内分泌与肝病南京

内分泌疾病与脂肪肝,山东大学附属省立医院内分泌科 山东省内分泌代谢病临床医学中心 山东省临床医学研究院内分泌与代谢研究所 赵家军,脂肪性肝病的分类,1. 酒精性脂肪肝（AFL，统称酒精性肝病（ALD） 与酒精性肝炎、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化 2. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD) 单纯性脂肪肝 非酒精性脂肪性肝炎（NASH) 肝硬化（隐源性） 3. 急性脂肪肝(肝细胞小囊泡性脂变） 妊娠急性脂肪肝、四环素中毒、Reye综合症等,肥胖症,脂肪肝,脂肪性肝炎,肝硬化,肝病残疾和死亡 1%,肝纤维化,50%,15%30%,30%40%,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291 Fan JG. JGH, 2007. JDD, 2008.,50%,10%-40%,NAFLD的自然史,代谢综合征,T2DM,心脑血管疾病肝外恶性肿瘤,非酒精性脂肪肝病情演变,2013年脂肪性肝病诊疗规范化的专家明确建议：脂肪肝作为重要的慢性非传染性疾病需多学科协作管理,肾上腺与肝脏疾病,甲状腺与肝脏疾病,性腺与肝脏疾病,糖尿病与肝脏疾病,目 录,生长激素与肝脏疾病,常用内分泌治疗药物对肝脏的影响,NAFLD 密切关联2型糖尿病、肥胖、高脂血症、代谢综合征。 目前估算患病率近30%。NAFLD 是一种代谢综合征。因为具有一簇代谢症状，如躯干性肥胖、葡糖糖耐受不良、高脂血症（TG升高， HDL降低）高血压等。胰岛素抵抗是这些代谢紊乱综合征中诱发NAFLD最重要的原因。既便缺乏肥胖和明显的糖尿病，胰岛素抵抗发挥危害.细胞因子在胰岛素抵抗及NAFLD 病理发展中发挥作用很重要。如adiponectin leptin resistinTNF-a 关联着NADLF 的病程进展,Hepatology2004;40:138795.,NAFLD 是一种代谢综合征疾病,血脂异常与内分泌代谢性疾病关系密切,内分泌代谢性病中血脂异常的发生率高于健康人群,脂质异常积聚可影响多个内分泌组织或器官,Endocr Pract. 2012 Mar-Apr;18 Suppl 1:1-78J Clin Endocrinol Metab. 2002 Nov;87(11):4872-8.Eur J Endocrinol. 2007 Apr;156(4):455-62.J Biol Regul Homeost Agents. 2011 Jul-Sep;25(3):365-74,糖尿病与脂肪肝,糖尿病与肝脏的关系,糖尿病导致肝损害,糖尿病与肝病同时存在,肝源性糖尿病,糖尿病与肝病的三种关系,糖尿病引起肝脏损害的机制,糖尿病患者微循环障碍，毛细血管基底膜增厚，使氧弥散力下降，肝组织缺氧引起肝细胞损伤,长期高血糖造成肝糖原大量沉积过量，糖将转为脂质贮存加重肝脏脂肪变性,长期服用降糖药物,进一步加重肝脏负担,A,C,B,糖尿病的分型与肝病关系,特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,糖尿病分型,? 肝性糖尿病 慢性肝病 3型糖尿病？,1型糖尿病 糖原累及性肝肿大,特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,2型糖尿病 非酒精性脂肪性肝病,2型糖尿病与非酒精性脂肪肝,流行病学调查脂肪肝高发人群,非酒精性脂肪肝的发病机制,第一次打击学说 胰岛素抵抗是第一次打击的重要原因肝细胞脂肪代谢异常，肝脏内脂肪沉积尤其是脂肪酸和甘油三酯沉积是第一次打击的直接后果在胰岛素抵抗的情况下游离脂肪酸（FFA）大量急剧的产生肝脏对脂肪酸的-氧化能力下降合成或分泌极低密度脂蛋白（VLDL）的能力下降脂肪在肝细胞沉积由此可见胰岛素信号传导的改变和脂质代谢的失衡是脂肪肝形成的主要启动因素第二次打击学说 线粒体功能紊乱，氧自由基产生增多，诱导氧化应激肝细胞损伤和NASH，促进肝纤维化肝硬化发生,糖尿病与非酒精性脂肪肝互为因果,糖尿病肝损害的特点,肝脂肪变,多食善饥转为食欲不振，消瘦、乏力加重,肝功轻度损害,黄疸罕见,肝炎病毒学指标阴性,A,B,C,D,糖尿病脂肪肝的治疗,药物治疗控制血糖、改善胰岛素抵抗调整血脂紊乱减少活性氧的损伤作用减少肝脏脂质含量减少肠源性内毒素血症修复细胞生物膜,甲状腺与脂肪肝,1）甲亢引起的肝功能损害在临床足很常见的。