生物医用材料进展

生物医用材料进展,生物医用材料简介,生物医用材料 生物医用材料（Biomedical Materials），又称生物材料（Biomaterials），是用于诊断、治疗、修复或替换人体组织或器官，或增进其功能的高技术材料及其终端产品，可以是天然的，也可以是人造的，还可以是两者的复合。,天然生物材料：经处理的动物组织：心包膜、人脐动脉、 胶原、甲壳素、透明质酸 冻干或脱钙的骨片,人造生物材料：医用合成高分子、金属和合金、陶瓷,复合,不是药物功能实现不必须通过新陈代谢， 或免疫反应等，但可和药物结合。,生物医用材料简介,骨缺损修复骨修复材料,生物医用材料简介,牙缺失修复,涂层牙种植体,常 规,牙种植,生物医用材料简介,心瓣膜替换,科学与工程,生物材料科学与工程发展历程 现代生物材料起源上世纪40年代中期 生物材料科学形成80年代初,发展历程：生物惰性材料 生物活性材料 生物功能材料,组织再生,增进生物功能,6,早期,1970,1990,体内保持稳定；与组织机械结合 金属、合成高分子、Al2O3、C等生物陶瓷,可与组织形成化学键性结合生物玻璃、羟基磷灰石陶瓷、可降解高分子与陶瓷等,挽救了危重患者的生命，提高了生命质量，促进了医疗保健技术的革新，降低了医疗费用,科学与工程,心脏起搏器应用： 160万套/年 人工心瓣膜： 40万套/年 肾透析： 200万套/年 人工关节替换量： 290万（2011）人工晶体应用复明：全球：1000万/年,乳腺癌 I期五年生存率达95，而IV期仅16，5倍，I期治疗费用仅为 IV期的10,基因芯片、分子探针更新诊断技术 重大疾病早期发现、治疗,介入器械 微创伤治疗 更新心脑血管治疗技术,28种生物材料及植入器械年耗量（美）：3892万件（2000年）,成功与挑战,问题 生物学基础研究薄弱大力使用的20余类材料来源于其它技术材料的移植，常规材料性能、寿命不能满足临床要求表现： 生物活性：活性欠佳 生物惰性：惰性不足 基本以异物存在于体内,人工心瓣膜12年病死率 58血管支架植入后再狭窄率 10%人工髋关节有效期 老年 1215年 中青年 35 年,科学与工程,科学与工程,挑战当代医学对组织器官修复的进展：,常规合成生物材料 时代正在过去,形态、力学功能的恢复,大范围手术创伤,适应于群体的治疗,再生人体组织或器官,个性化治疗,微创伤治疗,天然组织及衍生物,自体组织：“黄金标准”、来源、副作用异体及异种组织衍生物：来源、免疫性、生物学性能、遗传性,科学与工程,发展方向与重点 赋予材料生物结构和生物功能，充分调动人体自我康复的能力，重建或再生被损坏的组织或器官或恢复和增进其功能，实现病变或缺损组织或器官的永久康复 方向和前沿,10,表面/界面和表面改性 提高常规材料生物学性能的主要方向,重点：表面/界面对蛋白选择性吸附的功能 表面生物活化 表面抗凝血和组织增生 表面抗磨损,表面功能化,先进的制造方法学评价材料长期生物相容性的新方法、分子标记及临床试验模型,科学与工程,主要前沿领域 用于再生医学的生物材料 可诱导组织再生并转化为有生命的人体组织的材料和植入器械 利用工程和生命科学原理，研究哺乳动物正常和病变组织的结构和功能 的关系，再生新的组织和器官以替代病变或缺损组织的科学和技术,问题：生长因子价昂、体外仿生细胞培养技术复杂、耗时、运输与储存,组织工程和组织工程化产品,科学与工程,组织诱导性生物材料（Tissue Inducing Biomaterials）,组织诱导性生物材料是一类可通过材料自身优化设计和与生物环境相互作用，诱导间充质细胞分化为特定组织细胞，最终形成特定组织的生物医学材料。 