非发酵菌的耐药现状及其对策

非发酵菌耐药现状及其防治策略,李连弟青岛大学附属医院,非发酵菌定义,非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性(G-)杆菌的统称。,侯天文等. 医学综述2002;8:547-548.,主要非发酵菌种类,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属脑膜败血黄杆菌,1993-2000年：上海细菌耐药性监测：非发酵菌占G-菌的比例由23.6%增至33.6%* 2005年：中国CHINET细菌耐药性监测：非发酵菌占G-菌比例更是高达45%*,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,嗜麦芽窄食单胞菌,主要非发酵菌,* Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003;22:444-448. * 汪复等. 中国感染与化疗杂志 2006; 6(5): 289-295.,院内感染常见非发酵菌,84660株G-菌分布,2011年度卫生部全国细菌耐药监测结果,分离量前4位分别是大肠埃希菌（27.0%）、铜绿假单胞菌（16%）、肺炎克雷伯菌（18%）和鲍曼不动杆菌（14%）,山东省2008年细菌耐药监测结果分析,MDR（多重耐药） 指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等在内多类类抗生素中的至少3类耐药XDR (极端耐药）指细菌除对少用的粘菌素、舒巴坦可能敏感外，对临床上常见种类抗生素均不同程度耐药。PDR （泛耐药）对所有常见种类抗生素均耐药,什么是MDR/XDR/PDR？,American Thoracic Society, Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 388-416.,MRSA,哪些细菌容易发生MDR？,各医院MDR和PDR检出率(),2007年CHINET监测网,Year,No of strains,上海地区非发酵菌耐药率变迁,(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444),上海地区铜绿假单胞菌耐药率变迁,(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444),Year,No of strains,(Wang F, et al. Int J Antimicrob Agents 2003; 22: 444),上海地区嗜麦芽窄食单孢菌耐药率变迁,非发酵菌感染增多及耐药的主要原因,第三代头孢菌素大量使用,选择作用,碳青酶烯类使用增多,铜绿及不动杆菌等非发酵菌感染比例增多,产ESBL/AmpC株增多,三代头孢菌素,过度使用后的诱导及选择作用,G-杆菌,G+球菌,产 ESBL的大肠杆菌，肺炎克雷伯菌等,产 AmpC 酶的阴沟肠杆菌、枸橼酸菌、沙雷氏菌等,MRSA MRCNSMRSE,对三代头孢耐药,对三代头孢及酶抑制剂复合制剂耐药,碳青霉烯类、四代头孢,糖肽类、噁唑烷酮类,碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂、部分喹诺酮类和氨基糖苷类,头霉素类和碳青霉烯类,氨基青霉素类,替卡西林,脲基青霉素,第一、二、三代头孢菌素,内酰胺酶抑制剂,四代头孢菌素马斯平,单胺类,强,弱,Jones RN,et al. Clin Microb 3(S1):S7-S20,内酰胺类药物对产内酰胺酶诱导力,碳青霉烯类用量与非发酵菌耐药关系,碳青霉烯类导致非发酵菌耐药形势严峻,碳青霉烯类导致非发酵菌耐药形势严峻,碳青霉烯类导致非发酵菌耐药形势严峻,Po-Ren Hsueh, et al. Emerg Infect Dis. 2002 Aug;8(8):827-32.,抗生素过度使用使不动杆菌耐药率逐年增多,抗生素过度使用使铜绿假单胞菌耐药率逐年增高,Po-Ren Hsueh, et al. International Journal of Antimicrobial Agents 2005;(26):463472.,年,非发酵菌产生耐药的主要机制,贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年,1、产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构： ESBLs AmpC酶 非金属碳青酶烯酶 金属酶2、降低抗菌药物菌体内浓度： 孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内 主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外,铜绿假单胞菌和不动杆菌主要耐药机制,b-内酰胺酶ImipenemMeropenem,膜通透 (OprD)ImipenemMeropenem,外排泵Meropenem only,铜绿假单胞菌对碳青霉烯类主要耐药机制,多种抗菌药物R,主动外排,抗菌药物,外膜孔蛋白OprD2 缺失,MexA-MexB-OprM,Livermore DM. JAC, 2001, 47:247-250,碳青霉烯酶,Abs失活,胞内,周间隙,铜绿假单胞菌和不动杆菌严重危及患者生命,铜绿假单胞菌感染者的死亡率达MRSA感染者死亡率的2倍以上,2004年北京协和医院泛耐药不动杆菌暴发引起的感染死亡率最高达 40.2%,Osmon S, et al. CHEST 2004;125:607616.,死亡率,30.6%,13.5%,铜绿假单胞菌组,P=0.007,n = 148,MRSA组,n = 49,碳青霉烯类耐药的不动杆菌分子流行病学及其泛耐药的分子机制。 协和医院 王辉,死亡率,n = 33,n = 15,MDRP院内感染危险因素Logistic回归分析,VarieblesP valueOR95% CI年龄60ys0.37410.010.98-1.05ICU0.560.6570.16-2.7COPD/支扩0.1822.960.602-14.56APACHE II 160.9771.0010.916-1.095机械通气0.010*8.191.65-40.7多种致病菌0.3062.0350.522-2.936氟喹喏酮0.1882.7490.61-12.4亚胺培南/美罗培南0.001*44.89.16-219,曹彬，等。