专家讨论会耐药突变预防浓度与抗菌药物合理应用

耐药突变预防浓度理论与抗菌药物的合理应用,耐药突变预防浓度理论的提出,1990年Baquero1最早提出抗菌药物存在一个最易出现耐药突变菌株的危险浓度区域 1999年Dong等2,3在对结核分支杆菌和金黄色葡萄球菌的研究中确认存在这个浓度范围美国学者Zhao等4,5首先提出了细菌耐药突变预防浓度(mutant prevention concentration，MPC)和突变选择窗(mutant selection window，MSW)理论,1. BAQUERO F.J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 . 2. DONG Y, et a1. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-17583.ZHA0 X,DRLICA K.infect Dis. 2OO2;185(4)：561-5654. ZHAO X.Clin Infect Dis，2001；33：S147-1565. DRLICA K. ASM News，2001;67:27-33.,抗菌药物浓度与菌落量的关系,MIC,MPC,菌落生长不受影响菌落量减少并维持一定浓度范围菌落基本完全被杀灭,第一临界值,第二临界值,第一临界值，是抗菌药物最低抑菌浓度MIC第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPC,MPC与MSW的概念,MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长或者在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图）,6.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,用药后时间,血清或组织药物浓度,MSW是介于MIC与MPC之间的范围,MSW Mutation selection window，耐药选择窗,药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖,药物浓度在MSW之上越长，越有利于清除致病菌,易感菌株和出现第一步突变的菌株均不被抑制，没有耐药菌株的选择增殖,抗生素浓度MPC,耐药菌群选择扩增,抗生素浓度在MSW内,氟喹诺酮类MPC与MSW,图：不同药代动力学情况下细菌生长曲线与MPC关系,药代动力学药时曲线,细菌生长曲线,药物浓度,细菌菌落数,各抗菌药物对细菌耐药的诱导不同,深入的研究发现，细菌耐药的发生与抗菌药物应用具有必然联系但不同类别药物以及同一类别药物中不同产品，对细菌耐药的诱导是不同的,新氟喹诺酮类药物具有双重功效作用于两个靶位,环丙沙星左氧氟沙星诺氟沙星曲氟沙星培氟沙星,作用于拓扑异构酶,加替沙星莫西沙星吉米沙星,同时作用于拓扑异构酶和DNA旋转酶,7.Masaya Takei，et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 35443547.8.Garrison MW，et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 2003 Dec;47(4):587-93.,DNA旋转酶和拓扑酶IV的功能及基因编码,新型氟喹诺酮类药物具有双重功效对第一步突变菌株仍然有效,细菌的第一步突变主要发生于parC基因,左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（ parC突变）无效而莫西沙星对已出现第一步突变的菌株仍然有效,MPC和MSW理论提供了一种降低耐药性的方法,在标准药敏试验证实为敏感菌株中，发现第一步耐药突变菌株阐明耐药菌株的选择和增殖机制提出了有助于预防耐药亚群选择性增殖的抗生素应用策略,PK/PD理论,PK(药动学)研究的是体内药物浓度持续的时间PD(药效学)研究的是药物浓度与抗菌效应的关系PKPD参数：AUC24MIC，minMIC和tMIC是PK参数与MIC结合得到的量化抗菌药物抗菌活性都可以评价抗菌药对敏感细菌的累积杀伤力但仅从浓度上反映抗菌活性，没有包括时间的因素，也就是说，没有对浓度在突变选择窗内的时间加以限定,MPC、MSW理论与PK/PD理论存在很大区别,PKPD治疗策略以治愈疾病而不是阻止耐药为目标以体外测定的抑制敏感细菌的MIC作为衡量抗菌药物抗菌活性的指标认为抗菌药物浓度低于MIC时，耐药突变菌株易被诱导产生，从而导致细菌耐药发生MSW是一种新的PKPD模式将药物浓度、作用时间和抗菌活性结合认为抗菌药物浓度高于MIC低于MPC时，才导致耐药突变菌株选择性富集,9.Compion JJ, et al. Antimicrobial Agents 48: 4733-4744.,MPC、MSW理论的临床应用如何避免细菌耐药,细菌之所以出现耐药是因为抗菌药物存在MIC和MPC之间的MSW如果要避免细菌耐药就必须是MSW关闭，MSW愈小，抗菌药物处在该窗口的时间愈短，细菌耐药可能性就愈小,关闭MSW的三条途径,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC之上尽量选择MSW窄的抗菌药物通过联合用药关闭MSW,提高给药剂量难以推广应用,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终保持在MPC之上这样既可以杀灭所有细菌，也可以克服耐药菌的出现但实际上，由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限制的提高用药剂量因此该方法实际难以在临床加以推广应用,尽量选择MSW窄的抗菌药物(一）,氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW差别明显,10.Smith HJ, et al. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2004,48:3954-3958,氟喹诺酮类药物对肺炎链球菌的MPC (mg/L),结合现有推荐药物给药剂量与药代动力学特征,尽量选择MSW窄的抗菌药物(二）,推测用药后药物浓度处于MSW的时间依次左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星,尽量选择MSW窄的抗菌药物(三）,因此莫西沙星、加替沙星对细菌耐药选择显著低于环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等，对于呼吸道感染应优先选择这些药物,尽量选择MSW窄的抗菌药物（四）,加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测证明，长期应用左旋氧氟沙星，是细菌对喹诺酮类耐药原因（见下图）加拿大自1986年开始应用环丙沙星，1998年开始应用左氧氟沙星肺炎链球菌对喹诺酮类耐药从1988年开始逐年上升，到2002年大最高峰，约5%2001年加替沙星、莫西沙星应用于临床，2003年超过左氧氟沙星用量，但细菌耐药从2003年却逐年下降，至2004年仅为1%,11.Canadian Bacterial Surveillance. Network, July 20. 2004.,加拿大近20年喹诺酮类使用情况监测,Source: IMS Canada,加拿大连续近20年肺炎链球菌耐喹诺酮类监测,可行性细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10-7-10-9细菌数量达到1014-1018时，才可能同时发生两次耐药突变的菌株感染部位的菌群数低于两次突变所需要的细菌数量时，耐药菌株再获得一次突变的可能性极小而人体感染部位的细菌量远远低于1014-1018，因此细菌很难发生二次自发耐药变异,通过联合用药关闭MSW（一）,通过联合用药关闭MSW（二）,必须注意以下几点，以免不合理用药反而导致细菌耐药被联合药物在人体内药代动力学过程应该具有同步性药物浓度应该超过对细菌的MIC值抗菌药物长疗程者应该及早联合，避免先单独用药一段时间在联合用药等,参考文献,1. BAQUERO FResistance to quinolones in gram-negatire microorganisms：mechanisms and prevention. J Eur Urol.1990;17(suppl 1): 3-12 2. DONG Y，zHA0 X，D0MAGALA J，et a1Effect of fluoroquinolone concentration on selection of resistant mutants of mycobacterium bovis BCG and staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother.1999;43：1756-17583.ZHA0 X，DRLICA KRestricting the selection of antibiotic-resistant mutant bacteria：measurement and potential use of the mutant selection window. infect Dis. 2OO2;185(4)：561-5654. ZHAO X.Restricting the selection of antibioticresistant mutant：a general strategy drived from fluoroqtfinolones studies. Clin Infect Dis，2001；33：S147-1565. DRLICA KA strategy for fighting antibiotic resistance. ASM News，2001;67:27-336.Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-4387.Masaya Takei，et al. Antimicrob Agents Chemother. 2001 December; 45(12): 35443547.8.Garrison MW，et al. Diagn Microbiol Infect Dis. 200