镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究毕业论文.doc

镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究镇痛消炎药布洛芬合成工艺的研究 摘 要 布洛芬 ibuprofen 化学名为2一 4一异丁基苯基 丙酸 为新一代非甾体 消炎镇痛药物 具有比阿司匹林更强的解热 消炎和镇痛作用 副作用则比阿司 匹林小得多 因此自上世纪70年代末上市以来 以其疗效高 副作用小为特点而 而获得了迅速发展 现已成为生产量和使用量最大的消炎解热镇痛药之一 1987 年 它在全部解热镇痛消炎药物的23 亿美元销售额中占18 的份额 1993 年上 升至30 以上 目前 全世界布洛芬的总产量为8000 吨左右 布洛芬的合成方法主要包括 1 转位重排法 2 醇羰基化法 3 烯烃羰基 化法 4 卤代烃羰基化法 5 烯烃加氢法 6 环氧丙烷重排法等 本文以对异丁基苯甲醛为原料 分 5 步来合成布洛芬 考察了反应气氛 温 度 催化剂的量 溶剂等反应条件对反应的影响 论文在对 K4 Fe CN 6 性质和苄 氯氰化反应特点进行分析的基础之上 引入催化的方式 以无毒 K4 Fe CN 6 作为 氰化试剂 实现了苄氯氰化反应中氰化试剂的无毒化 为苄氯向苯乙腈类化合物 的转化探索了一种相对绿色的新方法 温度对反应的影响如下 随着温度的升高 产率也随之升高 但是 当反应温 度高于某一反应温度时 产率又有所下降 从动力学角度分析 我们可以知道 随着反应温度的升高 反应活性即反应速率也升高 催化剂的催化效率也升高 反应收到的产率也升高 在某一温度附近达到最优化 之后继续升温使催化剂部 分容易失活 并生成了其它副产物 反应的产率也随之下降 因此该反应的最优 反应温度是 180 在最优反应温度下 苯乙腈的产率可以达到 97 8 考察了反应气氛对反应的影响 发现当参与反应的物质的量很少时 在其它 条件完全相同的情况下 无论是否有 N2保护 产率基本相差不大 但是从工业 角度来说 反应物的量很大 可能会有各种情况出现 所以 应以 N2保护为最 优条件 总之 通过一系列的研究发现当在 N2保护下 以 PMHS 为还原剂使对异丁 基苯甲醛转变成醇 在 SOCl2的作用下对其进行氯化 使用无毒的 K4 Fe CN 6 作 为氰化试剂在 CuI 催化下 于 180 下与苄氯发生反应得到的苄腈化合物水解制 取布洛芬 取得了最佳效果 关键词 布洛芬 对异丁基苯甲醛 碘化亚铜 亚铁氰化钾 THE RESEARCH ON THE SYNTHESIS OF ANALGESIC ANTI INFLAMMATORY DRUG IBUPROFENT ABSTRACT Ibuprofen ibuprofen a chemical known as 2 4 a isobutyl phenyl propionic acid as a new generation of non steroidal anti inflammatory analgesic drugs with more anti inflammatory and analgesic effects than aspirin antipyretic Side effects are much smaller than aspirin Therefore since the late 70s of last century on the market with its high efficacy and fewer side effects for the characteristics of and access to the rapid development has become one of the largest production and use of anti inflammatory anti inflammatory drugs In 1987 it is accounted for 18 share in all the 2 3 billion sales for antipyretic analgesic anti inflammatory drugs 1993 increased to 30 Currently the world s total output of of ibuprofen is about 8 000 tons The synthesis of ibuprofen include 1 translocation Rearrangement 2 alcohol carbonylation 3 olefin carbonylation 4 halogenated hydrocarbons carbonylation 5 olefin hydrogenation Law 6 rearrangement of propylene oxide method This paper as raw material for iso benzaldehyde the synthesis of ibuprofen in 5 steps The effect of reaction atmosphere temperature amount of catalyst solvent and other reaction