KD 2020 4 21 川崎病 4 1967年日本医生川崎富作首次报道 川崎病 2020 4 21 川崎病 5 流行病学 各国家地区发病率情况 日本 2007 184 6 100 000韩国 2000 04 73 7 95 5 100 000台湾 69 100 100香港 2007 53 100 000北京 2000 04 40 9 55 1 100 000上海 2002 16 2 36 8 100 000美国 白人 9 1 100 000 2020 4 21 川崎病 6 发病率 2020 4 21 川崎病 7 流行病学 发病率有年差异 大致平均3年出现一个流行年 发病高峰在3 5月 本病可以复发 复发率为6 89 千人 年 以首次发病后1年内多见 近年大系列的统计表明 复发病例首次和第二次发病心血管损害发生率都明显高于无复发的病例 2020 4 21 川崎病 8 川崎病男多于女 男 女约为1 5 1 以婴幼儿多见 80 在5岁以下 发病高峰期为1 2岁 川崎病的发病具有一定的种族差异 2000年美国进行的多中心研究提示 5岁以下的小儿中亚太地裔的发病率最高 为32 5 10万 白种人最低 流行病学 2020 4 21 川崎病 9 病因学 本病病因至今尚未完全明确 大量流行病学及临床观察发现KD具有区域性流行 明显季节性 疾病自限性以及高发于婴幼儿而成人罕见的特点 多数学者认为本病与感染有关 高度提示KD的病原是一种自然环境中普遍存在的微生物 免疫系统高度活化导致的血管炎损害已得到公认 2020 4 21 川崎病 10 川崎病 Kawasakidisease 病因学 感染因素 免疫因素 环境因素 化学因素 自身免疫性疾病 自身免疫性疾病 2020 4 21 川崎病 11 发病机制 1 目前并不清楚2 与以下一些因素相关 a 感染 各种病原体 如细菌 病毒 支原体 真菌等 均可能引起 但缺乏直接证据证明 b 免疫激活及细胞因子 介导免疫反应或自身免疫反应 引起细胞因子分泌增加 血管内皮细胞激活 血管内皮功能障碍和细胞间质基质金属蛋白酶 MMPs 表达异常等 造成血管壁损伤 c 遗传学背景 存在易感人群 因为KD在亚裔人群发病率显著高于白种人群 家族发病率1 双胎发病率13 2020 4 21 川崎病 12 发病机制假说 1 超抗原致病学说 2 细菌热休克蛋白作用学说 2020 4 21 川崎病 13 虽然至今尚未找到直接的致病微生物 但近年来许多研究者认为KD是微生物毒素以超抗原介导机制所引起的免疫性血管炎综合征 超抗原 某些细菌产物可使很高比例的T细胞激活 由于这类物质具有强大的激活能力 故被称为超抗原 主要包括 葡萄球菌肠毒素 中毒性休克综合征毒素 表皮剥脱性毒素 链球菌致热外毒素 小肠结肠类耶氏菌膜蛋白 1 超抗原致病学说 2020 4 21 川崎病 14 川崎病免疫系统异常活化导致的血管炎性损伤 须经下述两个步骤 该假说最新研究提出 微生物毒素类超抗原引起循环中TCR2V 制性的T细胞多克隆激活 由超抗原活化的T细胞循环池中的自身反应性T细胞表达针对靶器官 血管组织 的归巢受体 这些表达归巢受体的自身反应性T细胞以特殊机制渗透入血管壁 并识别血管组织内的自生抗原 触发细胞与分子炎性反应的级联事件 导致免疫性血管炎的发生 2020 4 21 川崎病 15 研究发现川崎病患儿对结核菌素试验和纯化蛋白衍生物试验有超敏反应性 有学者认为 川崎病患儿起病前可能有细菌感染过程 这种外源性细菌HSP65与人类同源HSP63具有共同的抗原决定簇 前驱感染后 因交叉抗原刺激 导致免疫自稳机制的错误调节 使针对自身HSP63的T细胞将血管组织作为靶器官 引起血管的广泛免疫损伤 2 细菌热休克蛋白作用学说 2020 4 21 川崎病 16 病理生理 血管周围炎 血管内膜炎 全层血管炎 增殖血栓扩张 川崎病 2020 4 21 川崎病 17 川崎病的病程 非常重要 2020 