科素亚与高尿酸号最终版

高尿酸血症及科素亚的有益作用,北京医院 心内科 刘德平,高尿酸血症及科素亚的有益作用,是嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄障碍引起的代谢性疾病主要与尿酸排泄减少和（或）尿酸生成增多有关 老年人随年龄增长，肌酐清除率降低，尿酸排泄障碍常见,高尿酸血症,尿酸的来源,尿酸是嘌呤代谢的终末产物人体尿酸来源有两条途径内源性：由体内核蛋白分解代谢产生，约占总量80%外源性: 由摄入的富含嘌呤食物分解代谢 产生尿酸主要经肠道(1/3)、肾脏(2/3)排泄,尿酸的代谢,影响血尿酸生成和（或）排泄的因素均可以导致血尿酸水平增加,分泌50%,重吸收98100%,612%,4044%重吸收,少量重吸收,少量重吸收,堆积后可致肾结石,尿酸在肾脏内滤过及重吸收过程尿酸经小球滤过后，98%在近端肾小管S1段主动重吸收，50%在S2段分泌，40%-44%在S3段分泌后重吸收。,仅有6-12%经小球滤过的的尿酸随尿液排出体外,尿酸生成过多,主要与磷酸核糖焦磷酸（PRPP）合成酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PRPPT）、次黄嘌呤-鸟嘌呤核糖转移酶等嘌呤代谢相关的酶缺陷有关与此相关的痛风不足10%,正常血尿酸浓度男性150350mol/L (2.56mg/dl)女性100300mol/L (1.75mg/dl)高尿酸血症男性 420mol/L (7mg/dl)女性 360mol/L (6mg/dl),HUA诊断标准,高尿酸血症好发于心血管疾病,*尤其是利尿剂治疗,老年人高尿酸血症,肾功能减退,药物因素：利尿剂、阿司匹林、磺脲类降糖药等,饮食因素：高嘌呤饮食,酗酒,遗传因素、肥胖,老年人：常合并高血压、糖尿病、动脉粥样硬化、代谢综合征和心力衰竭等肾动脉硬化肾内微循环血量不足肾小球滤过率下降及肾小管尿酸分泌功能降低导致尿酸排泄障碍，引起高尿酸血症,高尿酸血症,高尿酸血症分型诊断,尿酸清除率=尿尿酸x每分钟尿量/血尿酸,目前我国约有HUA者1.2亿（约占总人口的10%）男性为50-59岁后，女性于绝经后高发5%-12%的高尿酸血症患者出现痛风,高尿酸血症流行病学,HUA流行病学,1.4%,14.2%,17.7%,Men,1980,1997,1999,1.3%,7.1%,10.8%,Women,1980,1997,1999,20年期间我国HUA的患病率增加近10倍,高尿酸血症的危害,刺激血管壁,沉积于关节,痛风性关节炎,关节变形,沉积于肾脏,痛风性肾病,尿 毒 症,导致动脉粥样硬化,加重冠心病/高血压,血尿酸升高,损伤细胞,诱发/加重糖尿病,加重代谢综合征,血尿酸对心血管的危害,Worksite Stdy,血尿酸每升高1mg/dl对心血管的危害至少相当于胆固醇升高20mg或收缩压升高10mmHg,Michael H, et al. Hypertension 1999; 34:144-150.,MRFIT研究,老年男性12866例,随访16年荷兰Rotterdam队列研究,年龄55岁,4395例,随访8.4年美国worksite研究,7978例,轻中度高血压患者随访6.6年 血尿酸是急性心肌梗死、脑卒中和所有心血管事件的独立危险因素,Arthritis Rhem 2006; 54:2688-2696.Hypertension 2000; 36:1072-1078.Stroke 2006; 37:1503-1507.Hypertension 1999; 34:144-150.,高尿酸与心血管事件,高尿酸是高血压的独立危险因素 (国外研究资料)c,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,Olivetti研究(N=547)中位随访12年,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,高尿酸是高血压的独立危险因素 (国外研究资料)c,尿酸是全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素,美国第一次全国健康与营养调查 (NHANES I，1971-1975)随访研究 (1976-1992) 交叉对照分析 (5926例，年龄25-74岁) ：尿酸是全病因死亡和冠心病死亡的独立危险因素血尿酸每升高1mg/dl危险性： 男性增加48% 女性增加126%,美国第一次全国健康与营养调查 NHANES III： 血尿酸6mg/dl是冠心病的独立危险因素 血尿酸7mg/dl是脑卒中的独立危险因素,Am J Epidemiol,1995,141:637-644 ;Cardiol Today,1999,2:15,心力衰竭死亡的危险因素,低射血分数(LVEF)(565mol/l),Int J Cardiol,2007,115:156-158,尿酸性肾病,尿酸在肾组织沉积，形成尿酸结石，导致肾损害，称为尿酸性肾病，可发展为尿毒症 急性尿酸性肾病 慢性尿酸性肾病 尿酸结石,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,HUA与肾功能衰竭,J Epidemiol ,2000,10:404-409,HUA与肾脏事件,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,GFR下降3ml/min/1.73ml/年,无症状高尿酸血症,无症状高尿酸血症诊断男性和绝经后女性血尿酸浓度 7 mg/dl（416.7 mol/L）绝经前女性血尿酸浓度6 mg/dl（357.1 mol/L）无痛风发作史,无症状高尿酸血症合并心血管危险因素治疗流程,无症状高尿酸血症合并心血管疾病诊治建议中国专家共识,高尿酸血症及科素亚的有益作用,只有科素亚具有降低尿酸的作用,自基线的变化,mol/L,0.040.020-0.02-0.04-0.06-0.08,P0.01,氯沙坦,缬沙坦,Rayner BL, et al. AJH 2006; 19:208213.,59例高血压患者，入选时血尿酸水平7mg/dL,，随机接受氯沙坦50-100mg或缬沙坦80-160mg治疗24周，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,32例高血压患者，随机接受氯沙坦50mg或坎地沙坦8mg治疗1个月，检测两种药物对于血尿酸水平的影响,Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,自基线的变化,mg/dL,0.40.20-0.2-0.4-0.6-0.8,氯沙坦,坎地沙坦,科素亚可降低中国高血压患者尿酸水平,Dang A, et al. Effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia in Chinese population J Hum Hyper 2006; 20 : 45-50,周,科素亚通过抑制URAT1降低尿酸,Burnie M, et al. Kidney International. 1996,49:1787-1 790.Hamada1 T, et al. Am J Hypertens 2008; xx:xxxxxx.,尿酸盐,urate,重吸收,X,X,氯沙坦,尿酸盐,URAT1=尿酸盐转运子1x=乳酸, a-酮戊二酸, 琥珀酸,-羟丁酸, 乙酰乙酸, 烟酸盐等,URAT1,科素亚促进尿酸排泄,Sica DA. , Curr Opin Nephrol Hypertens 2002;11:475-482,滤过 100 100,重吸收 99 99,重吸收 40 10排泄 (%) 10 30,分泌 49 39,基线 氯沙坦,Hieggen A et al Kidney Int 2004;65:19.,尿酸降低约占科素亚治疗效益的29%,LIFE研究显示，尿酸是卒中的独立预测因素。科素亚独特的降尿酸特性可以推测LIFE研究中在主要复合终点方面的效益可能不应归于ARB类药物的类效应。 -摘自Sverre Kjeldsen, et al.,Sverre Kjeldsen et al. Vascular Health and risk management 2007; 3(3) 299-305,氯沙坦对尿酸尿 和高尿酸血症的作用,已显示氯沙坦在健康人体中能增加尿酸排泄 (Nakashima et al, 1991) 在服药后最初4小时就可见尿酸尿反应，并持续至服药后7天尿酸尿反应不依赖于钠的摄入 (Burnier et al, 1993)注射 E-3174 不影响尿酸的排泄 (Sweet et al, 1994)在用其他 AIIA时没有见到尿酸尿 (Burnier et al, 1995, 1996), 收缩压 舒张压, 尿酸,同等降压效果,科素亚更卓著,科素亚降低尿酸优势独具,脑卒中心血管事件糖尿病发生,科素亚更卓著,降低血压,尿酸中间终点,心脑血管事件,降低血压,超越于降压以外的益处,高尿酸血症及科素亚的有益作用,科素亚降低糖尿病的发生率,Lindholmk LH, et al. J Hypertens. 2002; 20:18791886.,氯沙坦,阿替洛尔,研究月份,危险性下降 25 %, p0.001,B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.,到达终点比率,氯沙坦能改善2型糖尿病患者的胰岛素敏感性,H. Park et al. Clinica Chimica Acta 2006, 374: 129134,EC-SOD=细胞外过氧化物歧化酶,HOMA-R=胰岛素抵抗指数,*P0.01,氯沙坦增加胰岛素敏感性 vs 阿替洛尔LIFE亚组研究：高血压伴LVH患者,治疗3年后变化 氯沙坦组 阿替洛尔组 P值最小前臂血管阻力 + 4.3% + 27% P0.05胰岛素敏感性（M/IG） + 24% - 14% P0.01,氯沙坦组和阿替洛尔组降压疗效相当氯沙坦逆转外周血管结构重塑，增加胰岛素敏感性,Michael, et al. J Hypertens, 2005; 23: 891-898,最小前臂血管阻力与胰岛素敏感性成负相关（r=-0.16,P0.05）,氯沙坦改善胰岛素抵抗 vs 氨氯地平2型糖尿病肾病患者,治疗3个月后变化 氯沙坦 氨氯地平 P 100mg 10mg空腹血糖(mmol/L) - 8.3 -1.3 0.01AUC 葡萄糖(mmol/L120min) -298 15.6 0.01AUC C肽(ng/ml