儿科抗菌素

儿科抗菌药物合理应用进展,首都医科大学附属北京儿童医院 刘钢 胡仪吉,抗生素时代感染仍是人类健康的重要威胁,IIIIIIII,Threat,Death due to HAI in US up to 90,000 per year70% attributed to drug-resistant bacteria infection, esp MRSAWHO warned XDR-TB leaves patients untreatable with current TB-drugsIDSA Data,危险因素,多项研究应用喹诺酮类和内酰胺类是导致多重耐药铜绿假单胞菌等阴性杆菌医院感染的危险因素使用三代头孢或联用氨曲南或碳青霉烯类、或喹诺酮类是导致多重耐药杆菌属感染的危险因素,Selection for Antimicrobial-Resistant Strains,The pipeline of new antibiotics approved by FDA is running dry.Antibiotics at the crossroadsNature2004 Oct899,合理应用要素,病原抗菌药物人体,合理应用,正确诊断 疾病 病原菌 药敏试验药物特点 抗菌活性到达感染部位能力药代动力学特点不良反应药物相互作用药物稳定性给药途径药源费用患者,合理应用,考虑不同年龄段的生理和病理特点与药物代谢动力学特点掌握感染性疾病病原谱特点充分了解药物的作用机制采用适当的给药途径、剂量和疗程防止和减少各种不良反应的发生,不合理应用,病毒感染病因不明局部应用剂量和疗程不当常规性应用广谱抗菌药物或新药合用作用机制相同药物合用作用机制相似药物非个体化用药,要点,儿童特点抗菌素选择用药途径,解剖及生理连续变化新陈代谢旺盛循环时间相对较短对药物排泄较快肝、肾功能不成熟，易出现不良反应或中毒,新生儿时期,药代动力学参数随日龄增长而变化器官功能尚未发育完全某些酶系统也不够健全表现出对一些药物很耐受，而对另一些药物又十分敏感很难用公式简单计算出小儿的用药剂量早产儿,药物容易吸收血药浓度达到峰值时间也快药物相对多分布在细胞外液中，血中药物浓度相对变低，表现出对水溶性药物有较大的耐受性用药间隔要相对延长,肾组织结构发育不成熟，排泄功能差，肾小球滤过率较成人低30%-40%药物的清除率低，可使药物血浓度过高，半衰期延长很多药物排泄受影响，应注意蓄积中毒但药物稍有过量即会引起不良反应剂量要相对偏小，给药时间不宜过长,经肾脏排泄，对肾脏毒性大的药物，如主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类药物需减量应用氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，必须进行血药浓度监测，以确保个体化治疗安全有效不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物，防止药物在体内蓄积导致严重毒性反应的发生杆菌肽禁用于新生儿,肝脏相对较成人大，但在解毒、结合等代谢功能方面很薄弱氯霉素极易引起“灰婴综合征”，应慎用体内血浆蛋白结合药物能力弱，某些头孢类药物、磺胺类等药物可将与白蛋白结合的胆红素置换出来，造成高胆红素血症，甚至进入脑组织造成核黄疸注意药物剂量,禁用可能在儿童期发生严重不良反应的抗菌药物，如四环素类、喹诺酮类药物遗传性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的新生儿应用氯霉素、磺胺药物会出现溶血性贫血,婴幼期,胃酸分泌较少，胃排空时间延长，胃蠕动较慢药物峰浓度下降，达峰时间延长，但生物利用度却常增加，一般情况下可选择口服给药口服给药时吞咽能力尚差，哭闹和药物苦味拒服，易造成呛咳和吸入宜选用糖浆、冲剂等抗菌素剂型，增加依从性,儿童期,正在生长发育8岁以下儿童禁服四环素18岁以下未成年人避免喹诺酮类药物具有特异性体质的儿童氯霉素、异烟肼、乙胺丁醇等药物，可出现球后视神经炎青霉素会出现血清病样症状应用青霉素、磺胺类等药物出现系统性红斑狼疮,儿童,不断发育感染性疾病的高发年龄段危重症大部分为感染性疾病，也是导致死亡的主要原因病原学诊断经验性选择用药继发感染双重感染院内感染细菌耐药,药物不良反应,抗菌药物所致肝脏损害 24-26%，肾脏损害占20-30%我国每年新增聋哑儿3万名，50%与药物有关，尤其是氨基糖苷类其它主要是免疫系统、消化系统、二重感染，甚至发生严重的过敏反应BCH2003年药品消耗中，抗生素制剂占47.62%，发生显著药物不良反应107例，全部由抗生素引起药物超敏反应综合征死亡率10%30%,肝脏损害、肾脏损害、心肌损害、多脏器功能衰竭、重症感染,抗菌药物选择,病原诊断是有效治疗的关键,病史 