药理学章 抗高血压药

第25章 抗高血压药物 Antihypertensive Drugs,中药药理教研室 吴斐华,概述,一、血压水平的定义和分类分 类 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg）正常(理想)血压 90 120 6080高血压前期 120139 80891级高血压（轻） 140159 90992级高血压（中） 160179 1001093级高血压（重） 180 110,二、高血压类型-发生率成人15%20% 原发性高血压发生率，成人15%20% 继发性高血压（症状性高血压） 起病的缓急和病情的进展： 缓进性高血压：轻、中、重 急进性高血压：恶性高血压（少见）三、高血压直接并发症： 脑血管意外，肾功能衰竭，心力衰竭等,概述,四、主要发病机制： 1、交感神经-肾上腺素系统兴奋学说 2、肾素-血管紧张素系统 血管紧张素原 肾素血管紧张素 血管紧张素转化酶血管紧张素 血管紧张素酶A血管紧张素血管紧张素：促进肾上腺皮质合成和释放醛固酮,概述,五、形成动脉血压的基本因素：心输出量（每博输出量，心率）+外周血管阻力+循环血量 心脏每搏输出量收缩压舒张压升高不多，脉压 心率收缩压升高不如舒张压显著，脉压 舒张压的高低主要反映外周阻力大小六、治疗：控制体重、低盐饮食、禁烟、限酒、运动锻炼、抗高血压药物治疗。,1. 利尿药 如氢氯噻嗪 2. 交感神经抑制药 （1）中枢性降压药：可乐定 （2）神经节阻断药 ：樟磺咪芬 （3）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药：利舍平 （4）肾上腺素受体阻断药： 普萘洛尔,第一节 抗高血压药的分类,3. 肾素-血管紧张素系统抑制药 （1）血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利 （2）血管紧张素R阻断药：氯沙坦 （3）肾素抑制药：雷米克林4.钙拮抗药：硝苯地平5血管扩张药：肼屈嗪和硝普钠第一线抗高血压药：利尿、钙拮抗、R阻断，ACE抑制药常用的抗高血压药：第一线药+血管紧张素R阻断药,第一节 抗高血压药的分类,一、利尿药(Diuretics) ： 作用温和持久，用于轻度高血压 氢氯噻嗪（双氢氯噻嗪） 【药理作用】1、降压作用温和持久，排Na+利尿，用于轻度高血压2、用药初期，细胞外液容量和心输出量-BP 3、长期服用后，心输出量和血容量逐渐恢复，细胞外液容量有所减少。体内低Na+及细胞外液容量 ，血管平滑肌细胞内低Na+，通过Na+ Ca2+交换，细胞内Ca2+减少，使得血管对缩血管物质的反应性降低，血管阻力-BP ,第二节 常用抗高血压药,【临床应用】各类利尿药单用有降压作用，可增强其他降压药的作用。1、中效利尿药氢氯噻嗪作为抗高血压一线药物 高效利尿药用于高血压危象，不作为基础药2、噻嗪类药物最好同保钾类药物合用，如保钾利尿药和血管紧张素转化酶抑制剂。 保钾利尿药有哪些？3、降低高血压并发症,螺内酯、氨苯喋啶,不良反应1 电解质紊乱：低血钠、低血钾、低血镁2 高尿酸血症，痛风者慎用 噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制，尿酸排出3 代谢变化：高血糖，高血脂-糖尿病及高脂血症患者慎用4 过敏反应：与磺胺类有交叉过敏反应,第二节 常用抗高血压药,二、钙拮抗药Calcium antagonist 机制：阻滞钙通道，使进入细胞内的钙总量减 少，导致小动脉平滑肌松弛，外周阻力降低，血压下降。药物：二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等，对血管平滑肌有选择性，较少影响心脏；非二氢吡啶类如维拉帕米，对心脏和血管均有作用。尼群地平（Nitrendipine） ：与硝苯地平相比，对血管松弛作用较强，降压作用温和、持久。,第二节 常用抗高血压药,硝苯地平 (Nifedipine)（一）药动学口服3060min起效、半衰期34h，首关效应，生物利用度低；肝脏代谢；肾脏排泄。（二）药理作用1、作用L型Ca2+通道，抑制Ca2+内流，细胞内低Ca2+，小动脉扩张，外周阻力，BP 2、血管舒张，反射性引起交感神经活性，心率。,第二节 常用抗高血压药,（三）临床应用 1、对轻、中、重度高血压均有降压2、与受体阻断药或利尿药合用可增强降压。3、适于合并有心绞痛或肾脏疾病、糖尿病、高脂血症的患者 钙拮抗药兼有排钠利尿作用，保护肾脏（四）不良反应：一般：头痛、眩晕、恶心、便秘（发生率约10% ，可能由于扩张血管引起的 ）严重：低血压、心动过缓、房室传导阻滞,第二节 常用抗高血压药,三、 受体阻断药 -adrenoceptor blocking agents 1、长期应用一般不引起水钠潴留，也无耐受性。 