泛耐药菌感染的诊治策略

,泛耐药菌感染的诊治策略,医院感染防控,3,MDR/XDR定义,Magiorakos AP,et al.Clin Microbiol Infect. 2012 Mar;18(3)268-81.,欧洲疾病预防控制中心（ECDC）和美国疾病控制与预防中心（CDC）对耐药菌的定义：(耐药是获得性耐药，不包括天然耐药),多重耐药 multi-drug resistance（MDR）对在抗菌谱范围内的三类或三类以上抗菌药物不敏感（包括耐药和中介）在推荐进行药敏测定的每类抗菌药中，至少1种不敏感，即认为此类抗菌药耐药广泛耐药 extremely-drug resistance（XDR）除12类抗菌药（主要指多粘菌素和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感（抗菌药类别耐药的确定同MDR）全耐药 pan-drug resistance（PDR）对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感,MDR,XDR,PDR,4,Centers for Disease Control and Prevention. Antimicrobial resistance threats in the United States, 2013.,细菌耐药性已成为影响人类健康的一个主要威胁之一,XDR感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷及/或长期反复使用广谱抗菌药患者，临床预后差。因而，XDR感染的诊治已成为当前细菌感染领域最为棘手的问题。,XDR是当前抗感染领域最棘手的问题,5,常见XDR革兰阴性菌种类,XDR肠杆菌科细菌 （ XDR Enterobacteriaceae ）XDR鲍曼不动杆菌 （ XDR Acinetobacter baumannii ）XDR铜绿假单胞菌 （ XDR Pseudomonas aeruginosa ）XDR嗜麦芽窄食单胞菌 （ XDR Stenotrophomonas maltophilia ）,碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌往往呈现广泛耐药,2010年CHINET监测分离670株CRE耐药率分析（%）,胡付品、朱德妹、汪复等. 中国感染与化疗杂志,2013,13(1):1-7.,碳青霉烯类抗生素耐药菌往往对临床常用的抗菌药呈现耐药。,碳青霉烯耐药菌（CR）等同于XDR,CRE通常对多数其他抗菌药耐药，绝大多数CRE为XDR菌株。CRE基本等同于XDR肠杆菌科细菌。,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR-GNB感染的临床检测,细菌的某些特殊耐药机制对于是否为XDR菌株有一定的预测作用例如：产生碳青霉烯酶检测是碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌的主要机制，可对碳青霉烯酶进行检测,表型检测,分子生物学检测,鲍曼不动杆菌耐药机制非常复杂，通常同时具有多种耐药机制，包括表达多种-内酰胺酶、膜通透性降低和外排泵表达升高1，其XDR表型主要由碳青霉烯酶导致。XDR肠杆菌科细菌主要由产碳青霉烯酶导致3-6，菌株可同时具有或不具有超广谱-内酰胺酶（ESBLs）3, 6、AmpC -内酰胺酶、外排泵5、膜孔道蛋白突变3等耐药机制。,XDR鲍曼不动杆菌和肠杆菌科细菌的耐药机制主要是产碳青霉烯酶,1.Peleg AY,et al. Clin Microbiol Rev,2008,21(3):538-82. 2.Zarrilli R,et al. Int J Antimicrob Agents,2013,41(1):11-9. 3.Clancy CJ, et al. Am J Transplant, 2013,13(10):2619-33. 4.Li B, et al. PLoS One, 2012,7(7):e42280. 5.Naparstek L, et al. J Hosp Infect, 2012,81(1):15-9. 6.Toth A, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2010,29(7):765-9.,-内酰胺酶OXA类酶金属酶NDMIMPVIMNDM型碳青霉烯酶Ambler A类酶KPC型碳青霉烯酶GES型碳青霉烯酶,膜通透性降低外排泵表达升高,XDR铜绿假单胞菌耐药机制包括产生多种-内酰胺酶尤其是碳青霉烯酶、外排泵高表达、靶位改变和外膜蛋白改变，其生物膜的形成对抗菌药物的体内敏感性也有重要影响。