有些甲亢患者以肝功能异常为首要就诊原因。4590的甲亢患者至少可以发现有一项肝功能指标的异常。其中最常见的是血清转氨酶水平的升高。,甲状腺对肝脏影响的分类,甲亢,2）甲减也可能导致肝功能的异常。甲减不仅能导致高胆同醇血症，还可以减少肝细胞耗氧量、减少胆汁酸生成、减慢胆汁流动速度、减少胆盐分泌等。高胆固醇血症以及胆汁酸代谢的变化均可导致非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 及胆结石的发生。,甲减,甲亢性肝损害的机制,2、肝脏血流动力学的改变,3、肝细胞的缺血缺氧,4、抗甲亢药物的伤害,5、甲亢性心脏病,8、甲亢危象,1、甲状腺激素的直接间接损害,6、免疫功能的紊乱,7、甲亢合并感染、休克,甲亢,甲亢性肝病诊断标准 具备以下四项者甲亢性肝病诊断成立 （1）甲亢诊断成立（2）肝功能检查具备下列一项或以上者 谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）升高 碱性磷酸酶（ALP）升高 谷氨酰转移酶（GGT）升高 总胆红素（TB）或直接胆红素（DB）升高 总蛋白(TP)或白蛋白(ALB)下降 白蛋白/球蛋白(A/G) 小于1.15 肝肿大（3）除外其他原因所致的肝病（肝功损害及肿大）（4）甲亢控制后，肝功能及肝肿大恢复正常,甲亢性肝病的治疗,1）充分休息、加强营养、放松精神,1、甲亢治疗,2、护肝降酶,2）护肝药物使用,A,B,1）首先针对甲亢进行治疗，采用小剂量抗甲状腺药物治疗,2）肝损好转可行手术治疗3）放射性碘疗法，甲亢并重症肝炎只能选择 碘131 治疗,甲减导致肝损害的机制,1）甲减时，肝脏谷胱甘肽的生物合成减低, 不能维持谷胱甘肽的稳定性而造成肝脏组织学或肝功的变化,2）甲减使脂蛋白酶活性减低, 胆固醇的合成大于分解, 血脂升高使肝细胞内脂滴增多,3）甲减时TT3降低，刺激胶原的合成，抑制基质金属蛋白酶2(MMP-2)的分泌致肝纤维化,4）甲减激活细胞毒T 细胞，致肝细胞凋亡和坏死5）甲减性心脏病，心脏扩大, 肝淤血, 肝细胞肿胀缺氧,肝脏功能结构变化,非酒精性脂肪肝,肝纤维化,肝细胞缺氧凋亡,甲减与肝脏功能损害,横断面研究 4648 健康人员其中 2324甲减患者（包括亚甲减或临床甲减）。NAFLD 在甲减中患病率明显升高，甲减患病率、肝酶ALT异常水平随甲减程度上升而增加。 J Hepatol.2012V57N1 :150-6,Journal of Hepatology2012vol.57,亚临床甲减（TSH）与NAFLD 发生有剂量关系,Journal of Hepatology2012vol.57,亚甲减伴超重或代谢综合征 NAFLD 患病率增加,亚甲减和亚甲亢存在截然相反的肝脏 VLDL-TG 代谢动力学,Clin Endocrinol Metab,2012,97(3),研究设计：1. 亚甲减 10 cases, 亚甲亢 10 cases, 甲功正常 25 cases 2. 年龄，BMI, 脂肪% 匹配 3. 放射示踪法检测: 肝脏 VLDL-TG 和 VLDLB-100 代谢 目 地：评估不同甲状腺功能状态肝脏对 VLDL 代谢动力学,亚甲减 甲功正常 亚甲亢 亚甲减 甲功正常 亚甲亢,肝脏分泌 VLDL-TG 从多到少顺序： 亚甲减- 正常甲功 亚甲亢,甲减肝损害的治疗,补充甲状腺激素,保肝治疗,对症治疗,肾上腺与肝脏疾病,肝病与肾上腺功能衰竭,肝肾上腺综合症,3,急慢性肝病：循环内毒素及促炎症反应介质水平增加,1,重症肝病患者：肾上腺功能衰竭,4,2,肝硬化：下丘脑-垂体-肾上腺-性腺轴催乳素分泌受损,肝衰竭肾上腺皮质功能不全：高密度脂蛋白明显降低,肾上腺疾病与肝脏关系,原发性醛固酮增多症,原发性肾上腺皮质功能减退,NAFLD患病率高,ALT、AST升高,醛固酮增加、低钾,肝脏纤维化,胰岛素抵抗增加,肝脏血流动力学改变,炎症因素,肝细胞凋亡,性腺与肝脏疾病,睾酮与肝病的关系,分泌睾酮,1、65的睾酮性激素结合球蛋白(SSBG)结合2、33与血白蛋白结合3、游离的睾酮仅占1一3，游离的才能发挥生物学功能。