结核病的诊断和治疗

结核病的诊断和治疗,首都医科大学附属北京地坛医院 梁洪远,一、结核的简要发展史,1869年法国的Villemin通过动物实验证明结核病为传染性疾病1882年科赫发现了结核菌，明确了结核菌是结核病的致病菌，为结核病的预防、诊断、治疗的进一步研究奠定了基础；1944年发现链霉素1951年发现异烟肼1965年发现利福平在联合化疗原则指导下，新发现结核病的治愈率达到95%。,一、结核的简要发展史,目前形势：全球恶化 20世纪80年代中期以后，结核病出现了全球恶化趋势。世界卫生组织（WHO）于1993年宣布结核病处于“全球紧急状态,一、结核的简要发展史,结核病再次流行的原因：人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行多重耐药结核分枝杆菌感染的增多贫穷人口增长移民增加,一、结核的简要发展史,我国疫情：我国是全球22个结核病高负担国家之一，耐多药肺结核患者人数位居全球首位；普通肺结核患者人数位居全球第二位，仅次于印度。我国肺结核疫情特点：一感染人数多：全国约5.5亿人感染，明显高于全球平均感染水平。二发病人数多：目前我国肺结核病年发病数约130万，占全球14.3%。三现患人数多：全国有活动性肺结核患者约523万人。四耐药患者人数多：每年新发耐多药结核数约为12万。五结核/艾滋病双重感染人数多。我国目前双重感染人数约为1.9万。六疫情分布不平衡：农村地区高于城镇，西部地区高于东部地区，患病率随年龄增加呈上升趋势，男性高于女性。,一、结核的简要发展史,和田地区疫情：和田地区结核病基础病情严重，是全疆结核病高发区之一，每年报告肺结核发病人数近4000例。并且难治肺结核病人逐年增多，未来数年内将可能出现以耐药菌为主的流行态势。根据全疆2011年结核病流行病学调查结果，和田地区活动性肺结核患病率、涂阳（涂片法）肺结核患病率、菌阳（浓缩集菌法）肺结核患病率分别为1254/10万、157/10万、236/10万。据此推算，我地区目前结核病患者约2.5万例、传染性肺结核患者近3100例，主要以青壮年为主。结核病是导致众多家庭因病致贫、因病返贫的重要原因之一。（注：我国2000年活动性肺结核患病率169/10万，2010年下降到66/10万）,二、结核病的病原学,结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）是结核病的病原菌，在分类学上属于原核生物界、厚壁菌门、放线菌纲、放线菌目、分枝杆菌科、分枝杆菌属。一般将结核分枝杆菌分为人型、牛型、非洲型和鼠型四类。人类肺结核的致病菌90%以上为人型结核分枝杆菌。,二、结核病的病原学,病原的生物学特性1.多形性：典型细长稍弯曲杆菌，可呈现T、V、Y字形及丝状、球状、棒状。2.抗酸性：结核分枝杆菌耐酸染色呈红色，可抵抗盐酸酒精的脱色作用，故称为抗酸杆菌。一般细菌无抗酸性，因此可作鉴别分枝杆菌和其他细菌的方法。但是一些非结核分枝杆菌也呈现抗酸性，需要通过特殊的菌种鉴定方法。3.生长缓慢：结核分枝杆菌对营养有特殊要求，为需氧菌，但5%10%的CO2 能刺激其生长，适宜生长温度为37 ，培养时间耗时长，一般24周。4.抵抗力强：结核分枝杆菌对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强。（湿热805分钟 、951分钟或煮沸1005分钟可；5%石炭酸或1.5%煤酚皂溶液需要24小时，70%酒精2分钟内，太阳光直射下痰中结核分枝杆菌经27小时即可被杀死，10W紫外线灯距照射物0.51m，照射30分钟具有明显杀菌作用）5.菌体结构复杂，类脂质:组织坏死、干酪液化、空洞发生以及结核变态反应；蛋白质：结核菌素的主要成份；多糖类：免疫应答有关。,三、结核病的发生与发展（一）,原发性结核的形成结核分枝杆菌肺泡巨噬细胞生长繁殖肺组织炎性病变称为原发病灶。