流感病毒和抗病毒治疗ppt课件

流感病毒和抗病毒治疗 目录 流感病毒流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗 抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明 显微镜下的流感病毒 流感病毒 最古老的杀手 甲型流感病毒颗粒的结构 RNA片断HA 血凝素 使病毒黏附于细胞表面NA 神经氨酸酶 使新的病毒颗粒从细胞释放 自然界中甲型流感病毒HA和NA亚型 H1H2H3H4H5H6H7H8H9H10H11H12H13H14H15H16 N1N2N3N4N5N6N7N8N9 HA NA 人类病毒 重配株病毒 非人类病毒 16HAs9NAs 禽流感病毒株是所有流感病毒的起源 流感病毒的编码组成 Typeofnuclearmaterial 病毒分型 原发地 病毒株号 分离年份 病毒亚型 A Beijing 32 92 H3N2 Hemagglutinin Neuraminidase 目录 流感病毒流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗 抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明 病毒抗原改变 http www hhs gov nvpo pandemics index html 抗原漂移 HA频繁发生的小变化引致同一亚型的变异体 e g H1N1 抗原替换 重要改变 每次突然发生引致新的亚型出现 e g H1N1 H2N2 每年流行 严重程度不一 世界范围大爆发 10 20年 病毒持续改变 引致流感的流行和爆发 流感大爆发的历史 1889RussianinfluenzaH2N2 1957AsianinfluenzaH2N2 1968HongKonginfluenzaH3N2 1900OldHongKonginfluenzaH3N8 1918SpanishinfluenzaH1N1 2009PandemicinfluenzaH1N1 人类流感大爆发记录 早年流感亚型推断 Reproducedandadapted 2009 withpermissionofDrMasatoTashiro Director CenterforInfluenzaVirusResearch NationalInstituteofInfectiousDiseases NIID Japan Animatedslide Pressspacebar 未经治疗的流感患者可产生并发症和死亡 AdaptedfromSmallPAJr HospPract1990 25 51 62 withpermission 感染起始于气管支气管的上皮并能播散到整个呼吸道 无合并症流感细菌性肺炎病毒性肺炎 流感病毒感染的进程 0 1 2 Weeks 严重程度 回顾流感 1918 流感史 致命瘟疫的史诗 流感肆虐的欧美 回顾流感 1918 流感史 致命瘟疫的史诗 流感肆虐的欧美 A H1N1 A H2N2 A H3N2 西班牙流感 亚洲流感 香港流感 死亡人数达到 2 4千万 死亡人数达到 1 4百万 死亡人数达到 1 4百万 Credit USNationalMuseumofHealthandMedicine 20世纪的流感大爆发导致了相当高的发病率和死亡率 1918 1957 1968 回顾流感 2003 2004亚洲禽流感 回顾流感 2009 新型甲型H1N1流感 跨物种传播的疾病 2009年新型甲型H1N1流感 本次流感疫情来势汹汹 传播速度极快 世界卫生组织6月11日将流感大流行警戒级别从5级升为6级 这是一种新型病毒 包含有禽流感 猪流感和人流感三种流感病毒的核糖核酸基因片断 该病毒虽然致死率不高 但传播速度极快 对社会经济发展 人们健康水平产生了极大的威胁 目前 全球流行势头不减反增 且随着北半球进入秋季 疫情呈快速上升趋势 不排除产生毒力更强的病毒株及耐药株的可能 WHO宣布警戒级别6级 WHO改变病例和死亡病例报告方法 AsOctober9 378 223casesand4525deathshadbeeninformed WHO 新型甲型H1N1流感大流行时间表 4月26日 10月8日 CDC改变病例和死亡病例报告方法 病例死亡 世界卫生组织 2009年5月 Duringthepreviouscentury the1918pandemic themostdeadlyofthemall beganinamildwaveandthenreturnedinafarmoredeadlyone Infact thefirstwavewassomildthatitssignificanceasawarningsignalwasmissed 上个世纪最严重的1918年流感大爆发 起始于一波温和的流行 再转而出现更致命的爆发 