身材矮小的鉴别诊断和处理.doc

身材矮小的鉴别诊断和处理上海第二医科大学附属新华医院 上海市儿科医学研究所 顾学范教授身材矮小（short statuer）是指在相似环境下，儿童身高低于同种族个体正常身高2个标准差以上，或者低于正常儿童生长曲线第三百分位。在众多因素中，内分泌的生长激素（GH）对身高的影响起着十分重要的作用。患儿因GH缺乏所致的矮小，称为生长激素缺乏症，又称为垂体性侏儒症。身材矮小的诊断步骤一、 询问病史 包括患儿出生时的胎龄、娩出方式、身长和体重、有无窒息、畸形等情况；询问母亲的胎次、产次、妊娠及生产史，孕期健康状况，曾患疾病，接触风疹史、饮酒、吸烟史，分娩产程及经过，胎盘大小形状和组织状态，自然流产史等；家族中父母及所有成员的身高情况，父母的青春发育史；患儿有无受歧视虐待或环境中存在影响患儿心理的不良因素；喂养和食欲情况。收集患儿以往测量的身高记录，绘制身高生长曲线。二、 体格检查 身体的测量方法应标准，包括身高、体重、坐高、上部量、下部量、指间距、头围、皮下脂肪厚度等。观察患儿发育是否匀称，头面部、躯干、四肢有无特殊。肌肉的发育、肌张力，全身各器官尤其性器官及第二性征的检查。三、 实验室检查 X线检查包括骨龄和头颅正、侧位片。若患儿疑有骨骼病变时，应进一步检查脊柱、胸廓、上下肢，观察骨骺的生长和骨密度等。女孩身材矮小或有轻度畸形时应做细胞染色体核型分析，以排除先天性卵巢发育不全。对内分泌疾病或垂体性侏儒者应检查甲状腺功能（T3、T4和TSH）和测定生长激素（各种刺激试验），测定血中IGH1、IGFBP3水平皆有助于判断GH-IGF轴的功能。对疑为青春发育延迟性矮小及垂体功能障碍者可进行LHRH激发试验和HCG激发试验。身材矮小的鉴别诊断许多先天异常和病理因素能引起生长障碍（表1）。 内分泌异常 骨病 GH缺乏症 软骨发育不全 Laron型侏儒 成骨不全 糖尿病 脊柱畸形 阿狄森病 代谢性疾病 甲状腺功能减低症 粘多糖病 皮质醇增多症 肾小管性酸中毒 性早熟 抗D性佝偻病遗传性（家族性）矮小 慢性系统性疾病体质性生长和发育延迟 消化吸收不良宫内生长迟缓 肝、肾、肺功能不全中枢神经系统疾病 先天性心脏病 颅面中线发育缺陷 慢性感染 脑积水 染色体异常 下丘脑、垂体肿瘤 先天性卵巢发育不全（Turner综合征） 精神心理障碍 21三体综合征 组织细胞增多症 其他染色体异常及畸形综合征 一、GH缺乏症 临床上矮小患儿以匀称性最多见。由于垂体GH分泌缺乏或不足引起的矮小称为垂体性矮小，又名垂体性侏儒（pituitary short stature），亦可伴有多垂体激素功能低下。根据下丘脑GH-IGF轴功能缺陷，病因可分为：1、 GH分泌障碍：大脑皮质功能障碍：GH神经分泌功能不全（growth hormone neurosecretory dysfunction，GH-ND）和神经传递缺陷；下丘脑性GH 缺乏症：如中枢神经系统炎症和特发性等；垂体性GH缺乏症：如解剖异常、脑外伤、GH基因突变和特发性等。2、 GH 分泌后疾病：存在GH 抗体；GH 结合球蛋白显著增多；GH 受体缺陷；存在抗GH受体抗体；GH受体后缺陷。3、 IGF1合成缺陷： IGF1产生部位缺陷；IGF1产生结合蛋白减少；IGF1抗体存在。