原发病灶中的结核分枝杆菌沿着肺内引流淋巴管到达肺门淋巴结,引起淋巴结肿大。原发病灶和肿大的气管支气管淋巴结合称为原发综合征或原发性结核。,三、结核病的发生与发展（二）,四、结核病的病理基础,主要病理变化为炎症渗出、增生和干酪样坏死一，以炎症渗出为主的病变 充血、水肿、白细胞浸润。二，以增生为主的病变 结核结节：类上皮细胞积聚成团，中央有朗 汉斯巨细胞，外周有较多的淋巴细胞。三，以变质为主的病变 干酪样坏死：细胞膨胀发生脂肪变性直至碎 裂坏死，然后释放蛋白溶解酶，使组织溶解形成凝固性坏死。四，纤维化和钙化,五、结核病的分类标准,结核性胸膜炎,肺外结核,菌阴肺结核,原发性肺结核,继发性肺结核,血行播散型肺结核,浸润性肺结核,空洞性肺结核,结核球,干酪样肺炎,纤维空洞性肺结核,六、结核病的临床症状,（一）全身症状发热为最常见症状，多为长期午后低热。倦怠乏力盗汗食欲减退和体重减轻等育龄女性患者可以有月经不调。,六、结核病的临床症状,（二）呼吸系统症状1咳嗽咳痰：是肺结核最常见症状。2咯血：约1/31/2的患者有咯血。3胸痛：结核累及胸膜时可表现胸痛，随呼吸运动和咳嗽加重。4呼吸困难：多见于干酪样肺炎和大量胸腔积液患者。,五、结核病的临床症状,（三）肺外结核症状结核性脑膜炎结核性腹膜炎肠结核淋巴结核,七、体征,慢性消耗病容，营养不良贫血肺部体征视病变性质和范围：结核性胸膜炎出现胸水时可出现胸腔积液的相应体征。少数患者可以有类似风湿热样表现，多见于青少年女性，常累及四肢大关节，在受累关节附近可见结节性红斑或环形红斑，间歇出现，称为结核性风湿热。肺外结核的相应体征:结脑、结腹、肠结核.,七、结核病的诊断,结核病的临床诊断结核病影象学诊断结核病的实验室检查,八、结核病的诊断,（一）临床诊断病史特点临床表现体征,八、结核病的诊断,警惕下列情况结核病的存在：近期有结核病接触史、尤其是与排菌肺结核病人密切接触者近期反复感冒迁延不愈者、或出现咳嗽两周以上及/或痰中带血以及咯血者。有肺外结核史、出现呼吸道症状者。做过胃大部切除术、近期有迁延不愈的呼吸道症状者。长期激素治疗或用免疫抑制剂。近期内生活不规律、过劳、精神创伤、营养不良、妊娠、分娩伴持续呼吸道症状者。疱疹性结膜角膜炎结节性红斑全身风湿性疼痛应警惕发生结核病。,八、结核病的诊断,（二）肺结核的影像学诊断原发性肺结核：原发综合征 原发病灶+引流淋巴管炎+肿大肺门淋巴结,原发综合征影像学,八、结核病的诊断,（二）肺结核的影像学诊断血播性肺结核： 弥漫分布结节状阴影 急性 三均匀（大小，密度，分布） 慢性 三不均匀,血行播散型肺结核影像学,血行播散型肺结核影像学,大小、分布、密度不均匀。,八、结核病的诊断,（二）肺结核的影像学诊断继发性肺结核： 浸润性 有可逆病变 纤维空洞基本无可逆病变 干酪肺炎大片浓密的阴影 结核球,浸润性肺结核（多发生在双肺尖及锁骨下，渗出性病灶）,空洞性性肺结核,干酪样肺炎：多见于免疫低下患者，大叶性干酪样肺炎X线呈密度均匀的磨玻璃状阴影。,干酪样肺炎,结核球（干酪样病变部分吸收，局灶后被周边纤维膜包裹）,结核球,慢性纤维空洞型肺结核：一个肺野或两个肺野 （中老年人多见）广泛的纤维索条 病变同侧或对侧可见斑片状及结节状病灶 纵隔向患侧移位 无病变区呈代偿性肺气肿 合并肺心病,八、结核病的诊断,（二）肺结核的影像学诊断结核性胸膜炎： 结核性干性胸膜炎： ： X线仅见膈运动受限，肺透明度略减低 结核性渗出性胸膜炎： X线表现为胸腔积液，病程较长，可引起胸膜增厚、粘连、甚至钙化 。,右侧结核性胸膜炎。右侧胸腔中量积液并壁层胸膜增厚，胸膜面光滑。,CT检查在结核诊断中的作用： 发现胸部隐蔽部位病变。 有利于发现胸片尚不能明确 的空洞。 CT值测定有助于明确病灶的性质（例如渗出性病变CT值1020Hu，干酪样肺炎一般2030Hu，结核球1090Hu） CT引导下肺穿刺有助肺部疾病的鉴别。