雾化吸入在呼吸科的应用

雾化吸入糖皮质激素在呼吸科的临床应用,提要,糖皮质激素雾化吸入疗法概述吸入糖皮质激素的药理学特点雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在COPD中的应用,吸入疗法的概念,吸入的药物是以气溶胶的形式输出，并随呼吸进入体内，气溶胶具有巨大的接触面，有利于药物与气道表面黏膜上皮细胞接触而发挥药效1,1.洪建国. 吸入装置的研究进展/林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社. 2008:206-16.,雾化吸入疗法的概念,1.洪建国. 吸入装置的研究进展/林江涛，殷凯生.哮喘防治新进展专题笔谈.北京：人民卫生出版社. 2008:206-16.,吸入疗法最适宜的雾粒大小,5 m 绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体0.5 m虽能达到下呼吸道，潮气 呼吸时，90%药物微粒又可随呼气排出体外,雾粒大小 直径1- 5 m最为适宜,氧气驱动雾化吸入装置,高速墙式给氧装置或氧气瓶氧气气体流量在68升/分时能获得最佳气雾,医院最常用的雾化装置(使用方便,经济),提要,糖皮质激素雾化吸入疗法概述吸入糖皮质激素的药理学特点雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在COPD中的应用,布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础,与脂肪酸可逆地共价结合 -高亲脂性和气道选择性,Brattsand R et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther.2003;25:28-41,Miller-Larsson A et al. Reversible fatty acid conjugation of budesonide. Novel mechanism for prolonged retention of topically applied steroid in airway tissue.Drug Metab Dispos. 1998;26:623-30.,Hochhaus G et al. Glucocorticoid activity and structure activity relationships in a series of some novel 17 alpha-ether-substituted steroids: influence of 17 alpha-substituents.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892,吸入布地奈德的药理学特性,对受体有高亲和力和有适当的水溶性独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性清除速率快,布地奈德对人体肺组织上的糖皮质激素受体具有高亲和力,Johnson M. Development of fluticasone propionate and comparison with other inhaled corticosteroids.J AllergyClin. Immunol.1998;101: S434-S439,布地奈德有适当的水溶性,Pedersen S et al. A comparison of the efficacy and safety of inhaled corticosteroids in asthma.Allergy.1997;52(39 Suppl):1-34,吸入布地奈德的药理学特性,对受体亲和力强独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性清除速率快,12,布地奈德,布地奈德,细胞核,脂解作用,酯化作用,布地奈德复合物无活性,糖皮质激素受体,细胞膜,长链脂肪酸,布地奈德独特的酯化作用产生的高亲脂性-延长药物在气道停留时间,Brattsand R et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther. 2003;25:C28-41,100806040200,大鼠气管以同位素标记药物表面灌流后滞留时间比较,布地奈德在气道粘膜滞留时间长,Miller-Larsson, A. et al. Prolonged release from the airway tissue of glucocorticoids budesonide and uticasone propionate as compared to beclomethasone dipropionate and hydro- cortisone. Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149, A466.,吸入布地奈德的药理学特性,对受体亲和力强独特的酯化作用，高亲脂性和气道选择性清除速率快,布地奈德清除最快吸入激素清除越快全身副作用越小,Hochhaus G et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic aspects of aerosol therapy using glucocorticoids as a model.J Clin Pharmacol 1997; 37:881892.,250200150100500,0 12 24 36 48 60 72 84 96 108,布地奈德1mg, bid. 反复用药后血浆与组织内药量变化,首剂后时间(小时),药物量(ug),反复使用布地奈德在全身脂肪组织中无蓄积,血浆和脂肪都没有蓄积,Klln A et al. Drug disposition analysis: a comparison between budesonide and fluticasone. J Pharmacokinet Pharmacodyn.2003;30:239-56.,治疗剂量布地奈德未见对肾上腺皮质的抑制,0,200,300,100,400,安慰剂,布地奈德100g Bid,Shapiro et al. Dose-related efficacy of budesonide administered via a dry powder inhaler in the treatment of children with moderate to severe persistent asthma.J Pediatr 1998;132:976-82,500,600,布地奈德200g Bid,布地奈德400g Bid,多中心，随机，双盲，安慰剂对照 n=404 年龄6-18岁,血浆皮质醇浓度 (nmo/L),吸入布地奈德治疗剂量5年对患儿身高发育无影响,Pedersen S et al.Growth and adult height in children treated with budesonide for 5 years in the START study. ATS. 2004;Abstracts A37,传统的雾化吸入治疗方法,不适于雾化吸入的药物,茶碱：对气道刺激, 禁忌应用a-糜蛋白酶：诱导支气管上皮鳞状化生抗生素：吸入在气道局部抗菌作用不确切地塞米松：只有吸入激素有气道抗炎作用,地塞米松不可以用于雾化,产生的雾化颗粒较大，达不到35m的有效颗粒，药物只能沉积在大气道 ；其结构中无亲脂性基团，因而与糖皮质激素受体的亲和力较低，局部抗炎作用弱 ；其水溶性较大，与气道黏膜组织结合较少，肺内沉积率低，很难在局部产生疗效,杨媛华，雾化吸入给药：现状与误区.