4 21 川崎病 18 病理分期 期 急性期 期 亚急性期 期 恢复期 期 后遗症期 数月至数年 血栓形成 阻塞的动脉可再通 约1 9天 大 中 小血管炎和血管周围炎 血细胞浸润和水肿 约10 21天 主要影响中动脉 弹力纤维及肌层断裂和坏死 血栓形成 约28 31天 中动脉发生肉芽肿 2020 4 21 川崎病 19 冠脉病变 川崎病 2020 4 21 川崎病 20 冠脉病变 川崎病 2020 4 21 川崎病 21 病理损伤范围 皮肤 粘膜 心脏 肾脏 肝脏 大脑 肺脏 川崎病 2020 4 21 川崎病 22 年龄 性别 1 发热2 多型红斑3 周围肢体变化4 眼结合膜充血5 颈部淋巴结 1 5cm 5岁以下男性多于女性 临床表现 临床表现 2020 4 21 川崎病 23 100 患者 39 至少 5天少数病人 3周或 10天可有体温退后1 2天复升 或3次反复 1 发热 2020 4 21 川崎病 24 发热后数天 于手足硬肿周期出现多形性红色皮疹 播散性红斑 丘疹 斑丘疹 偶有小脓疱 可相似于荨麻疹 多形性红斑和猩红热 全身性分布持续5 7天卡介苗接种处红斑硬结 2 多形性皮疹 2020 4 21 川崎病 25 3 四肢变化 急性期 手足末梢出现红斑 硬肿 2020 4 21 川崎病 26 恢复期 指趾端脱屑 3 四肢变化 2020 4 21 川崎病 27 4 眼结膜炎 89 100 患者 急性期发热后24 48小时之内出现 球结膜充血重于睑结膜充血无水肿及分泌物1 2周消退 自限性 结膜充血 2020 4 21 川崎病 28 5 口腔黏膜病变 发病后24 48小时出现持续9 12天与眼充血时间相近草莓舌口唇黏膜及皮肤交界处皲裂 2020 4 21 川崎病 29 2020 4 21 川崎病 30 2020 4 21 川崎病 31 临床表现 冠脉炎动脉瘤动脉血栓 心梗收缩期杂音心音钝 远心律不齐心影扩大心力衰竭ECG 冠脉症征 2020 4 21 川崎病 32 判断川崎病冠脉损伤程度的最准确的方法是冠脉造影 2020 4 21 川崎病 33 冠状动脉损害 二维超声心动图是诊断和随访CAA的主要工具 对近段冠状动脉的CAA而言其敏感性达100 特异性93 97 Arjuman等观察3 16岁小儿 2DE所见左右冠状动脉直径从2mm缓慢增长到5mm 略大于冠状动脉造影所见 国内研究认为 各年龄组小儿冠状动脉直径 主动脉内径的0 3倍可认为有冠状动脉扩大 2020 4 21 川崎病 34 KD的超声心动图检查可参照下列方案 入院时 第1周末 病程第28天各作一次如无条件多次检查 则第28天单次检查发现冠状动脉瘤的几率最大病后2年内 最好能有定期复查 CAA的大小与预后关系极大一般按Nakano提出的标准划分为 I 小型 II 中型 III 大型 直径8mm 冠状动脉损害 2020 4 21 川崎病 35 冠状动脉瘤多在病后第2周出现 3 8周发展到最大 半数在1 2 2年内消散 1 4有所缩小 另一项随访资料表明 直径 9mm的CAA最终都发生狭窄 15mm 发生在右冠状动脉者 30mm 多数发生狭窄 冠状动脉损害 2020 4 21 川崎病 36 6 颈部淋巴结肿大 70 病人发生 发病后1 2天出现持续约10天颈淋巴结肿大1 5cm以上多单侧发生非化脓性 触痛不明显偶有颌下弥漫性肿胀 可能被误诊为 腮腺炎 2020 4 21 川崎病 37 7 多器官侵犯 消化系统 1 3 1 4急性期泌尿系统 1 3急性期骨骼肌肉系统 1 3急性期及亚急性期中枢神经系统 15 急性期心血管系统 1 2急性期及亚急性期 2020 4 21 川崎病 38 发热皮疹眼睛红口唇干裂淋巴肿手足硬肿后脱皮川崎特征见分明川崎危害何处有警惕冠状动脉瘤 2020 4 21 川崎病 39 实验室检查 白细胞增高血小板增高血沉增高C 反应蛋白增高 末梢血检 辅助检查 2020 4 