普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的新进展.doc

论文：普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的新进展2011-03-02 17:39:57 网站编辑：phpcms 来源： 浏览次数：139 网友评论 0 条 血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤，新生儿的发生率为1.1%2.6%1。常见于早产儿，尤其是女性早产儿，有2/3的血管瘤患者累及头颈部。其起源的确切机制不清楚，原因可能有多种2：起源于胎盘组织；起源于突变的血管内皮祖细胞；血管瘤内皮细胞因为低氧环境而大量增殖。血管瘤有明显自发的周期性生理过程：增生期；退化期；退化后期。大多数婴幼儿血管瘤随着患儿年龄增大，可能发生自发性退化，因此不需要特殊治疗。但是，一旦血管瘤影响外观或导致视力障碍，呼吸道阻塞时，就需要考虑治疗。治疗上尚无针对性强的措施，常用的药物有糖皮质激素、干扰素、环磷酰胺、长春新碱等，上述治疗药物均有不同程度的不良反应，使其临床应用受到限制3。自2008年Laut-Labrze等4报道用受体阻断剂-普萘洛尔（propranolol）成功治疗小儿血管瘤患者后，因普萘洛尔耐受性良好，相比系统性类固醇有较少的副作用，而成为药物治疗血管瘤的新选择。但是普萘洛尔能否成为治疗血管瘤的用药选择是目前许多临床医生关注的方向，本文就近年来普萘洛尔治疗血管瘤的临床应用研究现状进行文献综述。 1历史回顾 普萘洛尔是一种非选择性受体阻断剂，临床用途较为广泛，主要用于治疗婴幼儿高血压，室上性心动过速，长QT综合征，充血性心力衰竭和甲状腺机能亢进5。2008年，法国Bordeaux儿童医院Laut-Labrze等4医生在美国新英格兰医学杂志发表通信研究论文，报道了他们应用普萘洛尔（propranolol）治疗婴儿血管瘤的重大发现。Laut-Labrze等医生第1例采用普萘洛尔治疗血管瘤，是因为患儿患有严重鼻腔毛细血管瘤导致阻塞性、肥厚性心肌病，尽管用糖皮质激素治疗后，血管瘤病变稳定，但阻塞性、肥厚性心肌病的发展，作者顺理成章地用到了心内科常用的降血压药-受体阻滞剂（beta receptor blockader）-普萘洛尔进行治疗（2mg/kg/d）。意外之处是治疗过程中却发现血管瘤逐渐变小，在停用糖皮质激素治疗后血管瘤仍然继续好转，最后血管瘤几乎完全变平。另1例为累及整个右上肢和右侧面部大部分的斑块样血管瘤患儿，患儿1个月大小时使用糖皮质激素治疗4周（3mg/kg/d治疗2周， 5mg/kg/d治疗2周），血管瘤仍然长大，MRI显示眼球内、外、眶部受累，颈内血管瘤肿块压迫致使气管、食管移位。超声检查显示患儿心输出量增加，患儿9周大小时开始给予普萘洛尔（2mg/kg/d）和糖皮质激素治疗（3mg/kg/d）治疗，7天之后（10周大小时）由于血管瘤缩小患儿能自主睁眼，并能观察到腮腺附近的血管瘤肿块明显缩小。患儿4个月大小时停止糖皮质激素治疗，继续给予普萘洛尔（2mg/kg/d）治疗，血管瘤没有反弹生长；6个月大小时血管瘤皮肤颜色明显减退；9个月大小时停止普萘洛尔治疗，患儿睁眼满意，没有发现视觉障碍。作者发现这2例患儿后，在征得患儿父母书面知情同意的前提下，他们给另外9例颜面严重或毁容性毛细血管瘤患儿使用普萘洛尔治疗，所有患儿在用药后24h内均见到血管瘤颜色从鲜红色变为紫色，且伴随有明显的血管瘤瘤体软化。随后血管瘤逐渐变小、几乎近于扁平，伴有残余皮肤毛细血管扩张。其中5例患者进行超声检查，血管瘤厚度回归于扁平，血管瘤的血管阻力指数增加。11例患儿中，除个别病例出现低血压外，所有患者均未出现严重不良反应。通过检索文献，普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤其可能机制为：在婴幼儿血管瘤的增生期存在被上调的碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，bFGF)和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），而普萘洛尔能够下调这些生长因子，进而促进血管瘤的消退；促发瘤体内毛细血管内皮细胞的凋亡而使血管瘤萎缩；引发瘤体内血管收缩致使瘤体局部颜色变暗，质地变软。 普萘洛尔对婴儿血管瘤治疗有效的发现带有偶然性，也是基于巧合，但却在儿科、整形外科、口腔颌面外科和皮肤科等医师中引起强大反响，成为药物治疗血管瘤的新选择。但是，也有一些医师对此疗法抱谨慎态度，他们期待更多的临床试验研究验证该方法的疗效和安全性。 2国外临床应用报道 随后，国外众多学者在普萘洛尔治疗血管瘤的临床效果和安全性方面进行了较多的研究。