conditions on the reaction Paper in K4 Fe CN 6 reaction the nature and characteristics of benzyl cypermethrin on the basis of the analysis the introduction of catalytic approach to non toxic K4 Fe CN 6 as the cyanide reagent to achieve the benzyl Cyanuric chloride reaction in non toxic cyanide reagent for benzyl chloride to phenyl acetonitrile compounds into the green to explore a relatively new method The impact of temperature on the reaction is as follows as the temperature increases production rate also increased However when the reaction temperature is higher than a certain temperature the yield have declined From the dynamic point of view we can know With the reaction temperature the reaction activity of the reaction rate also increased the catalytic efficiency is increased the reaction also increased the yield received Reaches a certain temperature near the optimum and then continue to heat up some easy deactivation of the catalyst and other by products generated the reaction yield is lower Therefore the optimal reaction temperature is 180 Under the optimal reaction temperature the yield of benzene acetonitrile up to 97 8 The effect of reaction atmosphere on the reaction Found that the reaction of the small amount of substance in the case of other conditions the same regardless of whether N2 protection the basic difference between the yield little But from the industrial point of view a large amount of reactants there may be a variety of situations So should be protected for the optimal conditions N2 In short through a series of studies found that under the protection of the N2 to PMHS as the reducing agent to benzaldehyde on the iso into alcohol the role of the SOCl2 its chlorination Use non toxic K4 Fe CN 6 as the cyanide reagent in CuI catalyst at 180 for reaction with benzyl chloride benzyl cyanide compounds obtained by hydrolysis to take ibuprofen and achieved the best results KEY WORDS Ibuprofen isobutylbenzaldehyde cuprous lodide Potassium ferrocyanide 目目 录录 第 1 章 前 言 1 1 1 布洛芬性质 1 1 2 铜催化腈化综述 2 1 2 1 铜催化剂简介 2 1 2 2 铜催化腈化反应 2 1 3 布洛芬生产工艺综述 3 1 3 1 转位重排法 3 1 3 2 醇羰基化法 4 1 3 3 烯烃羰基化法 5 1 3 4 卤代烃羰基化法 6 1 3 5 烯烃加氢法 7 1 3 6 环氧丙烷重排法 9 第 2 章 实验部分 10 2 1 原料与试剂 10 2 2 实验设备与仪器 11 2 2 1 实验设备 11 2 2 2 实验仪器 11 2 3 试剂的纯化和处理 12 2 4 实验过程 12 2 4 1 对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇 13 2 4 2 对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯 13 2 4 3 对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈 13 2 4 4 对异丁基苯乙腈合成 甲基对异丁基苯乙腈 13 2 5 实验数据处理与分析的方法 13 第 3 章 结果与讨论 17 3 1 反应气氛的影响 17 3 2 反应温度的选择 17 3 3 腈化反应中反应气氛的选择 18 3 4 催化剂的选择 19 3 5 催化剂量的选择 20 3 6 溶剂的选择 21 第 4 章 结论 23 参考文献 24 致谢 26 第 1 章 前 言 布洛芬 ibuprofen 为新一代非甾体消炎镇痛药物 具有比阿司匹林更强 的解热 消炎和镇痛作用 副作用则比阿司匹林小得多 因此自上世纪70年代末 上市以来 以其疗效高 副作用小为特点而而获得了迅速发展 现已成为生产量 和使用量最大的消炎解热镇痛药之一 生产布洛芬的方法主要包括 1 转位重 排法 2 醇羰基化法 3 烯烃羰基化法 4 卤代烃羰基化法 5 烯烃催化 加氢法 6 环氧丙烷重排法等方法 以上方案存在的一些缺点限制了这些工 艺的应用 比如 在卤代烃羰基化法中 碱性条件下得到的一般为布洛芬盐 需 要增加酸化一步才能得到布洛芬 卤代烃羰基化往往产生双羰基化副产物 即4 一异丁基苯基丙酮酸 具有良好选择性的反应参数的变化范围很窄 催化剂价高 氯乙基化时易发生多烷基化和双芳基化 杂质多 醇羰基化法和烯烃羰基化法技 术难度高 催化剂价昂 烯烃加氢法虽有可分别制备消旋布洛芬和右旋布洛芬的 优点 但2 4 异丁基苯基 丙烯酸需由异丁苯经2步反应制得 与丙酮酸酯缩合 一步收率低 丙酮酸酯价格高 加氢催化剂昂贵 环氧丙烷重排法有4步反应 二甲硫醚污染大 工业化前景不乐观 考虑布洛芬生产的经济效益和环境问题 不仅需要改进现有的生产工艺 而且还要开发新的合成方法和路线 1 1 布洛芬性质 布洛芬 Lbuprofen Brufen 化学名为 2 一 4 一 3 甲基丙基 一苯基 一丙 酸 或 2 一 4 一异丁基苯基 丙酸 又名异丁苯丙酸 拔怒风 又称异丁洛芬 分子式为 C13H18O2 分子量为 206 28 它是一种白色结晶状粉末 稍有特异臭 几乎无味 在乙醇 丙酮 氯仿或乙醚中易溶 在水中几乎不溶 在 NaOH 和 Na2CO3溶液中易溶 熔点为 74 5 77 5 沸点为 157 布洛芬是新一代重 要的非甾体消炎镇痛药物 传统的消炎止痛药阿司匹林已沿用了近百年 但它存 在疗效低 用药量大 通常以克为单位 有一定副作用等缺点 布洛芬作为阿司 匹林的替代品 其解热 镇痛 消炎作用大于阿司匹林 而副作用却比阿司匹林 小得多 布洛芬适用于治疗风湿性关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 强直 性脊椎炎等各种疾病 其特点是消化不良反应少 对阿司匹林 保泰松不能耐受 的病人可改用本品 因此 自七十年代末上市以来 以其疗效高 副作用小为特 点而获得迅速发展 1 2 铜催化腈化综述 1 2 1 铜催化剂简介 无毒 廉价易得 操作简便的 K4 Fe CN 6 做为氰化试剂虽然成功应用于钯催 化的氰化反应 但是钯催化剂价格昂贵 反应条件较苛刻 而且大多情况下需要 各式各样的配体以保持或提高金属催化剂的活性 且配体大多有毒性 价格昂贵 并且难以从产物中分离 因此 开发更经济 操作更简便的钯替代催化剂尤为必 要 研究者们把目光转向了同为过渡金属的铜催化剂 如醋酸铜 碳酸铜 氯化 铜 硫酸铜等 最后发现以 K4 Fe CN 6 为氰化试剂 以 CuI 为催化剂的催化腈化 反应较好 本文以铜盐 CuI 作为催化剂 CuI 为白色结晶或灰白色粉末 见光易分解变 成棕黄色 相对密度 5 63 熔点 605 沸点 1290 不溶于水和 乙醇 溶 于浓硫酸和盐酸 亦溶于氨水 碘化钾 氰化钾溶液中 遇浓硫酸和硝酸分 解 与氢氧化钠作用生成氧化亚铜 自然界中以碘铜矿形式存在 碘化亚铜 的用途很广泛 可用作 有机合成催化剂 树脂改性剂 人工降雨剂 阳极射 线管覆盖物 以及 加碘盐中的碘来源 在 1 2 或 1 3 二胺配体存在下 碘化亚 铜可以催化溴代芳烃 溴代杂环化合物和乙烯基溴转化为相应碘化物的反应 反 应一般在二恶烷溶剂中进行 以碘化钠作为碘化试剂 芳香碘化物一般比对应的 氯化物和碘化物活泼 因此 碘化亚铜可以催化一系列卤代烃参与的偶联反应 例如 Heck 反应 Stille 反应 Suzuki 反应及 Ullmann 反应 铜作催化剂的优点 铜与钯 镍等其他过渡金属催化剂相比 价格低廉且较 容易得到 从经济学的角度来说 更有利于实现工业化 但是 铜催化剂的催化 效率较低 而且工业使用时会产生大量的铁泥 对环境造成破坏 因此 在生成 布洛芬的反应中 铜作催化剂的优劣 还在进一步的探讨中 4 1 2 2 铜催化腈化反应 据我们所知 以铜化合物为催化剂 K4 Fe CN 6 为氰化试剂的溴苯的氰基化 反应是由 Beller 等首次报到的 58 DMEDA Cu BF4 2 6H2O 催化体系效果最好 在溴苯的氰基化反应中最高能达到 89 的产率 Br DMEDA Cu BF4 2 6H2O K4 Fe CN 6 Catalyst DMAc 16 h CN