21 川崎病 40 实验室检查 球状囊状串珠状 超声心动图 冠状动脉改变 2020 4 21 川崎病 41 心脏并发症 冠状动脉瘤 coronaryarteryaneurysm CAA 1 定义 1 5 2倍2 发生率 20 30 3 分型 小中巨4 时间 亚急性期5 危害 破裂猝死 2020 4 21 川崎病 42 冠脉病变 2020 4 21 川崎病 43 冠脉病变 2020 4 21 川崎病 44 诊断标准 持续发热超5天 结膜充血 口唇充血杨梅舌 硬性水肿脱皮 多形性红斑 淋巴结肿大 诊断标准 2020 4 21 川崎病 45 诊断标准 A 依据临床表现 发热为必备条件 上述5项主要表现具备4项者 即可诊断B 5项只具备3项或以下 需心脏彩超证实有冠脉扩张或冠脉瘤 亦可确诊 2020 4 21 川崎病 46 不典型KD特点 持续发热伴有无法解释的 激惹现象 颈部淋巴结肿大仅位于胸锁乳突肌前缘卡介苗接种部位出现红肿结节肛周潮红脱皮阴囊皮肤潮红血小板计数明显增高心脏彩超提示冠脉扩张或瓣膜返流 约60 冠脉扩张出现在病程10天内 70 心包积液出现在病程8天内 川崎病 Kawasakidisease 2020 4 21 川崎病 47 卡疤 颈淋巴结 川崎病 Kawasakidisease 2020 4 21 川崎病 48 2020 4 21 川崎病 49 鉴别 猩红热 败血症 类风湿 传单 2020 4 21 川崎病 50 减轻或缓解血管炎抗凝血或防止血栓 治疗 2020 4 21 川崎病 51 发热30 50mg kg d热退3 5mg kg d 阿斯匹林 抗炎 抗凝 血沉 血小板恢复 治疗 2020 4 21 川崎病 52 阿司匹林 ASA 具有抗炎 抗血小板作用 为治疗本病的首选药物 日本学者推荐中等剂量 即口服剂量为30 50mg kg d 热退后10 30mg kg d 一般持续用药达3个月 美国心脏病协会 AHA 提出 大剂量ASA口服剂量为80 100mg kg d 持续服药至病程第14天 以后3 5mg kg d 至病程6 8周 治疗 2020 4 21 川崎病 53 大剂量静脉丙种球蛋白 1984年起多中心随机对照试验证明与阿司比林联合应用 疗效十分肯定 迅速退热 炎症反应指标恢复加速 用此方案治疗近期冠状动脉瘤发生率仅8 远期降至2 远好于单用阿司比林的对照组 分别为23 和11 而且已有资料说明IVIG治疗后即使发生CAL 在1 2年内消散的也更多 治疗 2020 4 21 川崎病 54 治疗 IVIG治疗的机理可能的解释包括 丙种球蛋白使单核细胞 血小板或血管内皮细胞表面的Fc受体饱和 阻断免疫激活过程 中和可能存在的病原和致病物质 通过负反馈调节抑制抗体生成 使抗独特型 idiotype 抗体修复 对抗原的特异抗体产生达到一定量时 引起抗Ig分子独特性的免疫应答 即抗抗体的产生 它维持免疫应答对稳定平衡 抑制血小板源生长因子 PDGF 受体途径的激活 2020 4 21 川崎病 55 治疗 IVIG已成为严重KD病例的首选治疗 美国心脏协会建议所有KD病例使用IVIG 但本品价格昂贵 作为生物制品理论上尚不能完全排除传播其他疾病的可能 并要求在起病7 10日使用才有肯定疗效 最近有资料提示 5天使用IVIG可能是部分病例耐药的原因 2020 4 21 川崎病 56 治疗 IVIG应在起病10日内给予 一般而言若已出现蜕皮 热退已数日的病人不再使用IVIG 因为IVIG不可能预防其CAL的发生 但是 如果10天后仍持续发热 IVIG仍然应当考虑 因为发热本身是CAL的危险因素 新近的美国心脏学会建议指出10天后仍有临床或实验室炎症证据者 SR CRP 应使用IVIG 2020 4 21 川崎病 57 400mg kg Dx5d1g 2g kg Dx1 2d 丙种球蛋白 退热 防治冠脉病变 婴儿C 反应蛋白增高早期PTS小于20万 