中国医学论坛报. 2009.12.10,提要,糖皮质激素雾化吸入疗法概述吸入糖皮质激素的药理学特点雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在COPD中的应用,吸入短效2受体激动剂，通常采用雾化途径， 每20min吸入一个剂量，共1h 吸氧，使血氧饱和度90（儿童95） 若不能迅速缓解，或患者最近已口服糖皮质激素 或急性发作较重，使用全身性糖皮质激素 禁用镇静剂 ICS为其气道慢性炎症长期控制的最有效药物， 可减少急性加重,哮喘急性发作的治疗,GINA 2010,GINA指南：ICS治疗哮喘加重,采用4倍剂量的ICS治疗成人哮喘加重，疗效与口服糖皮质激素相当(Evidence A)。ICS治疗哮喘加重是有效的。一项研究显示，给予大剂量的ICS和沙丁胺醇治疗哮喘加重，疗效较单用沙丁胺醇好(Evidence B)，并且在很多指标上优于附加全身激素，包括住院，特别是严重的哮喘发作。,GINA Report. 2009.,高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效,刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223Buttgereit F et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002;61;718-722Buttgereit F et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids 2002;67: 529-534,两种糖皮质激素受体特性比较,胞内受体,膜受体,细胞膜,细胞浆,75-90%,19.5nM,定位,数量,解离常数,10-25%,239nM,糖皮质激素的抗炎作用机制经典途经、非经典途径,G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187,细胞外,细胞质,皮质类固醇,延迟反应（基因/经典途径）,快速反应（非基因/非经典途径）,蛋白质合成,E,C,mGR,Hsp90,D,cGR,mRNA,DNA,A,B,LBD,DBD,LBD,DBD,RE,NF-BAP-1,细胞核,雾化吸入布地奈德联合支气管舒张剂在成人哮喘急性发作时有效控制气喘症状,Higenbottam TW, et al. Comparison of nebulized budesonide and prednisolone in severe Exacerbations in adults. BioDrugs. 2000;14(4):247-254普米克令舒用法用量详见说明书,研究结果显示：与口服激素组相比，普米克令舒组24小时后气喘严重程度显著降低。 (入选患者年龄18-55岁),布地奈德3.2mg/天+雾化特布他林,强的松龙40mg/天+雾化特布他林,Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.,雾化吸入普米克令舒 (0.8mg共3次，间隔半小时)+雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=41,100806040200,急性哮喘完全缓解比例（%),三剂雾化结束,雾化结束后1小时,雾化结束后2小时,P0.001,P0.001,P0.001,口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之前，2mg/kg)+ 雾化吸入沙丁胺醇(0.15mg/kg共3次，间隔半小时) n=39,足量普米克令舒治疗哮喘急性加重疗效比全身激素更好,结果显示：普米克令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三剂雾化结束后及结束后1、2小时均优于口服强的松龙组。,短期使用全身激素的危害,Wilson AM, et al. Chest 1998; 114(4):1022-1027,结果显示：强的松龙具有显著的剂量依赖性皮质醇抑制作用，进而具有产生急性皮质功能减退的潜在危险，而雾化普米克令舒即使4mg/天时，几乎未产生相应抑制作用。,提要,糖皮质激素雾化吸入疗法概述吸入糖皮质激素的药理学特点雾化布地奈德在哮喘中的应用雾化布地奈德在COPD中的应用,AECOPD院外处理,支气管扩张剂治疗增加现有的短效支气管扩张剂剂量或使用频率，推荐使用2激动剂(Evidence A).糖皮质激素抗生素,GOLD Report 2008,p64,AECOPD 院内/急诊室处理原则,氧疗支气管扩张剂增加现有的短效支气管扩张剂剂量或使用频率联合使用2激动剂及抗胆碱能药物使用储雾罐或气动雾化泵必要时使用静脉茶碱类药物糖皮质激素（口服或静脉）抗生素治疗（口服或静脉，有细菌感染迹象时）机械通气治疗等,GOLD Report 2008,p65,糖皮质激素在AECOPD中的作用,益处：缩短恢复时间改善肺功能(FEV1)改善低氧血症(PaO2) (Evidence A)可能降低早期复发、治疗失败以及延长住院时间的危险性建议：如果AECOPD病人FEV1 50%预计值，应在支气管扩张剂的基础上增加糖皮质激素。,GOLD Report 2008,p.64,全身激素治疗的主要不良反应,代谢：肥胖、糖代谢紊乱循环系统：高血压眼：白内障和青光眼皮肤：痤疮、多毛、紫纹色素沉着内分泌系统：库欣综合征抑制HPA轴,骨：骨质疏松和骨折性功能异常易发感染失眠精神症状电解质紊乱,雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗AECOPD的理想选择,直接进入 支气管和肺部,减少了全身药物的用量,使用安全可靠,雾化吸入糖皮质激素,迅速发挥作用,副作用小,无需特殊吸入技巧,德国百瑞 吸入疗法,雾化吸入糖皮质激素的优势,雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPD急性加重,Eur Respir J 2007; 29: 660667,一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。,*,*与支气管扩张剂组相比P=0.004,强的松龙30mg q12h(n=62),雾化布地奈德2mg q6h (n=71),安慰剂 (n=66),Maltais F, et al. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165(5