与发热及感染定位、定性相关的为重点体检实验室、辅助检查流行病学资料：极其重要病原检查（病原学、免疫学、病原基因）,新生儿（出生到20天）呼吸道感染致病菌：GBS和革兰氏阴性的大肠杆菌三周到3月的小儿主要为细菌病原、病毒4月以上的婴儿和学龄前儿病毒RSV是最常见的病原（秋季和冬季）肺炎链球菌为新生儿以外的小儿时期最常见的病原，少见的病原为HIb、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌学龄前和学龄儿和青少年细菌病原可发生在任何季节，肺炎链球菌为新生儿以外的小儿时期最常见的病原，少见的病原为HIb、卡他莫拉菌和金黄色葡萄球菌。支原体、衣原体是学龄前儿童的CAP的常见的病原,是年长儿和青少年的最常见的病原百日咳在未免疫的小儿各年龄组均可见到,朱启熔 2003年我国儿童（012岁）肺炎病原学研究N=441（60.9%检测结果阳性）,社区获得性肺炎,小儿CAP的病原诊断相当困难据估计有一半至2/3的病例无培养、抗原检测、血清学检测的病原证据病毒占1435%的小儿CAP感染肺炎链球菌是各年龄组最常见的细菌病原，约引起小儿感染的1/3非典型的病原和细胞内病原如肺炎支原体、衣原体、军团菌占到15%,BCH,儿童重症状肺炎病原学细菌(11/31,6/31SP)腺病毒(11/31,6/31ADE)48.4%病原学明确,其它为支原体,金葡肺炎死亡肺组织标本流感嗜血杆菌b型50年代-至今7.1%-20.5%,BCH,肺炎链球菌和流感嗜血杆菌b型是5岁以下儿童CAP主要致病菌肺炎链球菌和流感嗜血杆菌等细菌是0-14岁儿童CAP主要致病菌,混合感染占一定比例病毒25%,细菌21%,非典型7%,混合11%医院内获得肺炎的主要致病菌是大肠杆菌、绿脓杆菌和肺炎克雷伯菌,选择,尽早确立感染性疾病病原诊断尽量选择窄谱抗菌素严格掌握联合用药指征考虑抗菌素特性与感染特点充分考虑药物治疗作用，毒副作用和过敏反应等,中重症感染,早期静脉用药控制感染，在病情稳定后，后期采用序贯口服用药完成疗程应注意序贯药物的选择、依从性和可能的并发症,危重症感染,尽早确立感染性疾病的病原诊断病原学阴性时，临床医生需要根据经验和文献，应参考本地区和单位细菌耐药状况，每一个患者的特殊情况和个体差异，考虑原发病诊断，结合患儿的年龄特点、起病方式和临床特征进行经验治疗若经验治疗效果不佳时，应考虑是否为耐药菌株，一般经观察72小时以上，方可判断有无确切疗效,Fighting infection in the first hours,Rapid testsWhen available. Gram stain!,Start adequate antibiotic coverage(within 1 hour?)Tillou A et al. Am Surg 2004;70:841-4,Drain purulent collection,SamplingIncluding invasive procedureswhen needed (BAL),经验性治疗和目标治疗的统一留取标本进行微生物学检查开始经验性抗感染治疗目标治疗,Importance of Adequate and Appropriate Antimicrobial Treatment,Adequate antimicrobial treatment,Mortality,Increased,Decreased,Inadequate antimicrobial treatment,Ongoing bacterial proliferation and inflammationselection of drug-resistant microorganisms,Ewig et al, Thorax 2002; 57:366,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！ WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！ 部位/病原体？ 原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？ 