嗜麦芽窄食单胞菌具有多种位于染色体、质粒、转座子、整合子的耐药机制。包括产生多种-内酰胺酶、多重耐药外排泵、与磺胺类耐药相关的I类整合子及ISCR元件、多重耐药葡萄糖磷酸变位酶（SpgM）、外膜通透性降低、与喹诺酮类相关的SmQnr决定簇、拓扑异构酶和促旋酶基因突变等。,XDR铜绿假单胞菌和嗜麦芽窄食单胞菌常由多种耐药机制共同作用导致,1.Zavascki AP, et al. Expert Rev Anti Infect Ther, 2010,8(1):71-93. 2.Alvarez-Ortega C, et al. Virulence, 2011,2(2):144-6.3.Sanchez MB,et al. Future Microbiol,2009,4(6):655-60. 4.Brooke JS. Clin Microbiol Rev,2012,25(1):2-41.,我国2005-2012年CHINET监测耐药菌检出情况,根据中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示：2012年，CR鲍曼不动杆菌检出率为61.4%；CR铜绿假单胞检出率为27.1%；CR肺炎克雷伯菌检出率为10.8% 。值得注意的是，近年来CR鲍曼不动杆菌检出率从39%（2005年）显著上升至61.4%（2012年）。CR肺炎克雷伯菌检出率从0.6%（2005年）显著上升至10.8%（2012年）。,1.汪复等. 中国感染与化疗杂志,2013,13(5):321-330. 2.胡付品等. 中国感染与化疗杂志,2012,12(5):321-29.,耐药率,我国2005-2012年CHINET监测耐药菌检出情况(续),监测还发现，XDR-GNB在部分医院中有相对集中的趋势 例如XDR-鲍曼不动杆菌主要分布于重症监护病房或烧伤病房,美国2006-2012年SENTRY监测耐药菌检出情况,根据美国SENTRY细菌耐药性监测网数据显示：XDR-肠杆菌科细菌耐药率从2006年0.5%上升至2012年1.5%（P0.001）,医院感染防控,导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长期的抗生素暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物。,MDR/XDR-GNB感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露,Patel SJ,et al. Am J Infect Control.2014 Apr 8.,多变量分析：,一项病例对照研究，纳入2007年至2012年16个ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例组103例，对照组195例，探讨XDR-GNB感染的危险因素。,对于耐药菌抗菌治疗总体原则,治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则,1.各感染部位的病原微生物学诊断必须依靠细菌学的涂片镜检或培养和药敏测定。2.临床采集各类标本时均应当遵循规范、避免污染。3.符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体液培养到的细菌对感染具有诊断价值。4.呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确诊依据，需结合临床进行判断。,多重耐药革兰氏阴性菌感染病原微生物学诊断,尤其对于呼吸道标本分离的细菌存在细菌感染的炎症反应；有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现；宿主因素：包括基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵入性检查和治疗、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相关的危险因素如机械通气时间等；合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次培养。