自身免疫性溶血性贫血.doc

自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血(autoimmunehemolyticanemia，AIHA)系免疫识别功能紊乱，自身抗体吸附于红细胞表面而引起的一种HA。根据致病抗体作用于红细胞时所需温度的不同，AIHA分为温抗体型和冷抗体型两种。一、温抗体型AIHA抗体为IgG或C3，少数为IgM。37最活跃，为不完全抗体，吸附于红细胞的表面。致敏红细胞易被巨噬细胞所破坏，部分膜被破坏可形成球形红细胞。IgG和C3抗体同时存在可引起比较严重的溶血。原因不明的原发性AIHA占45%。继发性的病因有：感染，特别是病毒感染；结缔组织病，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎，溃疡性结肠炎等；淋巴增殖性疾病，如慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等；药物，如青霉素，头孢菌素，甲基多巴，氟达拉宾等。【临床表现和诊断】急性型多发生于小儿伴病毒感染者，偶也见于成人。起病急骤，有寒战、高热、腰背痛、呕吐。严重时，有休克、昏迷。多数温抗体型AIHA起病缓慢，成人多见，无性别差异。表现为虚弱及头昏。体征包括皮肤黏膜苍白，黄疸;轻中度脾大(50%)，质较硬，无压痛；中度肝大(30%)，肝质地硬但无压痛。贫血程度不一，系正常细胞贫血，外周血片可见球形细胞。1/3的患者血片中可见数量不等的幼红细胞。网织红细胞增高，个别可高达050。急性溶血阶段白细胞增多。约10%20%的患者合并免疫性血小板减少，称为Evans综合征;骨髓有核细胞增生，以幼红细胞增生为主。直接法抗人球蛋白试验(Coombs试验)是测定吸附在红细胞膜上的不完全抗体和补体较敏感的方法，是诊断AIHA的重要依据。在生理盐水内，吸附不完全抗体或补体的致敏红细胞并无凝集，因为不完全抗体是单价的。加入完全、多价的抗人球蛋白抗体后，后者与不完全抗体Fc段相结合，起搭桥作用，可导致致敏红细胞相互凝集，即直接Coombs试验阳性。根据加入的抗人球蛋白不同，可鉴别使红细胞致敏的是IgG抗体还是C3。间接抗人球蛋白试验则可测定血清中游离的IgG或C3。如有溶血性贫血，Coombs试验阳性，近4个月内无输血或可疑药物服用史，冷凝集素效价正常，可以考虑温抗体型AIHA的诊断。Coombs试验阴性，但临床表现较符合，糖皮质激素或切脾有效，除外其他HA(特别是遗传性球形细胞增多症)，可诊断为Coombs试验阴性的AIHA。排除各种继发性AIHA的可能，无病因查到者诊断为原发性AIHA。继发性AIHA必须明确引起溶血的诱发疾病，可依据原发病的临床表现和有关实验室检查加以鉴别。【治疗】（一）肾上腺糖皮质激素泼尼松11.5mg/(kgd)分次口服。如治疗3周无效，则更换其他疗法。红细胞数恢复正常后，维持治疗剂量1个月。然后缓慢减量，小剂量泼尼松(510mg/d)持续至少6个月。82%的患者可获早期全部或部分缓解，但仅有13%16%的患者在撤除糖皮质激素后能获长期缓解。作用机制：抑制抗体产生，减低抗体对红细胞膜上抗原的亲和力，减少巨噬细胞上的IgG及C3受体，或抑制受体与红细胞相结合。大剂量免疫球蛋白静脉注射或血浆置换术也可取得一定疗效，但作用不持久。（二）脾切除脾是产生抗体的器官，又是致敏红细胞的主要破坏场所。温抗体型AIHA切脾后，虽然红细胞仍被致敏，但抗体对红细胞寿命的影响却减小了，术后有效率为60%。间接抗人球蛋白试验阴性或抗体为IgG型者，切脾疗效可能较好。术后复发病例再用糖皮质激素治疗，仍可有效。（三）免疫抑制剂指征：糖皮质激素和脾切除都不缓解者;脾切除有禁忌者；泼尼松量需10mg/d以上才能维持缓解者。