4、 IGF1不敏感：IGF1受体数量减少IGF1受体缺陷存在IGF1抗体IGF1受体后缺陷靶组织对IGF1不敏感。GH缺乏症的部分患儿出生时有难产史、窒息史或者胎位不正，以臀位、足位产多见。出生时身长正常，出生后5个月起出现生长减慢，生长缓慢程度也增加，体型较实际年龄幼稚。自幼食欲低下。典型者矮小，皮下脂肪相对较多，腹脂堆积，圆脸，前额略突出，小下颌，上下部量正常，肢体匀称，高音调声音，学龄期身高增长率不足5cm，严重者仅2cm3cm，身高偏离在正常均数2SD以下。患儿智力正常。出牙换牙及骨龄均延迟。青春发育大多延缓。骨龄延迟一般相差2SD以上。伴有垂体其他促激素不足者，多为缺乏促性腺激素，表现为没有性发育，男孩小阴茎小睾丸，女孩乳房不发育，原发性闭经；若伴有ACTH缺乏，则常有皮肤色素沉着和严重的低血糖表现；部分病例伴有多饮多尿，呈部分性尿崩症。二、 宫内发育迟缓 通常将足月儿体重低于2.5Kg者诊断为宫内发育迟缓（intrauterine growth retardation,IUGR）。目前本症可分为两类：一类是普通型的IUGR,表现为均匀性矮小，另一类是不对称身材矮小（Russell-Silver综合征）。普通型的IUGR无性别差异，除均匀性矮小外不伴有畸形。表现有消瘦、纤弱，腹部脂肪堆积；食欲一般，三角脸，小下颌，前额宽大，性发育异常，骨龄往往延迟。IUGR患儿内分泌检查可有GH分泌不足或分泌异常。据报道，在IUGR患儿中，药物激发后GH峰值低于10ug/ml的约占一定比例。男女均可能患Russell-Silver综合征，除出生体重低和身材矮小外，常伴多种畸形或发育异常，如：（1）单侧肢体肥大，左右两侧不对称，可累及整个半边身体，亦可仅为颅骨、脊柱或部分肢体；（2）高额、宽眼距、口角下垂、皮肤血管瘤等；（3）颅面骨发育异常，小脸，三角脸，亦可有第五指短小弯曲，并趾等；（4）个别有精神发育迟缓，智能低下；（5）可伴肾功能异常，尿道下裂，皮肤色素沉着，低血糖，Wilms瘤。三、 体质性生长和发育延迟 体质性生长和发育延迟或体质性矮小（constitutional delay of growth and puberty）多见于男孩，在儿童矮小症中占1/3以上。其父母可有青春期发育迟缓的历史。性发育延迟愈明显者，家族史往往愈显著。患儿内分泌功能检测一般皆正常，但GH水平经药物激发后，可呈现部分缺乏或暂时性缺乏现象。但延迟出现的自发性青春发育，仍可能使其终身高和性成熟达到正常水平，故此类患儿属正常生长发育中的一种变异。患儿出生时身长体重大多正常，最初几年亦无异常，但其后身高增长及成熟逐年减慢，特别是青春发育前或即将进入青春期发育的时候（男孩于10岁11岁前、女孩于9岁10岁前的2年3年内）。性征出现可延迟数年，男可迟至14岁16岁，骨龄落后与青春发动延迟相关，亦与生长平行。本症的特点是迟到的自然青春发动后，有身高增长的加速及循序推进的性发育过程，与正常儿童无异。可在20岁或更迟达到成年终身高，并有正常的发育功能。四、 特发性矮小 特发性矮小（idiopathic short stature）需排除所有已知道的病因，无器质性病变，患儿体态均匀，出生时身长体重正常，矮小均匀。其GH自然分泌（生理性分泌）及药物激发后的峰值在正常范围内，通常矮小并不严重，可在2.2（）SD水平，身高增长的速度可近似正常儿童或稍偏缓，其它内分泌激素及生化指标均无明显改变，亦无青春发育延迟。