,八、结核病的诊断,（三）肺结核实验室诊断细菌学检查涂片集菌培养（菌种鉴定，药敏试验）,涂片或集菌判断标准（略）,八、结核病的诊断,（三）肺结核实验室诊断PCR方法PCR是一种特定的DNA片段体外扩增技术，即利用DNA片段技术，检测结核菌DNA的方法。 特点：快速、敏感、特异缺点：无法区分死菌，活菌。仍存在假阳性、假阴性的现象,八、结核病的诊断,（三）肺结核实验室诊断腺苷脱氨酶(Adenosin Deaminase-ADA)： 结核病时T淋巴细胞受到刺激， 向母细胞方向转化ADA活性升高，故测定ADA活性对结核病的诊断有重要意义，尤其是在浆膜腔积液中的诊断价值更高。 临床上一般显示胸水ADA45u/L提示为结核性，且结核性胸水与血清ADA比值大于1。,八、结核病的诊断,（三）肺结核实验室诊断结核菌素实验：纯蛋白衍生物PPD 选择左侧前臂中上部1/3处，0.1ml（5IU）皮内注射， 4872小时观察和记录结果。手指轻触硬结边缘，测量硬结的横径和纵径，得出平均直径（横径+纵径）/2，而不是测量红晕直径，硬结为特异性变态反应，而红晕为非特异性反应。硬结直径4mm为阴性59mm为弱阳性1019mm为阳性，20mm或虽20mm但局部出现水泡和淋巴管炎为强阳性反应。,PPD阳性的意义：结核菌素强阳性伴有肺部病灶时，则支持结核病的诊断，但胸部X线正常者表示对结核菌感染反应强烈，可予以结核病预防化疗。 结核菌素试验呈一般阳性反应仅表示有结核菌感染勿需治疗。 对结核菌素试验新近阳性者，应视为结核菌新感染者。,PPD阴性的意义：未感染结核菌结核菌素皮试液失效结核菌感染4-8周内，变态反应尚未形成急性传染病，病情危重免疫功能低下疾病或正在应用免疫抑制剂 结节病，肿瘤，老人反应,八、结核病的诊断,（三）肺结核实验室诊断抗结核抗体 一般是以结核菌菌体特异性蛋白作为抗原，检测其特异性抗体的存在而对结核病做出诊断，特点是简便快速，但受患者免疫状态等因素的限制，其敏感性及特异性均未达到理想水平。,八、结核病的诊断,（三）肺结核实验室诊断干扰素释放分析（IGRA）技术 基本原理 机体感染结核杆菌以后，存在于血液中的特异性淋巴细胞会在再次接触结核杆菌特异性抗原时，产生和分泌IFN-。通过定量检测释放的IFN-的水平或释放IFN-的细胞计数，可以对结核杆菌的感染情况做出判断。,IGRA技术特点敏感性高特异性高 安全快速,八、结核病的诊断,（四）支气管镜检查有助于发现支气管内膜结核和肉芽肿，并可直接确定支气管内膜结核的部位，性质和严重程度及有否淋巴结支气管瘘，食道气管瘘。 留取各种标本（肺泡灌洗液，刷片，取活检）进行组织学、细菌学检查。 镜下对支气管内膜结核的溃疡、肉芽肿瘘孔直接用药。,八、结核病的诊断,（五）胸腔镜检查直接观察胸膜腔病变和诊断胸膜疾病。观察肺，胸膜破口的部位，范围，选择治疗的方法，确定引流管最佳部位，有助于胸膜腔病变诊断和治疗。,八、结核病的诊断,（六）活组织检查： 淋巴结的穿刺或活检，肺活检和胸膜活检进行病理检查均有助于结核病及疑难病例的诊断。,菌阴肺结核的诊断,中华医学会结核病学会制定了诊断菌阴肺结核的8条依据：典型肺结核临床症状和胸部X线表现。抗结核治疗有效。临床可排除其它非结核性肺部疾患。PPD（5IU）强阳性；血清抗结核抗体阳性。痰结核菌PCR+探针检测呈阳性。肺外组织病理证实结核病变。BALF检出抗酸分枝杆菌。支气管或肺部组织病理证实结核病变。具备中的3项或中的任何1项可确诊。,九、肺结核的记录方式,按结核分类、病变部位、范围、痰菌情况、化疗史程序书写：如：原发型肺结核 右中 涂（-）初治 继发型肺结核 双上 涂（+）复治,十、结核病的治疗,目的：清除细菌，修复病灶手段：自身免疫 化学治疗 手术治疗,十、结核病的治疗,生物学机制宿主体内的结核分枝杆菌按生长代谢速度分为A、B、C、D四群。