Theletsane等6用普萘洛尔治疗1例严重的威胁生命的血管瘤患者，在治疗开始前，血管瘤累及唇部、耳朵及颈前，并侵犯气管而致上呼吸道阻塞。在用普奈洛尔治疗48h后观察到患者的呼吸道症状得到迅速改善，治疗6个月后，所有患儿皮肤血管瘤溃疡均愈合。Bigorre等7报道用醋丁洛尔（acebutolol，-受体阻断剂）对腮腺血管瘤、肛周血管瘤和半侧面部血管瘤的患儿进行了治疗，所有患儿均获得了比较满意的治疗效果。Denoyelle等8给2例声门下血管瘤的患儿用普萘洛尔进行治疗，其中1例为PHACE综合征（Posterior fossa malformations, Hemangiomas, Arterial anomalies, Coarctation of the aorta and other cardiac defects, and Eye abnormalities）的患者，另外1例为广泛的皮肤血管瘤患者，2例婴儿在接受治疗后均出现了明显的好转。Sans等9随访观察了32例接受普萘洛尔治疗的血管瘤患者，患者在治疗开始后可以观察到血管瘤颜色变浅，病灶变软，呼吸困难和视觉好转等，治疗60天后超声检查发现血管瘤最大厚度明显减少、血流减弱，血管瘤溃疡完全愈合。 随着普萘洛尔临床应用研究的深入，近来发现外用普萘洛尔也能诱导部分血管瘤的退化，局部外用普萘洛尔能明显改善眼周血管瘤的预后。Pope等10报道了应用噻吗洛尔凝胶（timolol，用于治疗青光眼的选择性-受体阻断剂）对6例头面部表浅血管瘤（其中包括眼周血管瘤）患者进行治疗，取得了良好效果。Guo等11报道了局部使用-受体阻断剂溶液（噻吗洛尔溶液，Timolol Solution）治疗1例左上睑巨大血管瘤的患儿，在治疗数周后，血管瘤显著改善。如果这种治疗方法确实有效并得到应用发展，必将给威胁视力的眼周血管瘤提供一个很好的解决方案。 3国内临床应用报道 近几年来，国内在临床上也开展了普萘洛尔治疗血管瘤的研究，取得了较好的效果。郑家伟等12采用普萘洛尔治疗51例婴幼儿血管瘤患儿，发现效果良好，且普萘洛尔对于增生期的血管瘤有良好的效果，并没有发现严重不良反应。秦中平等13报道了用普萘洛尔治疗58例婴幼儿血管瘤患者，服药24h后，所有患儿瘤体张力均有不同程度减小，颜色开始变淡，体积开始缩小。治疗结束时，大部分患者均获得了明显的效果，仅1.7%的患者效果较差。刘学键等14用普萘洛尔口服治疗小儿腮腺血管瘤患者，发现近期疗效好，不良反应轻微，所有病例均未发生严重不良反应。 4不良反应 普萘洛尔治疗血管瘤存在一定的并发症，因此，对于如何安全有效地使用普萘洛尔一直是临床医生需要关注和解决的问题。Lawley等15用普萘洛尔治疗血管瘤时有2例患者发生了并发症。1例是1名8周大的女孩对口服糖皮质激素治疗反应差，用普萘洛尔2mg/kg/d治疗2次后，出现了昏睡和低体温。收缩压低至60mmHg,脉率低至87次/分，被迫停止了普萘洛尔治疗。另1例是36天大的女婴儿，伴有全身性的血管瘤，给予2mg/kg/d普萘洛尔治疗10天后，病灶已停止生长，生长发育良好，但孩子出现了低血糖，低至48mg/dl，因为无明显症状，于是没有终止治疗，也没有随访进行血糖检查。出现以上2例并发症后，经过一个阶段的探索，根据以往的临床经验，Lawley等建议普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤时应该注意监测基础生命体征、血糖水平、心电图和超声心动图。大于3个月住院治疗的婴儿，治疗起始剂量为0.17 mg/kg/dose，每8h给药一次（3次/天）。每次用药后1h监测生命体征和血糖，如果2次用药后患儿没有出现并发症和低血糖症状，用药剂量可加倍，改为0.33mg/kg/dose。经过再一次的两次用药，普萘洛尔剂量可再次翻倍，直至达到0.67mg/kg/dose，这时已经等价于2mg/kg/d。然后持续以2mg/kg/d的剂量治疗，可以不再密切监测生命体征和血糖，直到开始停药。小于3个月年龄的婴儿发生低血糖的风险大，应该尽量不用普萘洛尔，即使要用的话，剂量升级应该减慢。门诊治疗的婴幼儿，开始剂量为0.17mg/kg/dose，初次用药后1h监测生命体征和血糖，如果未见异常，升级也应减慢，每3天剂量加倍1次，且每次加倍后都应该监测生命体征和血糖。直至患者耐受0.67mg/kg/dose的用药剂量，此时和大于3个月住院治疗的婴儿一样，可以不再密切监测生命体征和血糖，直至患者停药。普萘洛尔不能突然停药，应该缓慢减量。停止普萘洛尔2448h后，可能会出现心脏高敏反应，尤其是停药后48天，应注意监测生命体征。 对于一些特殊的血管瘤患儿，比如：患有粟粒状血管瘤或巨大血管瘤的婴幼儿，因存在有高输出性心脏病的风险，普萘洛尔有可能掩盖早期心功能衰竭的临床症状并降低心脏功能，因此使用此药时要密切监视心功能状况。随着普萘洛尔在临床上治疗血管瘤的增多，对于其不良反应的发现也相应增多。对循环系统的影响有：心动过缓、不同程度的房室传导阻滞、低血压、心源性休克。