近年来有人试用GH治疗，认为近期身高增长虽略加速，但终身高仍不能达到标准。故对正常无GH缺乏的家族性矮小，有无必要使用长程昂贵的GH药物治疗尚有争议。五、 营养缺乏性矮小 营养缺乏性生长迟缓（nutritional growth retardation）或营养性矮小最主要的病因是因贫穷而营养摄入不足，但亦见于因主观自限饮食，摄取营养不合理导致生长受累。患儿体重虽较同龄儿低，但其体重/身高之比常与非营养性矮小（家族性矮小、体质性矮小）者相似，故难以区别。营养缺乏生长迟缓病因可缘于器质性疾患或非器质性病因。营养缺乏性生长迟缓可发生于任何年龄，矮小程度较GHD者轻，无垂体性侏儒的典型体态，而有营养不良的临床表现。内分泌检查常有GH水平不低而IGF1含量下降的分离现象，IGF1水平降低可能与肝脏蛋白质合成减少有关。患者骨龄落后。营养缺乏生长迟缓属暂时性，恢复足够营养摄人并调整饮食结构使之合理，则生长可加速。六、 精神、心理障碍性矮小 精神、心理障碍性矮小（psychosocial short stature）常发生在有父母感情不和，离异家庭或单亲子女家庭，患儿精神心理受挫，影响了下丘脑GH-IGF轴功能，GH分泌可正常或缺乏。本症机制复杂，可能与慢性营养缺乏及GH神经分泌功能紊乱有关。典型症状是生长停滞，青春发育延迟，骨龄落后；此外常有饮食及睡眠不佳或肠吸收不良，消瘦，性格孤僻，饮食习惯及行为变异。本症可发生于学龄儿或年幼儿。患儿血IGF1、ACTH、糖皮质激素水平皆可低下，甲状腺激素尚正常。实验室检查一、 X线摄片 骨骼发育虽有一定种族，性别的差异，在正常儿童间也会有差异，但一般均有规律。身高增长主要取决于长骨骨骼的变化，包括骨化中心的形态和最后与骨干的融合等，所以可以从骨骼发育来判断年龄，预测身高。通常骨龄测定以左手腕部X线摄片来判断，有时还可选择肩，肘，膝和踝关节加以判断。GH缺乏者骨龄均延迟，一般相差2SD以上，另外可拍摄头颅正、侧位片，观察蝶鞍大小和颅骨、颅缝等改变。二、 血GH测定 血清GH值较低，波动大，呈脉冲式分泌，半衰期较短，随即取血测定常不能区别正常人与GH 缺乏症，故一次性标本测定无意义。临床上常采用药物激发试验进行诊断（表3）。激发试验前需禁食8小时，但不必禁水。 表3 GH缺乏症诊断常用药物激发试 药物 方法 峰值（min） 说明 可乐定 4ug/kg或0.15mg/m2口服，服药后 60-90 a-肾上腺能受体激动剂，刺激下丘脑GHRH释放 0、30、90min取血测定GHL-多巴 10mg/kg或0.5g/1.73m2,服药后取血， 60-90 介导下丘脑神经递质多巴胺能途径的兴奋，刺激下丘脑GHRH释放精氨酸 0.5g/kg静脉滴注，最大量30g.30min 6090 通过a-受体的介导作用，抑制下丘脑生长激素抑滴完，滴注前、30、60、90、120min 制激素的分泌取血 胰岛素 正规胰岛素0.05U/kg,生理盐水稀释后 1530 通过胰岛素诱导低血糖，刺激GH分泌。血糖静注， 注射前、后15、30、45、 至基础值50时为有效刺激。 60min取血 若GH峰值10ug/L为正常反应。