实质： 无生命的生物材料通过与生物环境相互作用，诱导组织再生并转变为有生命的人体组织与器官,传统观点：,不可能,自然组织再生（以骨为例）,材料介入有可能改变细胞微环境、激活和调控细胞内分子信号，及级联基因表达，调控细胞向特定组织分化，形成特定组织,科学与工程,科学与工程,药物和生物活性物质（蛋白、基因、组织细胞、疫苗）等控释载体和系统,改变了按日定时定量的传统给药方式大大降低给药剂量，延长作用时间，降低系统毒性能把药物输送到指定部位，靶向功能提高了生物利用度,Toxic LevelConstant ReleaseEffective Level,Periodic Dosing,Time,Plasma Conc. of Drug,高效、长效、低毒、高回报率,科学与前沿领域现状,整个人体器官,组织工程的应用,催生出再生医学,20年内再生医学产业市场US$ 5000 亿元,科学与工程,正处于取得重大突破的边缘 设计和制造人体组织,美国FDA 7种产品上市中国SFDA 工程化皮肤上市、颁发7个标准大量组织工程化制品正在临床试验中牙再生正在扩大研究,前沿领域：,科学与工程,科学：,生物相容性达到相当水平生物相容性生物材料科学的核心 生物材料在特定应用中，引起适当的宿主（机体）反应和有效作用的能力。 材料对机体作用的宏观及亚微观评价 于机体无毒副作用 在分子水平上认识材料和宿主相互作用 指导特定材料的设计，实现材料与机体永久相容,科学与工程,微/纳米结构影响细胞内基因表达：,BMP-2，cbaf1表达 体外细胞培养,荧光定量PCR研究C2C12细胞在钙磷陶瓷表面培养2d和5d后Cbfa1基因的定量表达，-actin作为内参照,科学与工程,18, 材料化学 丙烯酸盐+丙烯酸酯 不同降解性、亲水性、 分子量、交联度 影响MSC分化,材料化学影响细胞行为,科学与工程,19,几何信号 形态、表面构型、粗糙度 微图案形态影响细胞分化,(Kiliam et al, PNAS, Jan, 2010),表面拓扑影响干细胞行为,科学与工程,20, 力学性质,力学性质影响干细胞行为,一个高技术产业已经形成,产 业,*总市场=直接市场+3直接市场,新增工作岗位700万个,世界医疗器械及生物医用材料市场及发展,典型的低原材料消耗、低能耗、低污染、高技术附加值的高技术新兴产业 正在成长为世界经济的一个支柱性产业,2030年左右的生物医学材料产业： 具有生物功能的新一代生物医用材料和植入 器械为主体 表面改性的植入器械为补充,发展趋势,中国的崛起,科学与工程 “中国生物材料科学与工程极为成功地登上了国际舞台”A. F. Von Recum 前国际生物材料科学与工程学会联合会主席标志： 2012年6月1-5日成功地举办了第九次世界生物材料大会,总体状况 分散重复研究 逐步集中于学科发展方向和前沿 跟踪、模仿 原创性创新研究 创新体系和团队已初步形成 以国家工程研究中心、企业创新中心、省部级工程中心、重点实验室为核心的200余单位的创新体系 包括20位国际生物材料科学与工程Fellow （全球217位，居第六） 100所院校开设生物医学工程专业 博士点：29，硕士点：100,中国的崛起,中国的崛起,原创性成果组织诱导性生物材料（Tissue Inducing Biomaterials）,组织诱导性生物材料是一类可通过材料自身优化设计和与生物环境相互作用，诱导间充质细胞分化为特定组织细胞，最终形成特定组织的生物医学材料。 