非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,危重症感染,处理严重感染时，应在临床诊断的基础上预测可能的病原菌种类，并根据联合用药原则，立即开始经验治疗开始治疗48小时内选择广谱抗生素、联合用药，但之后应根据病原学检测和治疗反应在用足疗程后尽早降阶梯治疗，避免选择出耐药菌,须考虑到有无感染并发症，包括出现隐匿脓肿等选择抗生素必须兼顾血浓度和组织浓度，根据药代动力学和药效学决定用药剂量、途径和间隔时间，同时应兼顾药物的毒副作用,无多重耐药危险因素的早发病例,无论其严重程度，可能的病原菌有肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、敏感的肠杆菌等可选择头孢曲松、氨苄西林/舒巴坦、碳青酶烯类药物,多重耐药危险因素的晚发病例,病原菌多是产超广谱内酰胺酶（ESBLs）大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌所有头孢类和单环类抗生素、替卡西林、派拉西林等均可能耐药治疗应选择碳青酶烯类抗生素，包括亚胺培南、美洛培南等,ESBLs细菌,氨基糖苷类和喹诺酮类药物交叉耐药头孢匹肟、头孢他定交叉耐药应根据体外药敏实验作出选择,产AmpC酶细菌,酶的抑制剂（克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦）在体外不能抑制AmpC酶可以选择头孢匹肟和碳青酶烯类抗生素,铜绿假单胞菌：头孢匹肟、头孢他定、碳青酶烯类、联合氨基糖苷类不动杆菌：碳青酶烯类抗生素、头孢哌酮/舒巴坦大肠杆菌：头孢他定、碳青酶烯类、联合氨基糖苷类，加酶青霉素、联合？MRSA：万古霉素、利奈唑烷，替考拉宁？嗜肺军团菌：大环内酯类或喹诺酮类,疗程,须综合临床治疗反应和实验室资料确定适当疗程长期使用多种抗菌药物，很容易导致肠道菌群失调及真菌感染的发生，如鹅口疮、真菌性肠炎或全身真菌感染等有建议应用广谱抗菌药物23周给抗真菌药物35天对真菌感染有一定的预防作用患儿在应用抗菌药物一周左右，可出现瘙痒、烦躁、多形性皮疹等慢性过敏反应，部分患者出现中、低度发热，可及时减量或更换药物，适当加用抗过敏药物不宜过长,抗菌药物选择,免疫缺陷小儿局部免疫环境特殊部位的感染中枢神经系统感染，必需选择杀菌药物，且局部抗菌药物的血药浓度能达到一定水平胆道感染时选用大环内酯类抗生素泌尿道感染时选用头孢类及氨基糖甙类抗生素等,应用评价,药物的治疗作用毒副作用过敏反应肝肾功能合并症适时调整抗菌药物种类与用量策略性更换抗菌素,联合用药指征,在单一抗生素不能控制的严重感染混合感染或可能耐药菌的感染免疫缺陷宿主的感染为避免长期应用抗生素而产生耐药性菌株所用抗生素不能渗入感染灶,繁殖期杀菌类抗菌药物青霉素与头孢类药物同静止期杀菌类抗菌药物如氨基糖甙类药物、多粘菌素等合用有协同作用繁殖期杀菌类抗菌药物与速效抑菌类药物如大环内酯类药物合用有拮抗作用，但临床高度怀疑支原体感染而无确切依据或支原体感染合并细菌感染时，可选用头孢类与大环内酯类药物合用，以免延误治疗静止期杀菌类抗菌药物与速效抑菌类药物合用有协同或相加作用，速效抑菌类药物与慢效抑制剂如磺胺类、环丝氨素等合用有协同作用,用药方式与途径,用药方式和途径,应综合小儿的疾病种类感染的严重性对药物的依从性按药代动力学确定给药方案,制剂种类：口服剂型、注射剂型、外用剂型给药方式：口服、肌肉、静脉、其它,口服剂型有液体制剂、颗粒制剂、胶囊制剂、片剂等5岁以下儿童用口服液体制剂和颗粒剂型比较合适胶囊剂型可倒入果汁和蜂蜜中同时吞服需考虑药物的气味、形状和色泽等可能影响药物的依从性，可采用药物与食物同服大年龄儿童可选择保留直肠栓剂用药,对某些药物如青霉素口服制剂、利福平等与食物同服时，会出现生物利用度下降，故应空腹服用肠道感染则宜口服在肠道内不吸收的抗菌药物对新生儿、危重患儿易静脉给药,静脉用药增加药物的生物利用度，药物代谢快抗菌药物的静滴速度过快常可引起静脉炎和某些严重反应，影响治疗效果。大多数内酰胺类可于静脉内快速滴注，每次用量100250ml溶液中，在30分钟1小时内滴入氨基糖甙类和多粘菌素等的每次静滴时间不宜少于1小时，以免产生对神经肌肉接头的阻滞作用喹诺酮和亚胺培南的每次静滴时间也宜为12小时，否则可因脑内药物浓度过高而导致包括癫痫等中枢神经系统症状。红霉素乳酸盐对静脉的刺激性强，药物浓度最高也不可超过11.5mg/ ml，以免患儿不能耐受,联合用药时，抗菌药物应分批输液，并考虑药物间可能的相互间作用会影响药物的活性在有出血倾向和休克状态时不应选择肌肉注射的方法由于婴幼儿的肌肉组织较少，肌肉尚未充分发育，血流少，不仅影响药物吸收，局部注射会形成硬结，而且臀部注射易损伤坐骨神经，因此婴幼儿肌注给药较危险,婴儿皮肤角质层少，水化程度高，黏膜对药物吸收良好，故滴鼻给药也是常用的给药途径，但应注意吸收中毒治疗呼吸道疾病可使用吸入器，儿童常不愿意配合，雾化器吸入的效果较好,某些皮肤表层及口腔、粘膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药