,1. 在外周组织转化为其活性形式：双氢睾酮,2.循环中少量睾酮转化为雌二醇,3.在肝脏被灭活，多数转变为17-酮类固醇,肝硬化- SSBG含量增加，游离形式的睾酮减少，导致其生物学功能降低，勃起功能障碍(ED）。,睾酮,性激素水平与肝脏关系,肝脏,雌二醇,睾酮,性激素代谢的主要靶器官，调节体内性激素水平,影响肝脏脂质代谢基因表达，促进脂肪酸及肝脏脂质沉积,激活肝脏脂蛋白酯酶，促进游离脂肪酸向外周转运，减少胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇酯合成,肝脏,雌二醇,睾酮,性激素与非酒精性脂肪肝的关系,脂肪肝,雄激素水平下降、灭活雌激素能力减低、促进雄激素向雌激素转化，雌二醇/ 睾酮比例失衡,性激素,Content Title,（1）影响肝细胞蛋白质和核酸合成；（2）抑制胆汁排泌和胆汁酸合成；（3）增强单核一巨噬细胞系统吞噬功能；（4）影响肝微粒体细胞色素P450 酶系；（5）调控肝细胞增殖等。,性激素影响 NAFLD 发病的潜在机制：,多囊卵巢综合征 （PCOS）,脂肪肝指数（The fatty liver index，FLI）一精确、简单的脂肪肝预测指标选择611名PCOS与139BMI匹配的对照组。 1. PCOS较对照组脂肪肝指数明显升高，在PCOS合并MS患者中该指标升高比率为88.7%。 2. 高脂肪肝指数水平在肥胖PCOS妇女普遍存在，与MS相关脂肪肝指数可以作为判断PCOS存在代谢和肝脏损害风险的有效工具,Lerchbaum E Eur J Endocrinol.2011V165N6 :935-43,多囊卵巢综合症（POS）,PCOS患者NASH患病率较对照组高(44.0% vs. 20.8%, p = 0.08). Scand J Gastroenterol.2011；46(4) :479-84 PCOS 发生NAFLD 很普遍， 即便在PCOS瘦体型的年轻女性患者发生NAFLD的患病率也高达40% Minerva Ginecol.2011V63N5 :429-37,PCOS合并NAFLD内分泌特征,PCOS伴雄激素增多是脂肪肝的危险因素，独立于肥胖与胰岛素抵抗 JCEM.2012 相反， 雄激素类物质在PCOS合并脂肪肝和不合并脂肪肝患者中对比无差异,IR为主要差别点。 Gynecol Endocrinol.2010；26（1） :39-46,生长激素与肝脏疾病,生长激素调节性依赖性肝脏基因表达,肝脏是GH作用的靶腺之一。GH负责肝脏固醇调节，在许多肝脏基因发挥性别依赖性效应，特别是基因编码P450酶。GH对肝脏表达基因转录调节作用（如STAT5b、肝细胞核因子3、4a、6）,Mol Endocrinol.2006V20N11 :2613-29,中枢 MCH-1受体拮抗剂减轻肝脏脂肪性肝炎 （黑色素浓集激素-1 melanin- concentrating hormone 1）,高脂喂养建立- 大鼠肥胖合并脂肪肝模型甲硫氨酸、胆碱缺乏性饮食喂养建立- 非肥胖性脂肪肝模型 脑室内注入MCH1R拮抗剂 1. 减少两类模型鼠的肝脏甘油三酯堆积，改善脂肪性肝炎 2. 在肥胖模型鼠中同时伴随高胰岛素血症及高瘦素血症的改善。提示:MCH1R拮抗剂对非酒精性脂肪性肝炎有潜在治疗作用,J Endocrinol.2008V198N2:309-15,ACTH分泌垂体瘤中肝X受体/亚基比率增加,核受体 Liver X receptor (LXR) ，属于类甲状腺激素的第一亚家族。氧化固醇是其激活剂，是胆固醇代谢的感受器。近期报道LXR 调节肾上腺类固醇的生成。LXR主要在肝脏，但近期报道主要在垂体。LXR存在于全身。肝脏过表达的LXRs，激活成脂基因SREBP1c及其相应靶基因的过量表达，肝细胞脂肪变性。垂体ACTH分泌腺瘤中 LXR/比率远远超过其他垂体瘤和正常状态的比率,Neurosci Lett.2011V494N1 :34-7,抑制下丘脑炎症可逆转饮食诱导的肝脏中胰岛素抵抗,肥胖部分源于下丘脑炎症，并导致瘦素抵抗和能量调节缺陷。 