因此，患有充血性心力衰竭，房室传导阻滞，心动过缓疾病的血管瘤患儿绝对禁止使用普萘洛尔。对呼吸系统的影响有：支气管痉挛、哮喘及肺水肿。因此，哮喘和阻塞性肺气肿患者也是绝对禁忌使用普萘洛尔。另外，患过敏性鼻炎的患者要慎用该药，以免加重病情。对内分泌和代谢的影响有：低血糖、高血钾及甲状腺功能减退。由于普萘洛尔能减少脂肪合成，导致糖原分解，并减少糖异生，容易使患者发生低血糖，并能掩盖一些-交感神经有关的低血糖症状，尤其是出生后第1周的婴幼儿，食物摄入少，摄入的奶没有达到生理需要量，此时使用普萘洛尔，容易使患儿发生自发性低血糖，这个时期不应该大剂量使用普萘洛尔治疗16。对精神、神经系统方面的影响有：头痛、眩晕、疲倦、耳鸣、视力减弱、感觉异常等。该不良反应的出现与用药剂量有关，一般用药剂量下虽可发生，但症状轻微，不影响治疗。对肌肉骨骼的影响有：肌无力、重症肌无力加重。对消化系统的影响有：恶心、腹泻、腹部不适、便秘或腹胀等，还可能出现假性血清转氨酶升高，但这些症状大都是一过性，且表现轻微，一般在1周内消失，且不影响治疗，饭后服药可减少此不良反应的发生。对血液系统的影响有：粒细胞缺乏症、血小板减少；对皮肤的影响有：荨麻疹、剥脱性皮炎，患有这些方面疾病的患儿相对禁忌使用普萘洛尔。 虽然应用普萘洛尔后有出现严重副作用的报道，但它用于治疗婴幼儿心血管疾病40余年，并没有发生致命的并发症。因此，大多数婴幼儿血管瘤患者在临床上使用普萘洛尔是安全可取的。但是，我们仍需要大量的临床研究来确定普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效和安全性。 5小结 普萘洛尔治疗增生期血管瘤和非增殖期血管瘤安全有效，耐受性良好，相比系统性糖皮质激素有较少的副作用，被认为是一个有效的治疗婴幼儿血管瘤的方法，有望作为第一线药物治疗婴幼儿血管瘤，成为药物治疗血管瘤的新选择。 参考文献 1Schwartz RA,Sidor MI,Musumeci ML,et al.Infantile hemangiomas:a challenge in pediatric dermatologyJ.J Eur Acad Dermatol Venereol,2010,24(6):631-638. 2Boye E,Olsen BR.Signaling mechanisms in infantile hemangiomaJ.Curr Opin Hematol,2009,16(3):202-208. 3冷婷婷，霍 然. 血管瘤和血管畸形的诊断及治疗现状J.中国美容医学，2007,16(12):1748-1752. 4Laut-Labrze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancyJ. N Engl J Med,2008,358(24):2649-2651. 5Frieden IJ,Drolet BA.Propranolol for infantile hemangiomas: promise,peril,pathogenesisJ.Pediatric Dermatology,2009,26(5):642-644. 6Theletsane T,Redfern A,Raynham O,et al.Life threatening haemangioma: a dramatic response to propranololJ.J Eur Acad Dermatol Venereol,2009,23(12):1465-1466. 7Bigorre M,Van Kien AK,Valette H.Beta-blocking agent for treatment of infantile hemangiomaJ.Plast Reconstr Surg,2009,123(6):195e-196e. 8Denoyelle F,Leboulanger N,Enjolras O,et al.Role of propranolol in the therapeutic strategy of infantile laryngotracheal hemangiomaJ.Int J Pediatr Otorhinolaryngol,2009,73(8):1168-1172. 9Sans V,De la Roque ED,Berge J,et al.Propranolol for severe infantile emangiomas:follow-up reportJ. Pediatrics,2009,124(3):e423-e431. 10Pope E,Chakkittakandiyil A.Topical timolol gel for infantile hemangiomas:a pilot studyJ.Arch Der