缓控释药物制剂的研究和开发.doc

缓控释药物制剂的研究和开发中国药科大学 平其能一、 缓控释制剂的现状与进展 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。2002年，全球口服缓控释制剂的市场规模为216亿美元，年增长率为9%。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，还有一些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。 缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。根据这一目标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并非恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位。 从剂型而言，近几年研发较多的是根据疾病治疗时辰药理学的定时脉冲缓释系统和一天一次用药的缓控释系统。从药物而言，则有更多不同类型的药物进入了口服缓释及控释选择的范围，如一些抗菌素药物开发了缓控释制剂。 二、缓控释药物制剂的设计原则 1、 设计目的 （1）适应症及治疗需要 主要适用于长期性及慢性疾病如高血压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、高胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。 （2）方便用药 方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一。缓控释制剂提高病人用药顺应性，减少用药次数。液体口服缓控释制剂方便儿童、老人和吞咽困难病人用药。复方缓控释制剂可以减少漏药率、提高效果、减少花费等。 （3）缓控释制剂的经济学 缓控释制剂延长药物专利的保护时间、开辟新的有效专利。缓控释制剂中以片剂生产成本低、生产效率高。缓释骨架颗粒或缓释微丸胶囊也是较经济的选择。开发全新的缓控释制剂需要较高的投入和更长的时间，而应用不同的工艺技术或剂型获得相同缓释性质及治疗特点的二次开发则相对降低成本，对现有缓控释制剂进行完全的仿制也可能分享市场份额。2、设计原则缓释与胃肠吸收的关系 胃、十二指肠、小肠及大肠等部位对药物的吸收能力差异很大，驻留时间也不同。不同时间段吸收量不一定相等。十二指肠的吸收一般很好，但药物驻留的时间有限，大肠以下的吸收较差，但药物有较长的驻留时间。开发缓释制剂特别是1天1次的缓释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利用和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。 3、药物的其它生物药剂学性质 药物的半衰期是设计缓控释制剂的重要因素，除特殊目的外，半衰期过短或过长的药物可能因服用量、安全性、长期副作用等在剂型设计方面出现问题。首过作用强烈、药理效应强或治疗窗较小的药物在设计缓控释制剂时也需要慎重考虑。 4、抗菌药物缓控释制剂的开发 另然已经有一些抗菌素缓控释品种上市，但对其开发仍需慎重。时间依赖型抗生素（内酰胺类、部分大环内酯类）在血清游离的药物浓度大于最低抑菌浓度所持续的时间（TMIC）超过给药间隔的40%至50%，才能较好地发挥药效作用。延长其血清浓度大于MIC的时间比超常规加大剂量更为有效。浓度依赖型抗菌素（氨基苷类、喹诺酮类）药效学作用主要与血清药物浓度相关，开发成缓控释制剂既要有足够的首次剂量又要维持足够的作用时间。此外，抗生素对不同致病菌的MIC有很大差异，制备成缓控释制剂后的适应症是否与原普通剂型相同需要各别对待。 三、缓控释制剂的分类 1、 骨架型 骨架型类缓控释制剂或分为不溶蚀型和溶蚀型两类。分别应用不溶性材料或可溶（熔）性材料或两者结合压制成片剂或制备成颗粒剂。药物均匀分散或溶解在骨架材料中，依赖于胃肠液对骨架孔隙的渗透及对药物的溶解，通过扩散或溶解控制机制释放药物。