冠A病高危因素 治疗 2020 4 21 川崎病 58 目前多采用原田计分法判断 1 白细胞数 12 109 L 2 血小板数 350 109 L 3 CRP强阳性 40 0mg L 4 红细胞压积 0 35 5 血浆白蛋白 35g L 6 年龄 12个月 7 男性 治疗 IVIG疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者 发病7d以内计分 每项为1分 计分4分以上者为IVIG的适应证 2020 4 21 川崎病 59 死亡率 丙球治疗前3 治疗后0 5 主要死因 心肌梗死冠脉瘤破裂 2020 4 21 川崎病 60 潘生丁3 5mg kg d维生素E20 30mg kg d心肌保护 其他治疗 注 一般不用激素 治疗 2020 4 21 川崎病 61 皮质激素 一般情况下不用 如合并心肌炎 无法得到大剂量丙球时及IVIG治疗不反应时且病情难以控制时 可考虑与阿司匹林和潘生丁合用 治疗 2020 4 21 川崎病 62 恢复期有关问题 IVIG使用后 非经口的减毒活菌苗如麻疹 腮腺炎 水痘 风疹的预防接种应延迟至6 11月之后 以免IVIG中的特异抗体成分干扰对疫苗的免疫反应 此间若接触水痘 口服阿司比林应考虑暂停而代之以潘生丁等 2020 4 21 川崎病 63 恢复期有关问题 小 中等大小CAA长期服阿司比林 不限制一般体力活动但要避免竞技性和耐力性体育 年长儿可做运动负荷试验 幼儿不合作者可做多巴酚丁胺负荷超声心动图试验 若这些负荷试验提示缺血则有冠动脉造影指针 多发性CAA或巨大型CAA在阿司比林之外应考虑用或不用华法令抗凝 这种病例在10岁以内可不限制体力活动 以后则应在负荷试验 心肌灌注扫描的基础上决定 若这些试验阳性应作冠动脉造影 2020 4 21 川崎病 64 随访 KD并发冠脉扩张和冠脉瘤的高峰期约在病程15d左右 与KD发热高峰并不在同一时间点 多数出院的患儿仍有发生冠脉扩张和冠脉瘤的危险性 中等以上的冠脉瘤消退时间常以年为单位 在KD慢性期 部分冠脉瘤可发展为冠脉狭窄或冠脉瘤腔内血栓形成 引发心肌梗死甚至猝死 因此正确的KD随访策略非常重要 2020 4 21 川崎病 65 随访 参照日本循环学会和美国心脏病学会制定的KD随访指南 建议KD随访策略如下 1 在病程中无冠状动脉扩张或急性期冠状动脉仅呈短暂性扩张者 出院后口服阿司匹林3 5mg kg d 8周后可停用阿司匹林 无需限制日常活动 发病后4周 8周 6个月 1年和5年 随诊体检 复查2 DE和ECG 最后1次随访时建议加做负荷ECG检查 2020 4 21 川崎病 66 随访 2 小到中等冠脉瘤 每天应口服阿司匹林3 5mg kg治疗 直到冠脉瘤消失 冠脉瘤消退多发生在病后1 2年 1年内随访内容和时间同无冠脉扩张和短暂扩张类型 1年内冠脉瘤如能够消退 之后每年复查2 DE和ECG至升入初中 如果心脏负荷试验提示心肌缺血或2 DE提示冠状动脉狭窄 建议做冠脉造影检查 此后每隔4 5年进行1次包括负荷ECG在内的随访 直至升入大学 对于残留冠脉瘤即冠脉瘤发病1年后仍不消退者 升入初中后建议每2 5年行1次负荷ECG 并持续服用阿司匹林或其他抗血小板药物治疗 该类患儿病程第8周后不应限制日常活动 根据负荷试验结果决定限制体力活动与否 2020 4 21 川崎病 67 随访 3 巨大冠脉瘤或多个中等冠脉瘤 如无冠状动脉梗死者 应长期服用阿司匹林 3 5mg kg d 华法林抗凝治疗 需终生随访 并须个体化随访 对巨大冠脉瘤者 应限制日常活动 禁止体育活动 至少每6个月复查1次ECG 每年复查1次2 DE和胸部x光平片和负荷ECG 若心脏负荷试验或2 DE检查提示冠状动脉狭窄 则需冠状动脉造影确诊 这类巨大冠脉瘤难以自然消退 如有心脏缺血表现 应积极选择冠脉搭桥手术 2020 4 21 川崎病 68 随访 4 冠状动脉狭窄