2、不具有内在拟交感活性的受体阻断药可增加血浆TG(甘油三酯)浓度，降低HDLC。 3、有内在拟交感活性的受体阻断药对血脂影响很小or无影响。,第二节 常用抗高血压药,普萘洛尔 (Propranolol)【药理作用】1、作用缓慢，23周后才能起效2、非选择性受体阻断药，无内在拟交感活性3、可能作用机制：1）阻断心脏1受体，减少心输出量2）阻断肾脏1R，肾素分泌，阻断RAS。3）阻断中枢受体，抑制中枢交感神经系统活性，降低外周交感神经活性和压力感受性反射的敏感性。4）增加前列环素的合成,【临床应用】对肾素活性高和心输出量高的高血压患者疗效较好，尤其适用于高血压伴心绞痛和焦虑的患者。 选择性1受体阻滞药阿替洛尔（Atenolol）口服易于吸收，其抗高血压作用优于普萘洛尔。/,第二节 常用抗高血压药,高血压时：肾素血管紧张素系统（rennin-angiotensin system，RAS）过度激活Ang作用： 1)收缩血管 2)促进血管平滑肌的增生和重构 3) 对心肌正性肌力和正性频率 4)激活PKC，促发转录和合成新的收缩蛋白，促使心室肥厚，导致血管重构。 5)促进醛固酮的合成和分泌，增加水钠潴留。醛固酮:促心脏和血管纤维化、左心室肥厚、CHF、高血压等,四、血管紧张素I转化酶抑制剂angiotensin converting enzyme inhibitor ACE I,ACE抑制药与Zn2+ 结合的基团分类 巯基类：卡托普利； 羧基类：依那普利； 磷酸基类：福辛普利。,卡托普利 captopril 巯甲丙脯酸【药理作用和作用机制 】 1、抑制血管紧张素转化酶（ ACE）活性，血管紧张素（Ang）生成，血管舒张。2、减少醛固酮分泌，有利排钠, 3、抑制缓激肽水解血管舒张BP4、特异性肾血管扩张，加强排钠 。脑血流量和冠脉流量保持正常。5、抑制交感神经系统活性，无反射性心率加快，6、可预防和逆转心肌与血管重构7、对胰岛素的敏感性增加。,【临床应用】1、适于各型高血压，尤其适用合并糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心力衰竭，急性心肌梗死的高血压患者（对血脂和血糖代谢无不良影响）2、连续用药一年以上疗效不会下降，停药不反跳,【不良反应】 干咳、血管神经性水肿、皮疹、味觉缺乏、血钾升高、脱发等。1、血管神经性水肿-少见而严重的不良反应。 与缓激肽或其代谢产物有关2、顽固性咳嗽-停药原因之一,AT1 R:被氯沙坦阻断AT2 R：被PD123177阻断AT1 R：正性肌力，血管收缩，血压升高。主要分布在血管、心肌，肝、肾等。 1）兴奋血管平滑肌的AT1 R-收缩 2）兴奋肾上腺髓质的AT1 R，促进儿茶酚胺的释放 3）激活肾上腺皮质的AT1 R/ AT2 R，促进醛固酮释放，增加水钠潴留与血容量 4）兴奋交感神经末梢突触前膜AT1R，促进NA释放。AT2 R：-尚未完全阐明 促进NO合成与释放，部分对抗AT1受体作用。,五、血管紧张素受体AT1阻断药,【药理作用和作用机制】1、对AT1 R有选择性拮抗,其活性代谢物EXP3174拮抗AT1 R作用比氯沙坦强1040倍。-均降压2、选择性与AT1 R结合，对抗Ang 的绝大多数药理作用3、拮抗Ang 对肾脏入球小动脉和出球小动脉的收缩，增加肾血流量与肾小球滤过率。4、促进肾脏对尿酸排泄5、抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚。,氯沙坦 losartan,【临床应用】1、用于各种类型高血压 2、氯沙坦与氢氯噻嗪合用能明显增加降压效应 。【不良反应】较少1、少数出现头痛、头晕2、无血管紧张素转化酶抑制药的血管神经性水肿、和咳嗽3、妊娠期、哺乳期患者禁用。4、应避免与补钾或留钾利尿药合用,ACE抑制药：1、不能完全阻滞Ang的产生2、通过缓激肽NO途径，产生心血管保护。3、增敏胰岛素作用AT1受体拮抗药：1、阻断Ang与受体结合，作用比ACE抑制药更完全。2、无咳嗽共性：抗高血压和心力衰竭的治疗时疗效相似。,一、中枢性降压药可乐定clonidine(一)药动学 口服生物利用度7182%；易通过BBB；t1/2 5.2-13h ；50以原形尿从尿中排泄。(二)药理作用 1、兴奋延髓弧束核2R，抑制交感神经中枢的传出冲动，外周血管扩张， BP 2、作用延髓的咪唑啉I1受体，交感神经张力、外周阻力，BP 3、过大剂量兴奋外周血管平滑肌2R，血管收缩，降压减弱。