应用了低熔点的蜡质材料、脂肪类材料的缓控释制剂与材料的熔点高低有关，但单独应用骨架型材料的缓控释制剂较少。 2、 水凝胶型 水溶胀性高分子材料完全代替或部分代替蜡质材料、脂肪材料等制备成片剂，通过选择不同的分子量、粘度和亲水性的凝胶材料以及其它材料可以调节药物的释放速度。药物的释放速度也与药物自身的溶解性、剂型等有关。在药物水溶性和剂量较大时，此类缓释制剂较难控制适宜的速度和较长的释放时间，通常会出现较大的突释量。在处方中加入一些不溶或不熔的材料是常用的减小释放速度的方法。 3、 薄膜包衣型 在片剂、微丸或颗粒表面包不溶性但可渗透性的薄膜衣，药物在被胃肠液溶解后扩散通过薄膜衣层释放，在片心（药物贮库）的药量充足并到达稳态时，常可取得恒定的释放速度，但对于难溶性药物，可能初始释放速度可能较慢，而对于水溶性较大的药物，薄膜衣层又可能不足以控制释放速度。加入致孔剂等调整膜衣的组成能够提高释放速度，结合应用缓控释材料制备片心或丸心能够减小释放速度。以适宜的比例混合不同厚度衣层的微丸是调节释放速度的重要方法。 4、渗透泵型 渗透泵型缓控释制剂也可以看成是一种特殊的薄膜包衣型制剂。使用的衣膜材料是刚性的并具有半渗性的材料，如醋酸纤维素。胃肠液中的水分以一定速度渗透进入片心，溶解其中的渗透压形成物质，如糖或盐，也溶胀其中的膨胀压形成剂，如水凝胶材料，膜内产生的高渗压及膨胀压，迫使药物只能从刚性的半渗膜上的人造微孔途径释出。药物的释放速度与片内的渗透压和膨胀压有关，调整半渗膜材料处方也可改变释放速度。渗透泵型是一种较易获得恒速释放速度的缓控释类型。 5、离子交换树脂型 应用阳离子或阴离子交换树脂结合负电荷药物或正电荷药物，在与胃肠液中的离子接触时发生交换达到缓控释药物的目的。这类技术通常被制备混悬剂以方便服用或减少药物的不良嗅味，混悬剂中的液体应保持没有可交换的离子。但许多药物与树脂的结合力远小于胃肠离子与树脂的结合力，很容易将药物迅速置换出来，对药物树脂进行包衣或微囊化可以增强药树脂的缓控释能力。 五、常用缓控释辅料 常用缓控释辅料见下表： 材料基本性质适合制剂乙基纤维素（EC）薄膜包衣型或骨架型材料膜控释制剂、片剂、颗粒剂山嵛酸甘油酯（ATO，888）骨架型材料缓释片剂、颗粒剂十八醇或十六醇骨架型材料缓释片剂、颗粒剂单硬脂酸甘油酯骨架型材料缓释片剂、颗粒剂羟丙甲纤维素（HPMC）水凝胶型材料缓释片剂、颗粒剂羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水凝胶型材料缓释片剂、颗粒剂渗透性丙烯酸树脂薄膜包衣型材料薄膜包衣片、微丸、颗粒剂肠溶性丙烯酸树脂骨架型或薄膜包衣型材料缓释片剂、颗粒剂、微丸剂胃溶性丙烯酸树脂骨架型或薄膜包衣型材料缓释片剂、颗粒剂、微丸剂邻苯二甲酸醋酸纤维素骨架型或薄膜包衣型材料缓释片剂、颗粒剂、微丸剂醋酸纤维素渗透泵型材料渗透泵制剂聚苯乙烯型离子交换树脂离子交换型材料混悬剂、片剂、颗粒剂六、药物缓控释制剂工艺技术 1、 缓控释片剂成型技术（直接压片技术、湿颗粒法压片技术、熔融法模压片技术） 2、 缓控释微丸成型技术（空白丸上药技术、挤出滚园制丸技术、流化床造粒技术、离心造粒技术、球型结晶技术） 3、 缓控释制剂薄膜包衣技术（锅包衣技术、薄膜包衣技术、流化床包衣技术、离心造粒包衣技术、渗透泵激光打孔技术） 4、 离子树脂交换技术（静态法、动态法、微囊化技术） 七、缓控释制剂专利技术 1、 缓释药物专利 这类专利是国内外首次对某种药物研发成缓控释制剂而产生的专利，这类专利常常是一些新化学药物发明的补充专利或扩充专利。在国外，这类制剂专利通常被视作创新药物而要求进行完整的药学、药理学、药效学、毒理学、药动学、临床等方面的研究。我国SFDA要求此类缓控释制剂进行动物药动学研究、人体药动学研究及临床研究。 2、 剂型及工艺专利 剂型专利是对现有药物缓控释制剂的剂型改革或工艺改革。例如由骨架型缓释片改变为凝胶型缓释片、由单层缓释片剂改变为双层或多层缓释片剂、缓释胶囊、由缓释微丸胶囊改变成微囊压片等。此类专利打破了原专利的限制，在原创新缓释制剂专利的基础上发展成新的制剂。由新的剂型及工艺所产生的缓控释制剂不仅应有相同的释放行为，而且要求相等的生物利用度以及血药浓度曲线的类似性，以免造成临床用药上的混乱或差异。 