,如何区分感染和定植,XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR不动杆菌感染的临床特征,不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通气的患者国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%。,刘又宁, 等. 中华结核与呼吸杂志 2012; 35(10): 739-746.,XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征,1.XDR感染诊治与防控专家共识.2014. 2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识,XDR嗜麦芽窄食单胞菌感染的临床特征,中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识,2004年台湾一家医院分离到17株对所有抗菌药耐药的PDR嗜麦芽窄食单胞菌，替加环素、SMZco及左氧氟沙星的MIC范围分别为432、832及1664 mg/L。7株为感染（6例肺炎，1例胆管感染），10株为寄殖株。12株耐药菌在分离到PDR之前曾分离到非PDR菌株，提示耐药性是通过抗菌药的治疗筛选出来的。PDR株感染病例的死亡率高于寄殖株（86 vs 10）高危人群长期入住ICU病房，机械辅助通气时间7天，气管切开，以及广谱抗菌药物的使用（如碳青霉烯类、广谱头孢菌素和氟喹诺酮类） 嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类固有耐药，且使用该类药物可促进细菌生长加重感染。 前期氟喹诺酮类、哌拉西林-他唑巴坦、碳青酶烯类等药物的使用增加细菌对氟喹诺酮类和SMZ-TMP等药物的耐药性 严重的基础疾病亦被认为是XDR嗜麦芽窄食单胞菌的危险因素之一,治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌治疗原则,XDR-GNB感染的抗菌药物选择,替加环素多粘菌素类舒巴坦及含舒巴坦的合剂碳青霉烯类氨基糖苷类磷霉素四环素类抗菌药物喹诺酮类,替加环素,为首个甘氨酰环素类抗菌药物。对CRE、XDRAB等仍具抗菌活性2011年全球分离的3000株肺炎克雷伯菌属细菌对其敏感率为99%，产ESBL及碳青霉烯类耐药菌株对其敏感率与非产ESBL及碳青霉烯类敏感株相仿；1377株不动杆菌属对其敏感率为97（敏感判断标准MIC2mg/L），对CRAB的敏感率为90；嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为92%近期各地报告的鲍曼不动杆菌对其敏感性差异大，需根据药敏情况选用,替加环素,该药对铜绿假单胞菌无抗菌活性。由于其组织分布广泛，血药浓度低，不适合单药治疗血流感染，对于XDR菌株引起的感染常需与其他抗菌药物联用替加环素在2012年在我国上市以来，临床主要用于XDR鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌所致的呼吸道、皮肤软组织及腹腔等感染，常与头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类、氨基糖苷类等联合应用，国际上常与多粘菌素联合。虽然嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感性高，且对SMZco耐药菌株具体外抗菌活性，替加环素可作为嗜麦芽窄食单胞菌感染的联合治疗药物，但治疗该菌感染的临床资料尚不多常用给药方案为首剂100mg，之后50mg q12h静脉滴注初步研究提示，增加替加环素的给药剂量提高其治疗医院获得性肺炎的疗效，但有待于进一步的临床资料积累。主要不良反应为胃肠道反应,,敏感率(%),2004-2011年间的回顾性TEST研究，共收集亚太地区11个国家49个中心9937株菌株，替加环素采用FDA折点判定标准，采用肉汤稀释法测定菌株对抗生素的敏感率。,替加环素对常见耐药菌保持高敏感性,Dr.HU Bijie,多粘菌素,分为多粘菌素B及多粘菌素E（colistin，粘菌素）多粘菌素对各类临床高度耐药革兰阴性菌具良好体外抗菌活性，与碳青霉烯类、喹诺酮类、哌拉西林/他唑巴坦、替加环素、多西环素等抗菌药联合多表现为协同抗菌作用嗜麦芽窄食单胞菌对其敏感率为68%79%，多重耐药菌株对其敏感性仅为37.5%。