观察下丘脑抗炎措施调节肝脏对胰岛素的反应性。1. 肥胖鼠脑室内注射免疫中和抗体拮抗TLR4或TNFa，评估胰岛素信号 通路转导、肝脂肪变、糖异生。2. 抑制TLR4和TNFa减轻了下丘脑炎症，伴随下丘脑瘦素抵抗减轻、肝脏胰岛素信号转导升高、脂肪肝减轻，恢复肝脏葡萄糖产生。3. 但这些获益可被迷走神经切断术后消失。在肥胖个体抑制下丘脑炎症可提高肝脏信号转导、减轻脂肪变性、减少糖异生,Diabetes.2012V61N6 :1455-62,临床观察 1997年一项研究提示全垂体功能减退患者在GH治疗后脂肪肝改善，而在优甲乐和氢化可的松治疗中无上述发现，提示脂肪肝发生至少部分源于GH缺乏。在15岁Alstrm综合征患者rhGH治疗中，发现其有利于体质成分、肝脏脂肪含量、脂代谢和胰岛素抵抗。给予一成年GH缺乏症患者6月GH治疗，NASH和高脂血症戏剧性改善了，而且伴随氧化应激明显减少。这些提示GH在肝脏代谢和氧化状态起到重要的调节作用。而且有报道肝硬化患者伴随先天性垂体功能减退。,垂体、下丘脑功能障碍小结,垂体、下丘脑紊乱的肝脏作用通过GH缺乏介导。GH缺乏者代谢效应和肥胖发生导致NASH发展。临床工作者需注意下丘脑、垂体疾患有发生肝脏疾病的风险性。在NAFLD患者中GH水平较非NAFLD患者低，但原因不明。动物模型中GH抗纤维化作用需在肝硬化患者中进一步验证。,常用内分泌治疗药物对肝脏的影响,常用内分泌药对肝脏的影响,丙硫氧嘧啶-局灶性肝细胞坏死和胆汁郁积；甲巯咪唑-胆汁郁积性肝炎,肝功能损害,肝功能损害,磺脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类、双胍类和葡萄糖苷酶抑制剂,肝功能损害,他汀类-肝细胞坏死、胆汁淤积,降糖药,降脂药,抗甲亢药,肝 硬 化,肝脏脂肪变性,脂肪性肝炎,肝 癌,ClinLiverDis15(2011)5567,内分泌疾病引起的肝脂肪病变,部分隐源性肝硬化的病人，并不是由明确的肝病引起的，而被认为是非酒精性脂肪肝的并发症。内分泌激素调控细胞代谢和体脂分布：因此，内分泌功能紊乱在部分病人中将导致代谢性肝病，并最终被诊断为隐源性肝硬化。甲减与NASH、肝癌、肝结石有关，硫酸脱氢表雄酮在NASF的纤维化中起作用。生长激素缺乏可引起类似代谢综合征的表现，其代谢紊乱将导致发生NASF。多囊卵巢综合症与非酒精性肝病相关。特定的内分泌紊乱可导致代谢性肝病，隐源性肝硬化病人应该排除内分泌方面的原因。,小结：,修复肝细胞生物膜药物-易善复,多烯磷脂酰胆碱作用机制介绍,修复生物膜是保肝治疗的关键环节之一,Gundermann KJ, et al. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.刘梅,等.肝脏.2006;11(1):43-5.Gundermann K. J. Published by Polish Section of European Society of Biochemical Pharmacology.姚嘉茵,等.医学综述.2010;16(10):1447-50.,修复生物膜,肝脏疾病主要靶点之一：肝细胞,Malhi H, et al. Physiol Rev. 2010;90(3):1165-94,因在机体代谢中的核心作用，肝细胞易受损伤,肝脏疾病临床症状的本质之一：肝细胞损伤,营养物质中间代谢障碍,糖代谢障碍,未受损肝细胞合成的结合胆红素(CB)经受损肝细胞反流入血,肝脏胆红素摄取、结合、排泄下降,血中非结合胆红素(UCB)升高,黄疸,肝细胞损伤,能量不足,乳酸转化为肝糖原作用迟缓，肌肉活动后的乳酸蓄积过多,乏力、疲倦,范建高，曾民德 主编. 脂肪性肝病. 人民卫生出版社. 2005欧阳钦 主编. 临床诊断学. 人民卫生出版社.2001年. P47.车志英等，中医杂志.2011，52（7）：564565,其他症状,可能导致血糖过低,微量元素缺乏,血清ALT、AST升高,葛均波,主编.