Catalyst Up to 89 Yield DMEDA Cu OAc 2 58 EDA Cu BF4 2 6H2O 31 图 1 1 首次以铜为催化剂 亚铁氰化钾作为溴苯氰化反应的氰源 Fig 1 15 Beller s procedure for Cu catalyzed cyanation of aryl bromides with K4 Fe CN 6 当用 DMEDA Cu OAc 2 H2O 或 EDA Cu BF4 2 6H2O 做催化剂时 即使反 应 16 个小时产率也不高 但是在 EDA Cu OAc 2 H2O 催化体系中加入 KI 可以使 反应速率大大地提高 59 61 使溴苯的氰化反应在 8 h 内 产率由 6 提高到 91 可能是溴苯可以先与 KI 反应生成活性比较高的碘苯 1 3 布洛芬生产工艺综述布洛芬生产工艺综述 早在六十年代初期 英国 Boots 公司的 Nicholson 等人先后用 Willgerodt Kindler 法 氯甲基化 腈化法和草酰氯单酯法合成了布洛芬 并提供样品进行了 药理临床研究 但因路线长 收率低 某些原料难得 而不能成为工业生产上有 价值的方法 此后十余年来 相继报道了许多有意义的合成方法 经过 50 多年 的发展 目前布洛芬的生产主要有六种方法 即 1 转位重排法 2 醇羰基化法 3 烯烃羰基化法 4 卤代烃羰基化法 5 烯烃催化加氢法 6 环氧丙烷重 排法等方法 其中芳基 l 2 一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方 法 它以异丁苯为原料 经与 2 一氯丙酰氯的傅克酰化 与新戊二醇的催化缩酮 化 催化重排 水解等制得布洛芬 醇羰基化法即 BHC 法 以异丁苯为原料 经与乙酰氯的傅克酰化 催化加氢还原和催化羰基化 3 步反应制得布洛芬 为目 前最先进的工艺路线 为国外多数厂家所采用 布洛芬的合成有多种方法 但目 前已实现工业化的仅有 Boots 法和 BHC 法 BHC 工艺是迄今布洛芬生产中最为先进的技术 这一方法 具有合成简单 原子经济性高 污染小的特点 是典型的环境友好清洁生产工 艺 1 3 1 转位重排法 芳基 l 2 一转位重排法是目前国内厂家普遍采用的一种合成方法 它以异丁 苯为原料 经与 2 一氯丙酰氯的傅克酰化 与新戊二醇的催化缩酮化 催化重排 水解等制得布洛芬 反应式为 李兴泰等对傅克酰化进行了研究 以无水三氯化铝与 2 一氯丙酰氯在无溶剂 条件下 20 40 反应产生活性络合物 然后 15 30 滴加异丁苯进行酰化 反应 结束再加人石油醚 便于分层 水洗及下一步缩酮时带水 该工艺的优点为 避 免了酰化时以石油醚作溶剂其中所含微量芳烃杂质所带来的副产物 或使用二氯 乙烷作溶剂时所带来的毒性和溶剂残留问题 避免了传统工艺使用冻盐水的要求 降低了能耗和设备腐蚀等 该合成路线是目前国内较为成熟的适合工业生产的方法 但是存在着以下几 个问题 合成步骤较多 分 4 步进行 反应过程中需要异丙醇钠 若用金属 钠 存在安全隐患 若用 NaOH 反应周期长 需要 16h 酰化时以石油醚作 溶剂 损耗大 副产物多 安全性不高 用原子的经济性原则来衡量 原子利 用率为 40 03 存在着原料消耗大 成本高 收率低 三废等缺点 不能体现绿 色化学的宗旨 1 3 2 醇羰基化法 醇羰基化法即 BHC 法 由美国 Hoechst Celanese 公司与 Boots 公司联合开发 的以异丁苯为原料 与乙酰氯的傅克酰化 催化加氢还原和催化羰基化 3 步反应 制得布洛芬 为目前最先进的工艺路线 为国外多数厂家所采用 Manimaran 等对经典酰化工艺进行了详尽的研究 发现在很低温度下如 0 一 10 甚至一 35 酰化仍很容易进行 但产生的异构体大为减少 6 例如 乙酰氯和异丁苯冷至一 30 以下 少量多批加入无水三氯化铝 保持一 30 以 下加料和反应 冰解后产物的 GC 分析显示各物质的质量分数分别为 对异丁基 苯乙酮含量 8 间位异构体 0 8 其它高沸杂质 0 4 Chaudhari 等报道了羰基化反应在卤离子源 质子酸 水和具有合适催化剂及 有机溶剂存在下 与 CO 在 2 相或均相状态下反应 其中羰基化催化剂的中心金属为钯或铂 主要配体为 8 羟基喹啉 2 羟 基吡啶 2 2 羟乙基 吡啶 吡啶 2 甲酸 哌啶 2 甲酸 喹啉 2 甲酸 异喹啉 l 甲酸和异喹啉 3 甲酸 此前文献报道所用催化剂为 Pd PPh3 2Cl2 PdCl2或 Pd 0Ac 2 和过量膦配体 反应速率低 选择性差 Chaudhafi 等报道的催化体系具有反应速 率快 即使在较低压力下也有很高的选择性 催化剂回收简单高效等优点 避免 使用过量配体 反应可在 2 相也可在均相条件下温和地进行 1 3 3 烯烃羰基化法 早有报道芳基取代烯烃与 CO 和水或醇在钯催化剂和酸性条件下生成芳烷基 羧酸或羧酸酯 也有报道以钯和铜共催化同时需要氧气共存 还有报道钯催化剂 与膦配体共同完成上述羰基化反应 Wu 8 报道了无氧条件下钯的催化活性可通过 与某些配体的合用而增强 例如 在相同条件下 1 1 的 Ph3P 和 Ph3PO 与氯化 钯合用时效果较佳 不仅反应速率快 转化率高 而且几乎没有异构体 3 4 异丁基苯基 丙酸的产生 反应式如下 1 3 4 卤代烃羰基化法 肉代烃羰基化法以 1 对异丁基苯基 1 氯乙烷为原料 经与 CO 在催化剂 