多粘菌素主要用于各类XDR革兰阴性菌的治疗。该类药物存在明显异质性耐药，对鲍曼不动杆菌的防突变浓度（MPC）高，常需联合应用其他抗菌药物，不推荐单独应用该类药物的肾毒性及神经系统不良反应发生率高，对于老年人、肾功能下降等患者特别需要注意肾功能的监测国际上推荐的剂量为多粘菌素E每天2.5mg/kg5mg/kg（按基质计），分24次静滴。剂量换算为多粘菌素E基质15mg相当于多粘菌素E甲磺酸盐冻干粉40mg相当于多粘菌素E活性成分50万U。多粘菌素E每日剂量不超过600万U（欧洲）或800万U（美国）。多粘菌素E 5075mg溶于34 ml生理盐水中每天2次雾化吸入，用于XDR耐药菌肺部感染的治疗。多粘菌素常与碳青霉烯类、替加环素、磷霉素等合用,舒巴坦及含舒巴坦的合剂,因内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属具抗菌作用，故舒巴坦合剂对不动杆菌具良好的抗菌活性国际上常使用氨苄西林/舒巴坦，但氨苄西林/舒巴坦敏感率低于头孢哌酮/舒巴坦，国内多使用头孢哌酮/舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染。通常舒巴坦的推荐剂量的上限为4.0g/天，对MDRAB及XDRAB感染国际上推荐剂量可增加至6.0g/天，甚至8.0g/天肾功能减退患者，需调整给药剂量,碳青霉烯类,近年来鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗生素耐药率上升迅速，我国的耐药率约60；肺炎克雷伯菌对其耐药率约10%。通常碳青霉烯类不用于XDR革兰阴性菌感染的治疗，但对于MIC16mg/L的耐药菌，碳青霉烯类与其他抗菌药如多粘菌素联合体外多具协同作用多个临床研究提示碳青霉烯类与其他抗菌药如多粘菌素的联合方案治疗CRE的疗效优于单药或其他联合方案。有研究提示碳青霉烯类可用于MIC8 mg/L的碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染，需大剂量（如美罗培南2g q8h）给药、延长静脉滴注时间至23 h常用的品种美罗培南及亚胺培南，常与多粘菌素类、替加环素、磷霉素、利福平等联合应用。PK/PD研究显示，对于一些敏感性下降的菌株（MIC 416mg/L），延长碳青霉烯类抗生素的静脉滴注时间如每次静滴时间延长至3h，可使血药浓度高于MIC的时间（TMIC）延长，部分感染病例有效，但目前尚缺乏大规模临床研究,氨基糖苷类,有研究提示氨基糖苷类治疗碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌感染（80%为血流感染）取得较好的疗，这类药物多与其他抗菌药物联合治疗XDR肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌感染国外推荐阿米卡星或异帕米星每天15mg/kg，国内多低于此剂量，对于严重感染且肾功能正常者，推荐0.8g 每天1次或分2次给药用药期间应监测肾功能及尿常规,磷霉素,产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌对磷霉素的敏感率为95%，对产金属酶者敏感率为83%国内CRE菌株对磷霉素的敏感率为4050%磷霉素可与多粘菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类联合治疗XDR-GNB感染给药剂量为8g q8h或6g q6h静脉滴注,四环素类抗菌药物,米诺环素对鲍曼不动杆菌具良好抗菌活性，2012年CHINET监测耐药率为42；嗜麦芽窄食单胞菌对其耐药率低，为4%米诺环素为少数几个推荐作为治疗嗜麦芽窄食单胞菌感染的抗菌药之一，美国FDA批准米诺环素注射剂用于鲍曼不动杆菌的治疗，给药方案为米诺环素100mg q12h静脉滴注，但临床资料不多。国内目前无米诺环素注射剂，可使用口服片剂或多西环素注射剂（剂量同米诺环素）与其他抗菌药联合治疗XDRAB及嗜麦芽窄食单胞菌感染,喹诺酮类,对铜绿假单胞菌及嗜麦芽窄食单胞菌较好抗菌活性，对后者的作用新喹诺酮类抗菌药物如左氧氟沙星、莫西沙星的抗菌活性优于环丙沙星。