临床药物代谢动力学

临床药理学 石卓 shi zhuo 吉林大学白求恩医学院药理学系 临床药物代谢动力学 药物的体内过程 吸收 分布 代谢和排泄 药物在体内随时间变化的速率过程 主要研究内容为两部分 血液 2 1药物的跨膜转运 细胞膜 间隙 药物通过细胞膜的方式 一 简单扩散 simplediffusion 二 滤过 三 易化扩散 passivediffusion 外 内 简单扩散 载体转运 膜孔滤过 一 被动转运 passivetransport 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运特点 不需要载体 不消耗能量 转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象 当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平 影响跨膜转运的药物理化性质 1 分子量 2 溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性 3 解离性离子障 iontrapping 是指非离子型药物可以自由穿透 离子型药物被限制在膜的一侧的现象 弱酸或弱碱药物的解离 Handerson Hasselbalch公式 以弱酸药物为例 pKa即弱酸性或弱碱性药物在50 解离时的溶液pH值 例 丙磺舒的pKa 3 4胃液pH 1 4血液pH 7 4 50 0 20 100 2 1 1 2 3 3 B HA pH pKa 高pH 低pH 分子型药物浓度 二 主动转运 activetransport 是药物以载体及需要能量的跨膜运动 不依赖于膜两侧药物的浓度差 药物可以从低浓度的一侧向高浓度的一侧跨膜转运 载体对药物有特异的选择性 且转运能力有饱和性 三 膜动转运 1 胞饮 pinocytosis 2 胞吐 exocytosis 2 2药物的体内过程 药物从进入机体至离开机体 可分为四个过程 吸收 absorption 分布 distribution 代谢 metabolism 排泄 excretion 简称ADME系统 一 吸收 absorption 指药物自给药部位向血液循环中转运的过程 途径 口服 舌下 直肠 吸入 皮肤 肌注 皮下注射和静脉注射 吸收速度 首关消除 first passelimination 吸入 舌下 直肠 肌注 皮下 口服 药物在通过肠粘膜及肝脏时部分被代谢灭活 而进入体循环的量减少 影响吸收的因素 理化因素分子量 脂溶性 解离度 药物pH 胃肠血流量溶解度及溶解速率 指经过肝脏首关消除后能被吸收进入体循环的药物相对量和速度 公式为 AUC 血管外给药 100 绝对生物利用度F 相对生物利用度F F A D 100 生物利用度 bioavailability F 体内药物总量 给药量 生物等效性 bioequivalence 指实验药品和参比药品在相同的试验条件下 以相同剂量给药 其活性成分吸收程度和速度无差异 药学等效性 pharmaceuticalequivalence 治疗等效性 therapeuticepuivalence 两药品含相同量的同一活性成分 有相同剂型 符合同样或可比较的质量标准则认为它们药学等效 两制剂含相同活性成分 有相同剂型 并且临床显示具有相同安全性和有效性则认为两药治疗等效 二 分布 distribution 分布是药物自血液向组织 细胞间液和细胞内液转运的过程 是药物自血浆消除的方式之一 影响因素 理化性质 药物的酸碱度及体液的pH 与血浆蛋白结合机体的各种屏障血脑屏障 blood brain barrier 胎盘屏障 placentalbarrier 血眼屏障 blood eye barrier 亲和力 与血浆蛋白的结合 清蛋白 球蛋白 酸性白蛋白等 游离型 freedrug 结合型 bounddrug 发挥药理作用跨膜转运代谢排泄 暂时的贮库 血液 组织 三 代谢 生物转化 一 药物的代谢作用代谢是指药物在体内发生的化学变化 二 药物代谢的步骤 相反应氧化 还原 水解 相反应结合 三 转归 1 失活 inactivation 2 活化 activation 3 仍保持活性 强度改变 代谢 I相 II相 排泄 四 细胞色素P450单氧化酶系 专一性酶AChECOMTMAO非专一性酶肝脏微粒体混合功能酶系统 主要的酶为细胞色素P 450 cytochromeP 450 CYP 家族亚家族酶个体CYP2CYP2CCYP2C19在人类肝中与药物代谢有关的P 450为CYP3和CPY2C 约有1 3的药物是被CYP3A4所代谢 CYP1A1 2 CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4 5 7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non CYPenzymes CYP2D6 五 药物代谢酶的特点 1 专一性低2 个体差异较大3 可被某些药物诱导或抑制 药物代谢酶的诱导与抑制 酶诱导剂 enzymeinducer 能够增强酶活性的药物酶抑制剂 