和碱性条件下羰基化生成产物 反应式如下 该方法在上世纪 80 年代即有报道 催化剂一般为钴或钯的化合物 溶剂为 醇类 但有如下缺点 碱件下得到的一般为布洛芬盐 需要增加酸化一能得到布 洛芬 卤代烃羰基化往往产生双羰基产物 即 4 异丁基苯基丙酮酸 具有良好 选择性的反应参数的变化范围很窄 Elango 报道了以钯为催化剂的酸性水溶液中 的羰基化反应 同时还报道了异丁苯与乙醛和氯化氢进行氯乙基化反应生成 1 对 异丁基苯基 1 氯乙烷的详细操作 9 典型的氯乙基化工艺如下 异丁苯 3mol 和氯化锌 1mol 加入 1L 反应瓶中 10 以下 2 h 内滴入乙醛 1mol 与异丁苯 0 5mol 的混合物 将反应液加 热至室温 向反应物中通氯化氢气体约 2 h 继续反应 6 h 反应液加水 分层 碳酸氢钠洗 水洗 干燥 蒸馏回收过量异丁苯 真空蒸馏得产物 羰基化使用的催化剂如 PdCl2 PPh3 2 羰基化反应转化率较高 但布洛芬的 选择性最高仅有 74 主要副产物为异构体和聚合的重组分 1 3 5 烯烃催化加氢法 Chan 和 Pai 报道了利用手性配体的钉配合物催化 2 6 甲氧基 2 萘基 丙烯酸的加氢制备萘普生 对映体过量 ee 达 96 10 反应式如下 也可用于 2 4 异丁基苯基 丙烯酸的催化加氢 作者主要研究了手性配体 和催化剂的制备 催化剂的回收 氢气压力 溶剂 添加磷酸和反应温度等对反 应产物光学纯度的影响 具体的手性配体为 Figure5 中的 3 3 联吡啶双膦化合物 姜标等报道了上述反应的前体化合物 2 芳基乳酸酯的制备方法 11 反应式如 下 重点研究了芳香烃包括异丁苯与丙酮酸甲酯或乙酯在 Lewis 酸催化下缩合生 成 2 芳基乳酸酯的条件 包括催化剂种类 用量 反应溶剂 反应温度等 但反 应要求低温如一 30 并且收率中等 1 3 6 环氧丙烷重排法 陈平等报道了一种新的布洛芬合成方法 其中制备对异丁基苯乙酮及由 2 4 异丁基苯基 丙醛转为布洛芬的 2 步反应与经典的 Darzens 缩合法的应步骤相同 12 反应式如下 对异丁基苯乙酮与硫叶立德 由二甲硫醚与硫二甲酯反应制得 反应得 2 对异 丁基苯基 1 2 环氧丙烷 然后以无水氯化锌或无水氯化锡催化重排得 2 对异丁 基苯基 丙醛 专利还改进了中间体氧化制布洛芬的条件 以四 丁基溴化铵为相转移催化剂 30 过氧化氢为氧化剂 收率近 90 综合分析以上不同的丁艺路线 认为仍以 l 2 转位重排法比较适合国内生产 醇羰基烯烃羰基化法技术难度高 催化剂价昂 卤代烃羰基化法选择性低 催化 剂价高 氯乙基化时易发基化和双芳基化 杂质多 烯烃加氢法虽有可分别制备 消旋布洛芬和右旋布洛芬的优点 但 2 4 异丁基苯基 丙烯酸需由异丁苯经 2 步 反应制得 与丙酮酸酯缩合一步收率低 丙酮酸酯价格高 加氢催化剂昂贵 环 氧丙烷重排法有 4 步反应 二甲硫醚污染大 工业化前景不乐观 1 2 转位重排法虽也为 4 步反应 但每步收率高 安全性好 重排催化剂价 廉易得且无毒 2 氯丙酰氯的供应充足 价格低廉 为该合成方法的稳定运行提 供了充分的保障 本工艺的关键是酰化时减少副产物的产生 提高溶剂回收率 缩酮时最大限度提高转化率 重排平稳 回收或利用重排时副产的 3 氯 2 2 二 甲基 1 丙醇 此外若能将酰化的催化剂三氯化铝改为固体酸 则不仅能降低成 本 还能减少设备腐蚀 提高操作安全性 第 2 章 实验部分 2 1 原料与试剂 表 2 1 原料与试剂 药品名称规格生产厂家 对异丁基苯甲醛分析纯天津市永大化学试剂开发中心 聚甲基氢硅氧烷 PMHS 分析纯天津市化学试剂三厂 四丁基氟化铵 TBAF 上海晶纯试剂有限公司 聚乙二醇 4000 PEG 4000 分析纯上海晶纯试剂有限公司 二氯亚砜 SOCl2 分析纯安徽金邦医药化工有限公司 碳酸二甲酯 DMC 分析纯上海市四通试剂有限公司 四氢呋喃 THF 分析纯上海程欣实业有限公司 无水硫酸钠分析纯上海晶纯试剂有限公司 二氯甲烷分析纯 上海晶纯试剂有限公司 乙酰丙酮铁 无水乙醇分析纯天津市凯通化学试剂有限公司 氢氧化钠分析纯天津市永大化学试剂有限公司 丙酮分析纯天津市凯通化学试剂有限公司 K4 Fe CN 6 分析纯天津市博迪化工有限公司 甲苯分析纯天津市科密欧化学试剂有限公司 碘化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司 蒸馏水自备 三苯基磷分析纯上海晶纯试剂有限公司 醋酸钯分析纯陕西开达化工有限责任公司 Na2CO3分析纯天津汇中科技发展有限公司 K2CO3分析纯上海晶纯试剂有限公司 溴化铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司 醋酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司 硫酸铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司 溴化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司 硝酸铜 硝酸铜 分析纯天津市永大化学试剂有限公司 氧化亚铜分析纯天津市永大化学试剂有限公司 DMF分析纯北京百灵威科技有限公司 NMP分析纯天津市大茂化学试剂厂 2 2 实验设备与仪器 2 2 1 实验设备 表 2 2 实验设备 设备名称规格厂商 