2005-2012年CHINET数据显示嗜麦芽窄食单胞菌对左氧氟沙星的耐药率为10.0%16.4%，2012年铜绿假单胞菌对环丙沙星的耐药率为18%喹诺酮类与内酰胺类、氨基糖苷类、多粘菌素等联合用于XDR铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌感染的治疗环丙沙星成人每日常用量为0.51.5g，分23次口服；静脉用成人每日常用量为0.41.2g，分23次给药左氧氟沙星成人常用量为每次0.5g或0.75g，每日一次静滴或口服莫西沙星成人400mg，每日1次静脉滴注,复方磺胺甲噁唑（SMZco）,SMZco对嗜麦芽窄食单胞菌具较好抗菌活性， 国内外报道耐药率均低于10%，对多重耐药菌的敏感率为87%，与米诺环素、头孢他啶等联合对MDR菌株显示良好的体外抗菌活性。SMZco为治疗该菌感染的首选药物SMZco对少数XDR-AB及CRE菌株也具抗菌活性，可用于联合用药,其他,利福平对鲍曼不动杆菌具一定抗菌活性，可与碳青霉烯类联合用于XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗少数XDR-GNB包括产NDM-1肠杆菌科细菌对氨曲南敏感，可用于联合治疗,XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,鲍曼不动杆菌感染抗菌药物的治疗方案,XDR鲍曼不动杆菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,铜绿假单胞菌菌感染抗菌药物的治疗方案,XDR铜绿假单胞菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDR嗜麦芽窄食单胞菌,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,医院感染防控,XDR的传播方式,呼吸道定植,肺部感染,血源性感染,尿路感染,伤口的定植和感染,皮肤的定植,感染部位,医院感染防控,XDR-GNB是医院获得性感染的重要病原菌，主要通过接触传播XDR-GNB感染增多是抗菌药物选择压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的结果将医院感染防控措施与抗菌药物临床应用管理相结合才能有效阻遏XDR-GNB传播、减少耐药菌感染,床头抬高至少 30 每天一次停用镇静剂并评价是否可以撤机尽早停用应激性溃疡预防药物口腔护理：用洗必泰冲洗每26小时深静脉血栓预防插管气囊上方分泌物的吸引,预防VAP的bundle,留置导管术时最大无菌屏障洗必泰皮肤消毒尽量使用锁骨下静脉部位穿刺严格执行手卫生规则每天评估是否需要继续留置导管抗菌导管插管后的护理,预防CR-BSI 的bundle,根据指南预防性使用抗菌药物术前0.51小时使用抗生素24小时内停用抗生素正确选择抗生素品种正确脱毛方法：避免不必要备皮，术前即刻，减少损伤手术期间给患者保暖围术期血糖控制正常水平缩短术前住院时间：强制性向公众报告感染率,预防SSI的bundle,手卫生接触隔离主动筛查环境表面消毒去定植抗菌药物临床应用管理,预防XDR感染的Bundles,手卫生,手卫生是减少交叉感染、避免医务人员成为耐药菌传播媒介的最基本亦是最有效、经济的策略。医务人员在接触病人前后、进行侵入性操作前、接触病人使用的物品或处理其分泌物、排泄物后，必须洗手或用含醇类速干手消毒剂擦手。消耗量应达到每床日20ml以上。,53,第一步掌心相对，手指并拢相互摩擦,第二步手心对手背沿指缝相互搓擦,第三步掌心相对，双手交叉沿指缝相互摩擦,第四步双手指交锁，指背在对侧掌心,第五步一手握另一手大拇指旋转搓擦，交换进行,第六步 指尖在对侧掌心前后擦洗,54,六部洗手法,临床微生物室检获XDR-GNB后以及时和可靠的方式通知病区，病区对感染XDR-GNB患者实施接触隔离减少设备共用尽可能保证XDR-GNB感染患者专用血压计、听诊器、体温计和输液泵等设备在XDR-GNB感染患者转科、转院或离开病室检查时应进行交班和警示,接触隔离,在ICU等XDR-GNB感染高发病区，对患者肛周、直肠、伤口分泌物、鼻咽部、气道分泌物等部位采样以常规或快速诊断方法及时发现耐药菌并对患者采取隔离措施必要时通过分子流行病学手段追踪传播途径，藉此为阻断耐药菌传播提供依据,主动筛查,对医院环境尤其医患频繁接触的物体表面进行定期、充分消毒，并以荧光标记或ATP生物荧光监测等方法监测消毒效果，阻断耐药菌传播,环境表面消毒,对XDR-GNB定植患者采取全身洗必泰擦浴，有助于减少导管相关血流感染,去定植,干预前期：肥皂和水浴 干 预