3、 特定处方专利 虽然临床上已经应用了某药物的缓控释产品，但释放性质、吸收性质、作用时间等方面通过在处方中使用特定的药物原料、特定辅料或工艺取得了不同的缓控释效果，例如从一天2次用药的缓释片改变成一天1次用药的缓释片或者胃内滞留片等。此类制剂仍被作为创新药物看待。 4、 释放特征或血药浓度特征专利 缓控释制剂具有例如脉冲释放等有临床治疗意义的释放行为，释放时间符合疾病发作或治疗的时辰药理学节律特征，体内血药浓度的性质直接与治疗效果相关等，这些性质形成了它种缓释性质不可替代的优势。 八、缓控释制剂的质量评价 1.释放度研究 释放度是缓释、控释制剂的重要质量指标。缓释及控释制剂需要建立释放度与人体内吸收的相关性。有必要在各种pH的水性溶剂中进行研究。即使释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。在释放过程中，首次取样的分析结果重在发现突释现象, 此后每2小时取样一次直至释放至少80%以上或到达渐近线，以保证对释放特征进行评价。各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。有必要根据体内外相关性来预测和制定释放度标准及其范围。 2、体内外相关性 缓控释制剂要求进行动物或人体的药代动力学研究以及的人的相对生物利用度研究。动物的药代动力学研究主要在于阐明制剂的缓释特征，但是即使是用Beagle狗进行研究，其研究结果并不能完全反映在人体内的真实情况，处方还需要考虑进行合理的改变。 体内外相关性被作为制定释放度标准的依据，可以用以预测处方工艺发生某些变动时制剂的生物等效性。通常采用体内每个时间的吸收分数或是用折积法计算的参数与体外各时间释放量的相关性。完全的仿制药品不仅要求生物利用度与仿照品在许可的范围内，而且还要求其体内外相关性、吸收速率、峰浓度、峰时间甚至每个时间点的血药浓度均应与仿制品一致。 为了更加确切评价生物等效性，一些新指标还包括，平均驻留时间（MRT）、平台时间（POT，维持25%峰浓度的时间），波动系数和稳态血药浓度的平稳度、Cmax/AUC, Tapical和 Capical (POT中各时间的平均值和POT各时间血药浓度平均值)等。 3、批量生产的重现性 从实验室向生产规模化的技术转移过程中有很多因素影响缓释制剂质量的重现性。如处方、辅料、工艺、批量、生产设备及生产人员的变动等都可能发生影响。其中有些是很重要的的影响因素。实验室试制与大规模生产中获得的缓释制剂，可能质量相差很大，生物等效性可能有很明显差异。 八、缓控释制剂的申报 1、一般过程 根据新药分类及新药研究技术指导原则，认真考虑立题依据，查阅文献，掌握药物特性，进行必要的胃肠吸收研究，确定剂型、目标以及筛选处方和工艺的标准，进行处方和工艺设计，进行相应稳定性试验，研究释放度方法及标准，进行动物药物动力学研究，对处方工艺进行必要的修正，稳定性试验及人体生物利用度试验及临床试验。 2、立题依据 从药物的有效性和安全性说明剂型选择的合理性，说明在体内或给药间期，维持或提高疗效与提高血药浓度无关、使用较低的缓释制剂剂量可产生满意的临床作用、具有剂量副反应相关性，不良反应的发生与普通制剂的快速吸收有关等。从缓释制剂的临床优点、特别是提高治疗学上的价值、减少给药次数、简化治疗以及可能具有新适应证、降低不良反应、增加活性并改善患者顺应性等方面提供适当依据。同一药物其缓释制剂的适应证与普通制剂可能不同。因此可申请增加一个新适应证或者减少适应证，不能从一个适应证直接外推到另一个适应证。 3、释放度比较研究 与仿制缓控释制剂进行释放度比较通常是研发者工作的第一步。释放曲线比较可采用统计学方法进行，如比较线性回归方程参数、Weibull函数的参数。也可采用非模型依赖方法，如通过计算下式的相似因子f2，比较释放行为的相似性，当f2数值在50-100，则认为两条释放曲线相似。 4、药代动力学研究 目前要求的动物试验只能说明制剂可能的缓释特征，但不能代表在人服用后的缓释行为。动物数以及动物的个体差异可能并不能得到一个在人体表现优良的处方。实际上在符合临床研究指导原则的前提下，进行志愿者的药