磁力搅拌器90 1 型巩义市英峪仪器厂 旋转蒸发仪RE52CS上海亚荣生化仪器厂 调压变压器 TDGC中国人民电器集团公司 恒温水浴锅HH S1s 型金坛市大地自动化仪器厂 台式干燥箱202 0 型北京市永光明医疗仪器厂 超声波清洗器JK100B 型合肥金尼克机械制造有限公司 循环水多用真空泵SHB 3 型郑州杜甫仪器厂 电子天平FA2004 型上海精密科学仪器有限公司 真空泵2XZ 0 5温岭市速力电机厂 气相色谱仪CP 3800美商 VARIAN 公司 自动双重纯水蒸馏器SZ 93上海亚荣生化仪器厂 紫外分析仪ZF I 型上海顾村电光仪器厂 2 2 2 实验仪器 表 2 3 实验仪器 仪器名称规格数量 温度计 0 200 5 容量瓶50 Ml5 油浴锅 2 分液漏斗60 Ml2 恒压漏斗100Ml 微量注射器1 Ml 4 锥形瓶50Ml4 圆底烧瓶 100 Ml 2 锥形瓶 250 Ml2 烧杯 50 Ml2 厚壁耐压瓶 50 Ml4 铁架台 2 3试剂的纯化和处理 1 K4Fe CN 6 3H2O 的预处理的预处理 将 K4 Fe CN 6 3H2O 在研钵中研成细粉末后 放在烘箱中 在 80 下烘干 24 小时 得到无结晶水的 K4 Fe CN 6 烘干过程中粉末颜色由黄色变为淡黄色 2 N 甲基吡咯烷酮甲基吡咯烷酮 NMP 的纯化的纯化 将 250 mL 分析纯 NMP 倒入 500 mL 烧瓶中 加入 CaH2 室温搅拌 24 h 在 氮气保护下减压蒸馏出 NMP 装入试剂瓶中 密封备用 3 甲苯的除水甲苯的除水 向 500 mL 的两口烧瓶中 加入 1 g 切成条状的钠 再向烧瓶加入少量甲苯 注意 应根据气泡的溢出情况 控制加甲苯的速度 如果气泡溢出过快 说明 甲苯中的含水量较大 此时应降低滴加甲苯的速度 否则会有爆炸的危险 添 加 300 mL 甲苯后 加入两粒二苯甲酮 回流 待溶液变为天蓝色 在氮气保护 下蒸馏出甲苯 密封容器后备用 4 4 四丁基氟化铵 TBAF 的配置 1mol L 的 TBAF 即加入 1L 的四氢呋喃则需要 1mol 的四丁基氟化铵 用电子 天平称量 13 1g 50mmol 的四丁基氟化铵 加入到一个圆底烧瓶中 在圆底烧 瓶内放入一个较大的磁子 加快其溶解 将圆底烧瓶密封 放在磁力搅拌器上 在氮气保护的情况下 加入 50ml 的四氢呋喃 继续搅拌直至溶解 密封 即所 需的 TBAF 溶液 2 4 实验过程 2 4 1 对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇 表 2 4 1 对异丁基苯甲醛合成对异丁基苯甲醇 CHO PMHS THF TBAF OH 底物PMHS TBAF 溶液 THF温度时间 对异丁基苯 甲醛 1mmol 3 3 5 当 量 5mol 3ml 先冰浴 3 小时 常温反应 3h 加 NaOH 水溶液 在再反应 24 小时 共 30 小时 操作程序 用四氢呋喃配制 1M L 的 TBAF 在三口圆底烧瓶内 将对异丁基苯甲醛 12mmol 2 02ml 用 50ml 的四 氢呋喃溶解 加入 PMHS 3 倍 2 3g 在冰浴的条件下 用蓝心针管缓慢的滴 加 TBAF 溶液 5mol 0 6ml 搅拌 3 小时 转为室温下再搅拌 3 小时 旋蒸 除溶剂 剩余残渣用二氯甲烷溶解然后加入氢氧化钠的水溶液 20 25ml 接 着常温下搅拌 24 小时 打开三口烧瓶将反应后的混合物转移至分液漏斗 并用 适量的二氯甲烷冲洗烧瓶内部 倒入分液漏斗 在通风橱内萃取 静置分层 将 下层二氯甲烷层分入锥形瓶 烧瓶再用适量二氯甲烷冲洗 2 3 次 同样倒入分液 漏斗 在通风橱内萃取 3 次后 将所有二氯甲烷相收集在锥形瓶中 用无水硫酸 钠干燥约 20 min 注意 因为水在上层 干燥过程中应间隔摇动几次以使水充分 除去 当有粉末状无水 Na2SO4存在时 表明干燥过程已经完成 过滤 用 100 mL 圆底烧瓶接滤液 然后用旋转蒸发器除去二氯甲烷 最后得到浅黄色的液 体 2 4 2 对异丁基苯甲醇合成对异丁基苄氯 表 2 4 2 对异丁基苯甲醇合成对异丁苄氯 Cl 常常温温 SOCl2OH 底物二氯亚砜温度时间 对异丁基苯甲醇 1mol 5 当量室温6h 操作程序 对异丁基苯甲醇 2 16g 13mmol 放置于圆底烧瓶中 滴加二氯亚砜 5 当量 剧烈搅拌使固体溶解 反应 6 个小时后用饱和的 NaCO3溶液洗至中性 用 二氯甲烷萃取 2 次 合并二氯甲烷萃取液 用无水硫酸钠干燥 静置 滤除硫酸 钠 蒸出二氯甲烷后 得到浅黄色的液体 2 4 3 对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈 表 2 4 3 对异丁基苄氯合成对异丁基苯乙腈 Cl CN CuI 甲甲苯苯 K4Fe CN 6 底物 CuIK4 Fe CN 6 N2 甲苯温度时间 对异丁基苯 乙腈 1mmol 50 50 保护 0 8ml 180 20h 操作程序 将一个干净的磁子放入高压试管中 在磁力搅拌器上验证一下是否转动正常 转动正常后 在高压试管内加入 1mmol 的对异丁基苄氯 用电子天平分别称量 50mmol 的 CuI0 0571g 和 K4 Fe CN 6 0 184g 加入到试管内 尽量不要沾壁 在 N2保护下加入甲苯 1ml 并注意冲洗高压试管内壁 反应物加入完毕后 把高压试 管密封紧 放入 180 的油浴锅内反应 