实质： 无生命的生物材料通过与生物环境相互作用，转变 为有生命的人体组织与器官,传统观点：,不可能,我们认为：,可能,研发出国际新一代人工骨骨诱导人工骨并取证上市,通过无生命的材料自身优化设计，而不是外加生长因子或活体细胞，可以诱导骨形成，建立生物材料骨诱导理论雏形,发现并确认：,中国的崛起,原创性成果组织诱导性生物材料（Tissue Inducing Biomaterials）,扩散盒,MSCs+Col-I,Cell,植入兔皮下,无组织形成,软骨形成,2m,型胶原，免疫组化，阳性,发现和证明材料可诱导软骨形成扩散盒内封入型胶原、水凝胶+骨髓基质干细胞 兔皮下植入,无材料,中国的崛起,意义： 骨诱导性生物材料研究,8th 世界生物材料大会、2nd国际组织工程与再生医学大会 大会报告一系列世界和国际大会列为专题,“导致划时代的用于组织再生的骨诱导生物材料的到来” T. Kokubo et al. Biomaterials 25 (2004), p443-450.,打开无生命的材料转变为有生命的人体组织的大门,生物材料科学的热点,中国的崛起,提出“维持血液凝血系统核心蛋白构象不变” 抗凝血材料设计新观点,纤维蛋白原构象发生变化为舒展状态，活性位点暴露,凝血酶活化,黏附、激活血小板及一系列凝血因子导致血浆蛋白凝聚于材料表面而凝血,FPA,FPB,脱去小肽FPA和FPB带走大部分负电荷,国家973计划生物材料项目,原理：,中国的崛起,抗凝血涂层等离子体浸没离子注入法钛合金Ti-O膜电子结构改性,血管支架植入兔腹主动脉造影分析,4周,10周,12周,Ti-O薄膜表面改性,未改性商用,人工心瓣膜瓣环经狗心脏置入,3个月,钛合金,中国的崛起,表面接枝功能化人工血管,血流通过导管,高分子表面接枝两性功能团,中国的崛起,HA/collagen, HA/PLA,中国的崛起,自装配类骨矿化胶原纤维,第一次给出了直接支持传统的胶原矿化理论的实验证据，为功能仿生材料的设计提供了新思路（Nature Materials, Vol.2, 2003, P566）,涂层增进生物相容性等离子喷涂涂层ZrO2涂层人工关节临床植入30年，疗效良好（上硅所）生物活性磷酸钙涂层临床应用达20年,涂层人工髋关节,涂层牙种植体,中国的崛起,其他,生物材料的分子相容性研究 结构组织的组织工程 纳米生物材料 智能高分子水凝胶 亚微孔材料 计算机仿生设计与快速仿生成型,进入国际先进水平,中国的崛起,论文与专利 论文（1999-2008）,44种SCI国际生物医学工程期刊统计: 材料、生物材料类：276篇，第三位第一作者十年复合增长率：40.5%，第一位,专利： 2003-2007 排名前15个国家统计 中国：3431件，排名第五位,2011：JBMRS、Biomaterials、Mater. in Medical、Interface 论文数第一,中国的崛起,国际市场地位不断提高,US$ Billion,我国进出口医疗器械情况,中国：第三大医疗器械市场,进出口贸易217个国家和地区,出口额58%总销售额,2010进出口：US$226.56亿 顺差：US$67.42亿,中国的崛起,产 业,中国高速增长,中国医疗器械及生物医用材料产值,产值,科学技术创新能力提升,区位优势形成 集聚区：长三角、珠三角、环渤海湾、成-渝地区（新） 企业数90%总企业数 销售额80% 产值100亿元地区：广东、江苏、上海、山东、浙江、北京,国内部分产品的进口替代情况,中国的崛起,多元（品种）化生产的龙头企业萌生,山东威高乐普医疗上海微创创生控股康辉医疗先健科技冠昊生物,中国的崛起,管理日趋完善产品标准化 ISO成员（1980-2012.6） 22个技术标准化委员会，与同ISO分委员会对口 13个涉及生物材料 制定行业标准：864个，国家标准：188个 国际标准取标率：80 颁布8个组织工程标准国际水平,检验评价体系以SFDA检验中心为主，加上地方、高等院校、科研机构 的检验评价体系已形成 