,第三节 其他经典抗高血压药,可乐定clonidine（三）临床应用1、适用于中度高血压，降压作用中高偏强，可做长期治疗2、与利尿药合用协同，重度高血压（四）不良反应口干和便秘，其他嗜睡（2R ）、抑郁等久用：水钠潴留（肾小球滤过率减少所致）突然停药反跳现象。,莫索尼定(moxonidine)1、第二代中枢性降压药，作用与可乐定相似，但对咪唑啉I1受体选择性高。2、降压效能略低于可乐定，对2R受体作用较弱。3、能逆转心肌肥厚。4、不良反应少，无显著的镇静作用，亦无停药反跳现象。,第三节 其他经典抗高血压药,二、血管平滑肌扩张药肼屈嗪hydralazine （肼苯哒嗪）1直接作用于小动脉平滑肌，血管扩张，外周阻力，BP2BP通过压力感受器，反射性兴奋交感神经，心率心输出量，心肌耗氧量 诱发心绞痛，心力衰竭的危险。 反射性增加醛固酮水钠潴留3可能增加高血压患者的 心肌肥厚程度。4中度高血压，与利尿药或R阻断药合用疗效,硝普钠(sodium nitroprusside)1、可直接松弛小动脉和静脉平滑肌，在血管平滑肌内代谢产生NO，可激活鸟苷酸环化酶，促进cGMP形成，具有强大的 舒张血管作用。2、不降低冠脉血流、肾小球及肾小球滤过率。3、适用于高血压急症的治疗和 手术麻醉时的控制性低血压。,第三节 其他经典抗高血压药,三、神经节阻断药樟磺咪芬 ，美卡拉明1、交感神经节阻断小动脉扩张，总外周阻力，静脉扩张，回心血量 ，BP 强大。2、 副交感神经节阻断广泛而严重的不良反应3、用于其他药物无效的重度高血压或“高血压危象”,第三节 其他经典抗高血压药,四、1肾上腺素受体阻断药哌唑嗪1、选择性抑制1受体，中等偏强的降压作用2、降低动脉血管阻力，增加静脉容量，增加血浆肾素活性， 不会引起反射性心率增加。3、对2受体几无作用4、对代谢没有明显不良影响。5、适宜于轻中度高血压。与利尿药及受体阻断药合用起协同,哌唑嗪不良反应首剂效应：首剂给药时，引起严重的体位性低血压、昏厥、心悸等。避免措施：用量减半，临睡前服用。,第三节 其他经典抗高血压药,五、去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药利血平（利舍平），reserpine1、耗竭中枢和外周肾上腺素能神经末梢囊泡内递质，BP 利血平与囊泡膜上胺泵结合，抑制胺类递质的再摄取而被MAO破坏，并抑制DA的摄取，NA合成递质耗竭2、降压弱，适于轻度高血压3、不良反应多，基本不单独应用。（如鼻塞、乏力、胃酸分泌过多，镇静、嗜睡、甚至抑郁等）,胍乙啶guanethidine1 、 膜稳定，抑制递质释放，并抑制胺泵，阻止递质再摄取，导致递质耗竭2 、治疗重度高血压3 、易引起肾、脑血流量减少及水钠潴留。,第三节 其他经典抗高血压药,六 、钾通道开放药（钾外流促进药）米诺地尔（minoxidil）、吡那地尔（pinacidil）等1、钾通道开放，钾外流增多，细胞膜超极化，膜兴奋性降低，钙离子内流，血管平滑肌舒张，血压。2、常伴有反射性心动过速和心输出量增加 3、选择性血管扩张，见于冠状动脉，胃肠道血管和脑血管，肾和皮肤血管不扩张4、与利尿药或 R阻断药合用，纠正其水钠潴留和反射性心动过速的副作用。,第三节 其他经典抗高血压药,七、其他：下列药物目前尚较少应用。1、前列环素合成促进药-沙克太宁(cicletanine)2、 肾素抑制药依那克林（enalkiren） 和雷米克林（remikiren） 应用价值低,第三节 其他经典抗高血压药,3、5-HT受体阻断药 酮色林（ketanserin) 1）阻断 5-HT2A受体 2）轻度1R 阻断作用4、【波生坦】非选择性内皮素受体阻断药， 降压作用较强。,一 、 有效治疗与终身治疗有效治疗：大幅度减少并发症的发生率和死亡率治疗的目标血压 ：140/90mmHg以下， 理想控制 138/83mmHg二、 保护靶器官 1 高血压的靶器官损伤包括心肌肥厚、肾小球硬化和小动脉重构2 肼屈嗪虽能降压但无保护靶器官作用3 ACE抑制药和长效钙拮抗药以及AT1受体阻断药保护靶器官,第四节 高血压药物治疗的新概念,三、 平稳降压1、 血压不稳定可以导致器官损伤2、短效的降压药常使血压波动增大 ，24h长效抑制剂比较好。四 、个体化用药 药物代谢酶存在多态性，使药物作用靶点也存在多态性,第四节 高血压药物治疗的新概念,五、合理用药高血压伴心力衰竭者：利尿药，卡托普利，硝苯地平等高血压伴肾功能不全者：ACEI（卡托普利）， 钙拮抗剂（硝苯地平） 高血压伴窦性心动过速：R阻断药如普萘洛尔高血压伴消化性溃疡者：可乐定，不用利血平高血压伴支气管哮喘：不用R阻断药,1、