enzymeinhibiter 能够减弱酶活性的药物自身诱导作用 四 排泄 excretion 排泄是指药物及其代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程 1 肾脏排泄三种方式 肾小球滤过 glomerularfilt ration 肾小管主动分泌 activetubulesecretion 竞争性抑制肾小管被动重吸收 passivetubulereabsorp tion 肾小球滤过 肾小管重吸收 肾小管分泌 弱酸性药物弱碱性药物乙酰水杨酸吗啡头孢噻啶哌替啶呋塞米氨苯蝶啶青霉素多巴胺噻嗪类利尿药 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物 2 胆汁排泄 1 胆汁浓度高 2 自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收 形成肝肠循环 hepato enteralcirculation 使药物作用时间延长 3 其他途径乳汁 经肺呼出 粪便 唾液等 胆汁排泄肝肠循环 2 3药物代谢动力学的一些基本概念 一 药物浓度 时间曲线 给药后药物随时间迁移发生变化 这种变化以药物浓度 或对数浓度 为纵坐标 以时间为横坐标绘出曲线图 称为药物浓度 时间曲线图 concentration timecurve 简称浓度 时间曲线或时量曲线 中毒浓度 血药浓度 2 Tmax 有效浓度 时间 T 1 6 4 3 8 7 0 5 9 Cmax 时间 血浆药物浓度 mg L 口服 静脉注射 一次给药 时间 h AUC 曲线下面积 Areaundercurve 血药浓度 二 药物的转运速率与药物消除动力学 1 被动转运速率 积分 Ct C0 e kt 一级动力学的时量曲线 一级消除动力学 Firstordereliminationkinetics 体内药物在单位时间内消除的百分率不变 也称定比消除 一级消除动力学特点 1 药物以恒比方式消除 2 t1 2是固定值 t1 2 0 693 k 3 以C为纵坐标 时量关系曲线为曲线 logC为纵坐标 时量关系曲线为直线 4 机体对药物的消除以被动转运方式 反映机体对药物的消除能力有余 2 主动转运速率 当Km C时 则 当C Km时 则 dC dt k dC dt kC Ct C0 kt t 0 血药浓度 logC 零级动力学的时量曲线 指血药浓度按恒定速度进行消除 与血药浓度无关 也称为定量消除 零级消除动力学 Zeroordereliminationkinetics 零级消除动力学特点 1 药物以恒量的方式消除 2 t1 2不固定 与C0值有关 3 以C为纵坐标 时量关系曲线为直线 logC为纵坐标 时量关系曲线为曲线 4 机体对药物的消除以主动转运方式 反映机体对药物的消除能力不足 一般是指血浆半衰期 即血浆药物浓度下降一半所需要的时间 一级动力学消除的药物t1 2 0 693 k零级动力学消除的药物t1 2 0 5C0 k 三 半衰期 half life t1 2 Ct C0 kt 每隔一个t1 2药物在体消除的量每隔一个t1 2给药C0 药物在体内累积量 Ct C0 1 2 n Ct C0 1 1 2 n 半衰期数一次用药体内存留量多次用药体内蓄积量 时间 半衰期 累积量 消除量 血浆药物浓度 稳态 87 5 94 97 四 房室概念和房室模型 五 表观分布容积 表观分布容积 apparentvolumeofdistribution Vd 是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积 以L或L kg表示 而并非药物在体内真正占有的体液容积 故称 表观 分布容积 判断药物在内体的分布状况 Vd 4L血浆容积Vd 20L细胞外液Vd 40L细胞内 外液Vd 100L集中分布于某一器官 血浆4L细胞间液20L细胞内液40L 六 清除率 Clearance 来自生理学肌酐清除率的概念单位时间内多少容积血浆中的药物被清除 反映肝肾功能单位 L h或ml minCL CL肾脏 CL肝脏 CL其它计算公式 CL A AUC 七 多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度 1 按照一级消除动力学的规律 连续给药5个t1 2血浆中药物浓度达到稳态浓度 CSS 2 达到CSS时 给药速度与消除速度相等 3 CSS可用单次给药的AUC g h L 计算 4 静脉滴注给药 速度为R 达到CSS时 R与消除速度相等 R ASS k ASS CSS Vd 多次给药时的时量曲线和稳态血药浓度 5 多次静脉注射时 一次剂量为D 给药间隔时间为 D CSS Vd K CSS Vd 0 693 t1 26 为使体内血药浓度迅速达到CSS 可首次剂量加倍 loadingdose 常见的药物代谢酶与临床合理用药 氧化代谢酶CYP1A2 茶碱 3 甲基黄嘌呤 CYP1A2 氧化代谢酶CYP2C9 诱导剂 利福平 抑制剂 奥美拉唑 氧化代谢酶CYP2C19 氧化代谢酶CYP2D6 氧化代谢酶CYP3A4 辛伐他汀 3