认证53个检验评价机构2008年起对三类器械强制建立和执行GMP质量管理体系国务院即将颁布新的医疗器械管理条例,中国的崛起,驱动力,人口老龄化,中国（万）：,世界人口老龄化程度,世界,亚洲,发达国家,欠发达国家,中国的崛起,经济高速增长，生活改善，医疗保健费用增长,GDP增长（US$万亿）,人均可支配收入：（US$）,医疗保健费用增长：（US$billion）,医疗保险支出：,中国的崛起,创伤、疾病（富贵病）增加,创伤随私家车数及驾照持有量增加,糖尿病患者逐年增加：,2003:190万 2010:240万 CAGR：3.7%,高水平外科医生增加,中国的崛起,问题科学与工程技术水平需进一步提高论文 SCI第一作者论文：4 第七 美：28.6； 英：7 单篇第一作者SCI引用次数：13000次（美149620） 篇均：7.28次（美：11.45） 第十三 20个单篇SCI第一作者论文量最高单位：中国0专利 2003-2007世界医疗器械专利优先权15个国家平均引用数：0.4 中国：0.07 第十四 70%依靠进口本土产品80%技术低中端出口品：50% 加工贸易 外资50% ， 三资83%高技术产品关键核心技术外商控制研发经费投入：内资企业1.77%销售额 发达国家10%销售额80-90%研发成果停留于实验室,中国的崛起,完整的产业链尚未形成 PVC、医用金属合金等基础原材料无国家和行业标准无医用级定点供应商质量及稳定性差基本依靠进口,缺乏产业化接轨机制,政策法规的不健全,产业落后发达国家10-15年,中国的崛起,发展思路及重点（2012-2020）,满足国家对生物医用材料的战略需求,重点提高量大面广的产品质量和生产规模 满足全民医疗保健的基本需求,提升产业技术创新能力，研发一批有产业化价值的专利技术 改变高端产品依赖进口的局面,思路,提高和稳定低、中端产品质量,攻克中端产品关键共性技术，形成完整的产业链， 基本实现进口替代、扩大出口,发展思路及重点（2012-2020）,2020年建成完整的国际先进的生物材料科学与产业体系,2015年实现年销售额US$370亿元，占世界市场份额12% 2020年实现年销售额US$1355亿元，占世界市场份额22%,目标,发展思路及重点（2012-2020）,实现产业结构的转变,以小、中企业为主体 大型企业或企业集群带动中、小企 业发展 实现规模化生产，增强市场竞争力,以低、中端技术产品为主 中端技术产品为主兼有高端技 术产品的技术结构 改变高技术产品依赖进口的局面,构建现代高技术生物材料产业体系、达到国际先进水平,重点领域,背景,骨科修复材料及植入器械,需求：关节炎：美5000万 6700万（2030） 中1.2亿 替换：美：60万例 中：1/8美国（0.4%患者） 骨质疏松：全球65岁以下人口72% ， 中1亿 创伤治疗：全球900万例，中1/6美国（2.7%患者） 脊柱：80%成年人背痛，15%需治疗 修复：300万例， 中1/10美国（0.1%患者） 软组织：全球：9000万患者 1000万手术治疗 中国 2.3亿，死亡300万人，2020： 400万 冠心病：2000万，年增：100万 心衰及房颤： 420万，年增：54万 先天性心脏病：12-13万例,介/植入器械市场规模及预测,血管支架植入量,重点领域,重点产品：新型（可降解等）血管支架及辅助器械 心血管植入器械（心瓣膜、心肌补片、人工 血管等）,关键技术：表面抗组织增生及凝血改性技术 异型导管植入器械精密加工技术 新型血液相容可生物降解材料 ,重点领域,需求,常规医用耗材,医用高分子及术中耗材,全球门诊 44.8亿人次；住院：27.1%，增长率：20.8% 中国：门诊 33.3亿人次；住院：3525万人次 手术量：3000万台/年 材料提供：中国：60-70%低端耗材 高端耗材 80%进口,市场：中国：2010：US$112亿元；2015：US$242亿元；2020443亿元 全球（2010）：US$1000亿元,重点领域,重点产品：新型常规封装耗材