内科学第8版，P355,肝细胞中ALT溢出,肝细胞/线粒体中ALT/AST溢出,血清中ALT、AST升高的重要原因：肝细胞膜及线粒体膜损伤,肝细胞受损后，细胞膜破裂，ALT漏出，进入血液；随着细胞受损加剧，线粒体膜破裂，AST逃逸入血，导致血液中ALT和AST都升高。,多烯磷脂酰胆碱(PPC)：模拟内源性磷脂，生理性修复细胞膜/细胞器膜,由大豆中提取的磷脂精制而成，富含天然多烯磷脂酰胆碱(PPC)PPC化学结构与内源性磷脂相同,PPC多烯磷脂酰胆碱,PPC帮助修复肝细胞结构损伤，有效降低血清转氨酶,PPC生理性修复受损的肝细胞生物膜，有助降低血清转氨酶1,2PPC主动地和肝细胞膜 /细胞器膜结合，增加膜的完整性、稳定性、流动性PPC修复肝细胞膜、线粒体膜，有助减少转氨酶溢出，降低血清ALT 、AST水平,Gundermann KJ, et al. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. Pharmacol Rep. 2011;63(3):643-59.刘梅,陆伦根,曾民德.多烯磷脂酰胆碱对肝细胞保护机制的研究进展.肝脏.2006;11(1):43-5.,多烯磷脂酰胆碱(PPC),补充丢失磷脂,促进细胞膜修复,膜修复剂积累了较强临床经验和循证证据，并获指南推荐,1. 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,.胃肠病学和肝病学杂志.2010;19(6):483-487.2.中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组,酒精性肝病诊疗指南.胃肠病学.2010;15(11):617-21.3.中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).中华肝脏病杂志.2011;19(1):13-24.4. 中华医学会感染病学分会. 中华临床感染病杂志.2014;7(1):4-12.,最新2010版NAFLD诊治指南级推荐1最新2010版HBV防治指南级推荐2最新2010版酒精性肝病诊疗指南强力推荐3最新2014版肝脏炎症及其防治专家共识I级推荐4,50+年临床使用经验验证,保肝药物单用和联用的理想之选单用：降低转氨酶、改善症状体征，改善纤维化指标，延缓病情进展联用其他保肝药：患者进一步临床获益,PPC显著改善NAFLD患者肝功能,多项研究证实PPC可显著改善NAFLD患者肝功能复常,邬亚妙.中国药业. 2008;17(11):71.尹笃钦,等.齐鲁医学杂志.2000;15(4):277-8.S Poongothai, et al. Int J Diab Countries. 2005;25:12-19,药物使用,治疗前： 0.752mols-1/L治疗后：0.256mols-1/L,P0.01,治疗前,治疗后2个月,治疗后4个月,治疗后6个月,*P0.05，每次随访vs.治疗前* P0.05，治疗后6个月随访vs.治疗前,*,*,*,PPC显著改善NAFLD患者肝纤维化指标,PPC显著降低NAFLD患者的肝纤维化指标,姚仲彩,等.中国现代医生.2011, 49(18):5-7.,P0.01,P0.01,P0.01,75例NAFLD患者，平均年龄45.3岁，病程8.3年，每次PPC456mg(2粒)，每日3次，疗程3个月。,PPC有助于改善肝脏超声检查结果,22名2型糖尿病伴NAFLD患者，给予多烯磷脂酰胆碱(PPC)每次700mg，每日3次，治疗6个月。结果显示，肝脏超声检查结果改善的患者比例达54.5%。,S Poongothai, et al.Int J Diab Countries. 2005;25:12.,PPC显著改善NAFLD患者临床症状和体征，提高生活质量,PPC改善NAFLD患者乏力、腹胀、肝区疼痛症状有效率约90%,吴春晓,等.中华肝脏病杂志(电子版). 2012;4(2):17-20.,103例非酒精性脂肪肝患者随机分为治疗组（55例）和对照组（48例），治疗组应用多烯磷脂酰胆碱胶囊（每次2粒，每天3次）联合辛伐他汀治疗12周，对照组口服辛伐他汀联合维生素C和肌苷治疗12周。,P0.05,P0.05,P0.05,PPC修复肝细胞膜损伤，改善代谢，糖尿病合并脂肪肝患者