A群为快速生长菌群，代谢旺盛，多存在于巨噬细胞以外的空洞或干酪病灶中，多数抗结核药物对其有效，其中异烟肼的作用最强，利福平次之B菌群为存在于巨噬细胞内酸性环境中生长缓慢的菌群，吡嗪酰胺对该菌群最敏感，发挥作用最强C菌群为大部分时间处于休眠状态，仅有短暂突发性旺盛生长的菌群，利福平对该菌群的作用最佳D菌群为完全休眠菌。,十、结核病的治疗,抗结核药物对结核杆菌的影响：阻碍细胞壁的合成：异烟肼、吡嗪酰胺、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺阻碍结核分枝杆菌蛋白质的合成： 氨基糖苷类和环型多肽类抗结核药阻碍核糖核酸的合成： 利福平、乙胺丁醇干扰菌体代谢：影响结核分枝杆菌氧的运输和传递：异烟肼(INH)、链霉素(SM)、吡嗪酰胺(PZA)阻碍叶酸合成：对氨基水杨酸钠(PAS) 妨碍糖和脂肪的代谢：EMB,十、结核病的治疗,基本化疗药物作用特点和主要不良反应异烟肼（INH，H）药理作用机制：对结核分枝杆菌具有强大的杀菌作用，是全效杀菌药。可杀灭细胞内或细胞外的结核分枝杆菌。口服300mg的剂量。2.不良反应1）周围神经炎：四肢感觉异常，肌肉痉挛等。2）中枢症状：欣快感，兴奋，记忆力减退，抑郁，中毒性脑病，癫痫发作等。3）肝脏损害：转氨酶升高，极少有黄疸出现，发生急性肝坏死或肝萎缩者更为罕见。4）内分泌失调：男性乳房增大，柯兴氏综合症，月经不调，阳萎等。5）血液系统：贫血，白细胞、血小板减少等。6）过敏反应：皮疹，药物热。7）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻，便秘等。,十、结核病的治疗,基本化疗药物作用特点和主要不良反应利福平(RFP，R) 药理作用及作用机制：对细胞内、细胞外、任何生长环境、生长状态的结核分枝杆菌均有杀菌作用，是一种完全杀菌药。作用机制：利福平与细菌的RNA聚合酶亚基结合，干扰信息核糖核酸（mRNA）的合成，进而阻碍其DNA的合成，抑制结核分枝杆菌的生长，繁殖，导致细菌死亡。 2.不良反应：1肝损害：多为一过性转氨酶升高，可出现黄疸，亦可引起急性坏死性肝炎。2）胃肠道反应：恶心，呕吐，腹痛，腹泻等。3）过敏反应：用于间歇疗法或治疗间断后再用药时易发生过敏反应。表现为流感样综合征等。4）血液系统反应：骨髓抑制，白细胞、血小板减少；急性溶血性贫血。5）神经系统：头晕，头痛，疲倦等。6）其它副反应：血压升高，心律失常，关节肿胀。,十、结核病的治疗,基本化疗药物作用特点和主要不良反应吡嗪酰胺(PZA，Z)药理作用机制：在酸性环境中有较强的杀菌作用，对酸性环境中缓慢生长的吞噬细胞内的结核分枝杆菌是目前最佳杀菌药物。 2.不良反应： 1）肝损害：PZA的肝毒性与剂量、疗程有关。用量大、疗程长不良反应较多见。表现为肝肿大，压痛，转氨酶升高，偶可因肝坏死而造成死亡。2）关节痛：PZA的代谢产物吡嗪酸能抑制肾小管对尿酸的清除作用，使尿酸升高，停药48小时内恢复正常。3）胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐。4）过敏反应：偶见发热、皮疹、对光过敏、皮肤暴露部位呈鲜红色。,十、结核病的治疗,基本化疗药物作用特点和主要不良反应（四）乙胺丁醇(EMB，E)药理作用机制：乙胺丁醇对结核分枝杆菌有较强的抑菌作用，主要阻碍核糖核酸的合成，EMB不易透过血脑屏障，但脑膜炎时脑脊液中的含量约为血浓度的15%40%，可达到足够治疗的浓度。 2.不良反应：1）视神经炎：是EMB最多见的副反应。表现为：视力下降，视野缩小，眼球运动疼痛，干燥感，异物感，辨色力减弱等。2）其他神经系统反应：周围神经炎，表现为下肢麻木，异物爬行感，感觉过敏及活动障碍，个别可出现听神经损害，听力障碍，声带麻痺等。