常用达那唑，霉酚酸酯（MMF，骁悉），抗CD20的单抗(rituximab，美罗华)，硫唑嘌呤，环磷酰胺等，可与激素同用。总疗程约需半年左右。任何一种免疫抑制剂试用4周如疗效不佳，应改用其他制剂。疗程中须观察药物的不良反应。（四）贫血较重者应输洗涤红细胞。（五）继发性AIHA积极寻找病因，治疗原发病。二、冷抗体型AIHA冷抗体主要是IgM，是完全抗体，20时最活跃。1冷凝集素综合征常继发于支原体肺炎及传染性单核细胞增多症。遇冷后冷凝集素性IgM可直接在血循环发生红细胞凝集反应，导致血管内溶血。临床表现为耳、鼻尖、足趾、手指等部位发绀，受暖后消失。伴贫血、血红蛋白尿等。血清中可测到高滴度的冷凝集素。2阵发性冷性血红蛋白尿患者另有一特殊冷抗体，称为D-L抗体(IgG)，多继发于病毒或梅毒感染。患者遇冷可引起血红蛋白尿，伴发热，腹痛，腰背痛，恶心，呕吐等，反复发作者可有脾大，黄疸，含铁血黄素尿等。其冷热溶血试验（D-L试验）阳性，即20以下时冷抗体吸附于红细胞上并激活补体，当温度达37时即发生溶血。保暖是冷抗体型AIHA最重要的治疗措施，输血时血制品应预热到37后方可输入。激素疗效不佳，切脾无效，免疫抑制治疗是主要的治疗选择。血浆置换时，需用5%的白蛋白作置换液，以避免血浆中的补体加剧溶血。第六节阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿(paroxysmalnocturna.lhemoglobinuria，PNH)是一种获得性造血干细胞良性克隆性疾病。由于红细胞膜有缺陷，红细胞对激活补体异常敏感。临床上表现为与睡眠有关、间歇发作的慢性血管内溶血和血红蛋白尿，可伴有全血细胞减少或反复血栓形成。【病因和发病机制】红细胞膜上有抑制补体激活及膜反应性溶解的蛋白质共有十余种，均通过糖化肌醇磷脂(glycosylphosphatidylinosital，GPI)连接蛋白锚连在细胞膜上，统称为GPI锚连膜蛋白。其中以CD55及CD59最重要。CD55在补体激活的C3、C5转化酶水平起抑制作用。CI)59可以阻止液相的补体C9转变成膜攻击复合物。PNH患者的红细胞、粒细胞、单核细胞及淋巴细胞上GPI锚连膜蛋白部分或全部丧失，提示PNH是一种造血干细胞水平基因突变所致的疾病。患者体内红细胞部分正常，部分是对补体敏感的PNH细胞。后者的数量决定了血红蛋白尿发作的频度。【临床表现】发病高峰年龄在2040岁之间，男性显著多于女性。（一）血红蛋白尿血红蛋白尿为首发症状者占1/4，尿液外观为酱油或红葡萄酒样;伴乏力、胸骨后及腰腹疼痛、发热等。轻型血红蛋白尿仅表现为尿隐血试验阳性。因为补体作用最适宜的pH是6.87.0，而睡眠时呼吸中枢敏感性降低，酸性代谢产物积聚，所以血红蛋白尿常与睡眠有关，早晨较重，下午较轻。此外，感染、月经、输血、手术、情绪波动、饮酒、疲劳或服用铁剂、维生素C、阿司匹林、氯化铵等，也都可诱发血红蛋白尿。（二）血细胞减少可有不同程度贫血，中性粒细胞减少及功能缺陷可致各种感染，血小板减少可有出血倾向。有的患者全血细胞减少，称再障-PNH综合征。（三）血栓形成血栓形成与溶血后红细胞释放促凝物质及补体作用于血小板膜，促进血小板聚集有关。肝静脉血栓形成（Budd-Chiari综合征）较常见，其次为肠系膜、脑静脉和下肢深静脉。我国患者血栓形成相对少见。【实验室检查】（一）血象因尿铁丢失过多，呈小细胞低色素性贫血，中到重度。血片中有红细胞碎片。半数有全血细胞减少。（二）骨髓象骨髓增生活跃，尤以幼红细胞为甚。晚期增生低下。（三）血管内溶血检查（见第一节）（四）特异性血清学试验1酸溶血试验（Ham试验）患者红细胞与含5%盐酸的正常同型血清混合，pH6.4，37孵育2小时，溶血