20h 2 4 4 对异丁基苯乙腈合成 甲基对异丁基苯乙腈 表 2 4 4 对异丁基苯乙腈合成 甲基对异丁基苯乙腈 CNCN DMC PEG 4000 K2CO3 190 对异丁基苯乙 腈 DMCK2CO3PEG 4000 温度时间 1mmol 16 当量1 8 当量 0 03g 190 10h 程序操作 用电子天平分别称取对异丁基苯乙腈 1mol 0 173g 碳酸二甲酯 DMC 16mmol 1 5ml 碳酸钾 1 8mmol 0 24g 聚乙二醇 4000 0 03g 置于耐高压试管中 氮气保护 反应物加入完毕后 把高压试管密封紧 放入 190 的油浴锅内反应 10h 2 5 实验数据处理与分析的方法 本实验的数据采用气相色谱法进行分析 气相分析方法采用内标法 并且在 140 下进行样品检测 由本实验的反应过程可知 此合成反应在反应过程中应有生成物 5 种 但由 于最后的产品布洛芬为酸 不可进行气相检测 因此应有 4 个产物的图谱峰 以 确定产物的种类和产率 如下图所示 6 565 554 543 532 52 1 200 000 1 150 000 1 100 000 1 050 000 1 000 000 950 000 900 000 850 000 800 000 750 000 700 000 650 000 600 000 550 000 500 000 450 000 400 000 350 000 300 000 250 000 200 000 150 000 100 000 50 000 RT min 氯SP3 16氯 DATA 图 2 5 1 对异丁基苯甲醇色谱图 出峰时间 T 5 56 min 65 554 543 532 521 510 50 2 700 000 2 600 000 2 500 000 2 400 000 2 300 000 2 200 000 2 100 000 2 000 000 1 900 000 1 800 000 1 700 000 1 600 000 1 500 000 1 400 000 1 300 000 1 200 000 1 100 000 1 000 000 900 000 800 000 700 000 600 000 500 000 400 000 300 000 200 000 100 000 0 SPW 0 20STH 10 00 RT min 氯SP310氯 DATA 图 2 5 2 对异丁基苄氯色谱图 出峰时间 T 1 85 min 87 576 565 554 543 5 35 000 34 000 33 000 32 000 31 000 30 000 29 000 28 000 27 000 26 000 25 000 24 000 23 000 22 000 21 000 20 000 19 000 18 000 17 000 16 000 15 000 14 000 13 000 12 000 11 000 10 000 9 000 8 000 7 000 6 000 5 000 4 000 3 000 2 000 1 000 RT min 氯SP4 10N2 1 DATA 图 2 5 3 对异丁基苯乙腈色谱图 出峰时间 T 6 02min 43 83 63 43 232 82 62 42 221 81 61 41 210 8 200 000 190 000 180 000 170 000 160 000 150 000 140 000 130 000 120 000 110 000 100 000 90 000 80 000 70 000 60 000 50 000 40 000 30 000 20 000 10 000 0 RT min 氯SP5 14 3 DATA 图 2 5 4 甲基对异丁基苯乙腈色谱图 出峰时间 T 3 6 min 配内标夜 5ml 对异丁基苯甲醛 0 2839g 苯乙酮 0 2048g 1 7045mmol A S 醛 S 酮 n 醛 n 酮 气相色谱仪分析后 用归一法定量 由于其他副产物的峰面积很小 为简便 计算 可以将其忽略 则产率可按下列计算公式来计算 产率 所需产物 1 溶剂 S所需产物 S1 溶剂峰 100 其中 所需产物 所要产品的浓度 1 溶剂 除了溶剂外所有其他产物的浓度 S所需产物 产物的峰面积 S1 溶剂峰 除溶剂外所有其他产物的峰面积 第 3 章 结果与讨论 3 1 反应气氛的影响 反应氛围的不同 对异丁基苯甲醇的产率如表 3 1 所示 由表中数据可知 当参与反应的物质的量很少 在其它条件完全相同的情况下 无论是否有 N2保 护 产率基本相差不大 但是从工业角度来说 反应物的量很大 可能会有各种 情况出现 所以 应以 N2保护为最优条件 表 3 1 不同的反应气氛对反应的影响 CHO PMHS THF TBAF OH 反应氛围气相产率 分离产率 转化率 有N2保护97 79199 1 无N2保护 反应条件 对异丁基苯甲醛 1 mmol PMHS 0 2 mmol TBAF 5mol THF5ml 冰浴 小时 常温 3 小时 NaOH 处理后再反应 24 小时 3 2 反应温度的选择 不同的温度下 苯乙腈的产率如表 3 2 所示 由表中数据可知 随着温度的 升高 产率也随之升高 该反应的最优反应温度是 180 在最优反应温度下 苯乙腈的产率可以达到 97 8 但是 当反应温度高于最优反应温度时 产率又有 所下降 