3）过敏反应：皮疹，严重可到剥脱性皮炎，血小板减少性紫癜，支气管痉挛导致呼吸困难、过敏性休克等。4）其他副反应：关节痛，低钙血症，消化道反应，阿斯综合征，帕金森氏病等。,十、结核病的治疗,基本化疗药物作用特点和主要不良反应链霉素(Streptomycin，SM，S)药理作用机制：仅对吞噬细胞外的结核分枝杆菌具有杀菌作用，为半效杀菌药。阻碍结核分枝杆菌蛋白质合成的多个环节，影响蛋白质合成致细菌死亡。难以透过血脑屏障，脑膜炎时脑脊液中浓度可达到有效浓度。2.不良反应：1）耳毒性：以前庭损害较多见，耳蜗损害较迟发生。表现为：眩晕，运动失调，耳鸣，耳聋。2）肾毒性：多见蛋白尿，管型尿，少数出现肾功能减退。3）过敏反应：皮疹，发热，嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿，剥脱性皮炎，过敏性休克等。4）口唇、面或四肢麻木，与SM本身及所含杂质有关5）骨髓抑制：粒细胞、血小板减少，再生障碍性贫血6）神经肌肉接头阻滞作用,十、结核病的治疗,化学治疗的原则：十字方针。早期：控制传染源、有利于病灶愈合联合：避免耐药菌产生规律：针对细菌生长特点，杀灭细菌适量：避免不良反应全程：尽可能杀灭病灶中的细菌,十、结核病的治疗-化疗方案,（一）初治肺结核化疗方案：标准短程化疗方案：2HRZ（E或S）/4HRHRZ 联合能杀灭三种不同生长状态的结核菌可以有效阻止耐药的发生防止复发,十、结核病的治疗-化疗方案,（一）初治肺结核化疗方案：了解一下固定剂量复合剂（FDC）成分：每片药中含有固定剂量的两种以上药物及赋形剂 INH+RFP INH+RFP+PZA, INH+RFP+PZA+EMB,为什么要用FDC?,优点：1 减少服药体积，提高依从性 2 简化处方，便于督导服药 3 规范治疗，避免耐药的产生缺点：发生药物不良反应，难以判断为何药所致。,在讨论复治化疗方案前，先了解一下耐药结核,耐药结核病的分类：WHO“耐多药结核病治疗指南”中对耐药的划分较为科学和实用，其耐药分为以下三种：单一耐药：指结核分枝杆菌对一种一线抗结核药物耐药多耐药：指结核分枝杆菌对一种以上的一线抗结核药物耐药，但不包括同时对异烟肼，利福平耐药耐多药MDR：对一种以上的抗结核药物至少包括异烟肼，利福平耐药。 耐药机制：略,注意交叉耐药问题,1、RFP和RFT，KM和AMK，Eto和Pto，FQ之间存在完全交叉耐药。只要一种耐药就不要选择另一种。2、SM KM AMK 为单向耐药，对SM耐药可以选择KM和AMK，但耐KM或AMK不能再使用SM。,耐药结核病的诊断,询问病史要点,既往用药史：联合or单用或假联合？每阶段疗效（细菌、胸片、临床症状）是否存在影响疗效的因素（药物、机体、局部）接触史、居住地耐药流行情况,抗结核药物重新分组,一线口服抗结核药物,HRZE,注射用抗结核药物,SMKMAMKCM,氟喹诺酮类药物,OFX 氧氟沙星 LFX 左氧氟沙星 MFX 莫西沙星,二线口服抗结核药物,疗效不确切的抗结核药物,PAS 对氨水杨酸钠 CS 环丝氨酸 Eto 乙硫异烟胺 /Pto 丙硫异烟胺,未被推荐为常规用药(氨苄青霉素/克拉维酸, 氨苯吩嗪,克拉霉素)、利奈唑胺、亚胺培南，大剂量异烟肼,十、结核病的治疗-化疗方案,（二）复治肺结核化疗方案：复治患者的复杂性未完成初治方案：耐药？初治失败：耐药+复发：早期复发，耐药+多次失败，慢性排菌：耐药+,十、结核病的治疗-化疗方案,（二）复治肺结核化疗方案：前三类建议立即开始规划方案，有条件者同时做DST（药物敏感性试验）；2月强化期结束后涂阳，延长强化期，DST。慢性排菌患者强力建议行DST，依据结果制定化疗方案有强力证据证明有耐药可能时，选用耐药方案,十、结核病的治疗-化疗方案,（二）复治肺结核化疗方案：1、无耐药的复治：2HRZES/HRZE/5HRE,十、