三、 IGF1测定 GH通过介导IGF1产生生长效应，是反映GH-IGF-软骨轴功能的另一种重要指标。外周血IGF1可反映GH的分泌及功能，生长激素缺乏症患者血IGF1水平降低，经rhGH替代治疗后升高。IGF1浓度与年龄有关，亦受甲状腺，泌乳素，皮质醇和营养状态影响，IGF1测定有一定的鉴别诊断意义，如矮小儿童GH增高，而IGF1值低下，应该考虑有GH抵抗。四、 类胰岛素生长因子结合蛋白3（IGFBP3）测定 IGFBP3是IGF1的连接蛋白，循环血中95%的IGF1与IGFBP3结合，结合有高度亲和力和特异性，可调整IGF1对细胞的增殖、代谢和有丝分裂的。其血浓度与GH浓度密切相关，不同年龄其值略有差异。GH缺乏，存在GH抗体，严重肝病，营养不良均可引起IGFBP3水平下降。五、 颅脑磁共振显象（MRI） MRI可清楚显示蝶鞍容积大小，垂体前，后叶大小及异位等，对诊断GH缺乏症有重要意义，根据上海市儿科医学研究所和新华医院资料，在27例GH缺乏症中，所有病例均显示垂体前叶缩小，正常部位垂体后叶消失占96%，其中移位者占44%，垂体柄消失占37%，垂体柄中断占20%。六、 染色体检查 对女性矮小伴青春期发育延迟者应常规作染色体检查，以排除染色体病，如Turner综合征治疗目前对身材矮小的治疗主要是在明确病因的基础上进行病因治疗。无论特发性或继发性GH缺乏性矮小均可用GH治疗。自80年代初采用重组DNA技术生产rhGH以来，GH治疗生长激素缺乏性矮小得以逐步普及。GH治疗GH缺乏症可达到成人正常高度均值2SD之内。但仍有较多患儿不能达到应有的成人高度。其原因有：（1）诊断、治疗延迟；（2）药物剂量不足；（3）治疗时间较短；（4）青春期提前；（5）GH治疗中产生抗体，影响疗效；（6）未能及时处理低甲状腺素血症；（7）原因不明，可能因受体或受体后缺陷。一、 治疗剂量 目前多数学者推荐每周使用剂量为（0.50.7）U/kg，每晚临睡前皮下注射0.1 U/kg。最大效应是在开始初6个月12个月，长期应用，生长速度减慢，此时每次可加大剂量0.05 U/kg，但总量不得超过0.2 U/（kg.24h）。上海市儿科医学研究所采用进口GH治疗20例，其生长速度从原4cm/年加速到9.2cm13.7cm/年，平均每年增长12cm。国产GH治疗效果与进口药物类同。二、应用方法 采用皮下注射，药物达到峰值时间为2h-4h，血液清除时间为20h-40h。皮下注射药物容积一般在0.5ml-1.0ml,可选择在上臂、大腿前侧和腹壁脐周等部位注射。开始治疗年龄越小，效果越好。传统方法以患儿身高来指导治疗持续时间，骨骺闭合后停止治疗。近代研究表明，GH在调节代谢方面具有重要作用。成人期继续GH治疗后，患者精神状态改善，肌肉容量增加，脂肪减少，蛋白质合成增加，腰椎骨密度增加，血胆固醇降低，肾小球滤过率增加，患者体力和认识能力有所改善。三、 治疗并发症1. 局部反应：.局部皮肤反应与GH制剂纯度和个体反应性有关，一般表现皮肤红、肿、痒，严重的可有热、痛，在第2天第3天达高峰，后逐渐消退，1周后消失。2. 抗体产生：抗体产生与制剂的纯度关系密切，约有14病例可影响生长。3. 低甲状腺素（T4）血症：治疗前T4浓度正常，治疗后可降低。根据上海市儿科医学研究所资料，治疗7个月后，低T4血症达到45。临床偶有面部浮肿、无力、喜睡和学习