从动力学角度分析 我们可以知道 随着反应温度的升高 反应活性即 反应速率也升高 催化剂的催化效率也升高反应收到的产率也升高 在 180 附 近达到最优化 之后继续升温使催化剂部分容易失活 并生成了其它副产物 反 应的产率也随之下降 表 3 2 不同的反应温度对反应的影响 Cl CN CuI 甲甲苯苯 K4Fe CN 6 序号温度 产率 114044 3 216066 2 318097 8 420076 5 反应条件 对异丁基苄氯 1 mmol K4 Fe CN 6 0 184g CuI 0 0571g 甲苯 1ml N 保护 反应时间 20 h 3 3 腈化反应中反应气氛的选择 不同的气氛对反应的影响见表 3 3 腈化反应需要很严格的控制条件 因此 气氛的不同对反应的影响很大 通过实验数据可知 当用 N2保护时 反应得到 了最优产率 故本实验的最优气氛是 N2 表 3 3 不同的反应气氛对反应的影响 Cl CN CuI 甲甲苯苯 K4Fe CN 6 序号 反应气氛产率 1 N297 8 2 空气83 99 3 O262 7 反应条件 对异丁基苄氯 1 mmol K4 Fe CN 6 0 184g CuI 0 0571g 甲苯 1ml 反应温度 180 反应时间 20 h l 3 催化剂的选择 通过对不同的铜类催化剂进行考察 发现 CuI 对这个反应的催化效果最好 在选择催化剂种类时 考虑的主要因素是对本实验的催化效果以及价格是否合理 等 表 3 5 不同的铜类催化剂对反应的影响 Cl CN 铜铜盐盐 甲甲苯苯 K4Fe CN 6 序号铜盐产率 1CuBr20 2CuBr45 54 3Cu OAc 2 H2O33 4CuSO4 5H2O48 37 5CuI97 8 6CuO31 93 7Cu NO3 2 3H2O0 反应条件 对异丁基苄氯 1 mmol K4 Fe CN 6 0 184g 甲苯 1ml 反应温度 180 反应时间 20 h 铜盐催化 剂 0 3 mmol 3 5 催化剂量的选择 催化剂量的不同 对反应的影响见表 3 5 由实验数据可知 当催化剂铜盐 的量为 50 时 反应的产率最高 故本实验的最优催化剂量为 50 的铜盐 表 3 5 不同量的催化剂对反应的影响 Cl CN CuI 甲甲苯苯 K4Fe CN 6 序号CuI产率 120 0 038g 51 80 230 0 0571g 97 8 350 0 095g 70 40 反应条件 对异丁基苄氯 1 mmol K4 Fe CN 6 0 184g 甲苯 1ml N 保护 反应温度 180 反应时间 20h 3 6 溶剂的选择 考察了不同溶剂对反应的影响 从表 3 6 中的结果可以看出 甲苯较适合用 作这类反应的溶剂 例如甲苯溶剂中的腈化产率达到 97 8 而 DMF 中的产率 为 38 15 在 NMP 中的产率为 49 22 在 CH2Cl2中的产率为 46 34 在 H2O 中为 6 87 在 THF 中为 85 3 表 3 6 不同的溶剂对反应的影响 Cl CN 铜铜盐盐 溶溶剂剂 K4Fe CN 6 序号溶剂产率 1甲苯97 8 2DMF38 15 3NMP49 22 4CH2Cl246 34 5H2O6 87 6THF85 3 反应条件 对异丁基苄氯 1 mmol K4 Fe CN 6 0 184g CuI 0 0571g N 保护 反应温度 180 反应时间 20 h 第 4 章 结论 本文采用分 5 步 还原 氯化 腈化 甲基化 水解的方法来合成布洛芬 并对每一步的实验条件进行优化 例如 反应气氛 温度 铜盐 催化剂的量 溶剂等对反应的影响 具体结论如下 首先 本实验探索了在第一步还原过程中 在不同的反应气氛下转化成对异 丁基苯甲醇的产率 从本实验结果来看 当参与反应的物质的量很少 在其它条 件完全相同的情况下 无论是否有 N2保护 产率基本相差不大 但是从工业角 度来说 当反应物的量很大时 可能会有各种情况出现 所以 应以 N2保护为 最优条件 其次 本实验探索了温度对腈化反应的影响 从实验结果可知 随着温度的 升高 产率也随之升高 该反应的最优反应温度是 180 在最优反应温度下 苯乙腈的产率可以达到 97 8 但是 当反应温度高于最优反应温度时 产率又有 所下降 从动力学角度分析 我们可以知道 随着反应温度的升高 反应活性即 反应速率也升高 催化剂的催化效率也升高反应收到的产率也升高 在 180 附 近达到最优化 之后继续升温使催化剂部分容易失活 并生成了其它副产物 反 应的产率也随之下降 因此腈化反应的最优温度是 180 再次 本实验还探索了不同的铜盐催化剂对反应的影响 通过对不同的铜类 催化剂进行考察 发现 CuI 对这个反应的催化效果最好 另外从催化剂价格是否 合理 性价比是否高等各方面来考虑 认为该反应的最优催化剂是 CuI 此外 本实验还对催化剂的量 溶剂的选择等方面进行了探索 综上所述 本实验得到的最佳反应过程是 在 N2保护下 以 PMHS 为还原 剂使对异丁基苯甲醛转变成醇 在 SOCl2的作用下对其进行氯化 使用无毒的 K4 Fe CN 6 作为氰化试剂在 CuI 催化下 于 180 下与苄氯发生反应得到的苄腈 化合物水解制取布洛芬 参考文献 1 于风丽 赵玉亮 金子林 布洛芬合成绿色化进展忉 有机 化学 2003 1 1 1 1 1 198 1 204 21 郭莉娜 侯仲轲 陈灿 等 不对称催化反应合成手性药物的 研究进展 fJl 精细化工中间体 20