中华结核和呼吸杂志，2004， 27(1):31-35,铜绿假单胞菌是医院获得性特别是呼吸机相关性肺炎的首位病因，而铜绿假单胞菌肺炎引起的菌血症的死亡率为70.0%。,如何遏制耐药非发酵菌蔓延趋势？如何应对耐药非发酵菌相关感染？,应对耐药非发酵菌感染需考虑的问题,如何遏制耐药非发酵菌蔓延趋势？,根据药物的PK/PD，组织浓度及药敏选择抗菌药物。,抗生素轮换使用(策略性换药或抗生素干预策略)。,联合用药，足量足疗程。,合理使用所有抗生素。（预防用药严格指征，经验用药明确依据）,预防非发酵菌耐药措施,改变抗生素治疗策略谨慎的应用三代头孢。应用-内酰胺酶抑制剂复合制剂或其他类抗生素替换三代头孢可减少ESBL的流行。,如何区分污染、定植和感染？,污染 标本 + 易污染常见菌定植 细菌学（+） 临床支持 致病力、部位感染 细菌学（+）+ 临床支持,引起定植与感染的常见因素,住院时间长，特别是住ICU的时间病情严重，免疫功能低下心、肺功能不全曾有感染或接受过广谱抗菌药物治疗接受各种侵袭性操作,机械通气、深静脉插管、留置导尿管等广泛存在：外环境、内环境、器械、人体、手医疗人员 手 污染,1、依据流行病学资料和细菌耐药监测结果,经验性治疗时选择抗生素的依据,2、依据权威指南的提示,铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药情况,2011年度卫生部全国细菌耐药检测报告（Mohnarin）,碳青酶烯类耐药的铜绿假单胞菌对抗菌药物耐药情况,2011年度卫生部全国细菌耐药检测报告（Mohnarin）,鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药情况,2011年度卫生部全国细菌耐药检测报告（Mohnarin）,碳青酶烯类耐药的鲍曼不动杆菌抗菌药物耐药情况,2011年度卫生部全国细菌耐药检测报告（Mohnarin）,嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,对 CLSI推荐的抗菌药物的敏感率约80%90%,36,2012-中国CHINET 资料汇总,19613株非发酵菌对抗菌药物的耐药率（%）,2012-中国CHINET 资料汇总,耐药率仍以对头孢哌酮-舒巴坦最低，但对8种抗菌药物的敏感率大多在50%60%,广泛耐药/泛耐药革兰阴性杆菌的检出率(%)（中国CHINET 2008-2012）,鲍曼不动杆菌的XDR/PDR菌株的检出率在升高！,38,2012-中国CHINET 资料汇总,表10.2014年4-6月鲍氏不动杆菌对抗菌药物的耐药情况,表11.2014年4-6月铜绿假单胞菌对抗菌药物的耐药情况,3.7嗜麦芽窄食单胞菌,2014年4-6月嗜麦芽窄食单胞菌耐药情况见表12，其耐药其耐药性变化（与2014年1-3月比较）见图12。,表12.2014年4-6月嗜麦芽窄食单胞菌对抗菌药物的耐药情况,一般根据药敏表型,铜绿假单胞菌感染可选抗生素,氟喹诺酮类-环丙沙星、左氧氟沙星,内酰胺酶抑制剂复合制剂-头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸,头孢菌素类-头孢他啶、头孢吡肟,碳青霉烯类-美罗培南、亚胺培南、帕尼培南,氨基糖苷类-阿米卡星、妥布霉素、异帕米星,除尿路感染外通常联合用药，内酰胺类（AG或FQ）,必要时+阿奇霉素以溶解生物膜,( the rate of appropriateinitial antibiotic treatment),联合抗生素治疗可以大大降低不恰当治疗率,Jose Garnacho-Montero, Marcio Sa-Borges, et al. Crit Care Med 2007 , 35(8):1888-1895,联合用药问题 -铜绿假单胞菌感染的VAP,不动杆菌感染的抗生素选择,舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂碳青霉烯类多粘菌素替加环素四环素类氨基糖苷类其他,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2011）,不动杆菌感染的抗生素选择,非MDR不动杆菌感染：根据药敏结果选用内酰胺类抗生素等； MDR不动杆菌感染：根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗生素等 。,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2011）,不动杆菌感染的抗生素选择,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2011）,XDR不动杆菌感染，常采用两药、甚至三药联合方案。两药联合方案：1、以舒巴坦或含舒巴坦复合制剂为基础：联合米诺环素（或多西环素）、多粘菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类等。2、以多粘菌素为基础：联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类。3、以替加环素为基础：联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类、多粘菌素、喹诺酮类、氨基糖苷类。,不动杆菌感染的抗生素选择,三药联合方案：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉烯类碳青霉烯类利福平多粘菌素或妥布霉素等,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2011）,不动杆菌感染的抗生素选择,PDR不动杆菌感染： 最好通过联合药敏试验筛选有效的抗生素联合治疗方案多粘菌素联合内酰胺类抗生素或替加环素是可供选择的方案结合PK/PD，尝试增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案,中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2011）,嗜麦芽窄