事实上 正是因为第一波疫情的温和使我们忽视了其作为警告的意义 Atthispoint wehavenoindicationthatwearefacingasituationsimilartothatseenin1918 AsImuststressrepeatedly thissituationcanchange notbecauseweareoverestimatingorunderestimatingthesituation butsimplybecauseinfluenzavirusesareconstantlychanginginunpredictableways 现在 我们不知道我们是否正面临与1918年类似的情况 我必须再三重申 情况可能发生变化 不是因为我们高估或低估了形势的发展 而仅仅因为流感病毒是会不断地以不可预期的方式变异的 DrMargaretChan Director GeneralWHOBriefingtotheUnitedNations UN GeneralAssemblyontheinfluenzaA H1N1influenzasituationonthe4thMay2009 H1N1influenzasituation DrMargaretChan Director GeneraloftheWorldHealthOrganization StatementmadeattheSecretary General sbriefingtotheUnitedNationsGeneralAssemblyontheH1N1influenzasituationViavideoconferencefromGeneva Switzerland 4May2009Availableat http www who int dg speeches 2009 influenza a h1n1 situation 20090504 en index htmlAccessedMay2009 目录 流感病毒流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗 抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明 共同应对 流感的防控 疫苗 预防 抗病毒药物 治疗与预防 院内感染的防控其他防控措施 公众教育 卫生检疫等 Exampletimingsfrom1957InfluenzaPandemic 抗病毒药物与疫苗 DunnFL JAMA1958 166 1140 8 大部分人群在接受有效疫苗前 均为易感人群 抗病毒药物与疫苗 JenningsLC MontoAS ChanPKS etal LancetInfectDis2008 8 650 58 WHO 2004 http www who int csr disease avian influenza final pdfAccessedMay2009 WHOhttp www who int csr resources publications influenza WHO CDS CSR GIP 05 8 EN pdfAccessedMay2009 Avianinfluenza assessingthepandemicthreat WHOJanuary2005 WHO先前指出在流感病毒株确定后的数月内无法提供特定有效的流感疫苗 一旦疫情公布 在缺乏有效疫苗的情况下 抗病毒药物起着尤为重要的角色 WHO指出抗病毒药物是是减少流感发病率和死亡率的重要医疗干预措施 一旦疫情公布 抗病毒药物的重要性勿庸置疑 无有效疫苗的情况下 抗病毒药物将是降低发病率和死亡率的主要医疗干预手段 流感的治疗 一般治疗休息 多饮水 如高热给予退热治疗抗病毒治疗神经氨酸酶抑制剂 M2离子通道抑制剂其他治疗对症支持 氧疗或机械通气 抗休克治疗 继发感染的治疗等 抗病毒药物简介 神经氨酸酶抑制剂 NeuraminidaseInhibitors 奥司他韦Oseltamivir扎那米韦ZanamivirM2离子通道抑制剂 M2Inhibitors 金刚烷胺Amantadine金刚乙胺Rimantadine 神经氨酸酶抑制剂作用机制 抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放 扎那米韦 作用机制 扎那米韦是一种流感病毒表面神经氨酸酶的选择性抑制剂 病毒神经氨酸酶帮助新合成的病毒颗粒从感染的细胞中释放 神经氨酸酶的抑制作用表现为对甲型 乙型流感病毒复制的抑制 扎那米韦作用于胞外 通过抑制病毒颗粒从呼吸道上皮细胞释放减少甲型 乙型流感病毒的传播 扎那米韦 治疗流感 已完成六项重要III期临床试验 随机 安慰剂对照 平行 多中心 用以观察扎那米韦治疗自然获得的甲型 乙型流感 所有六项III期试验主要终点一致 临床症状和体征缓解的时间 天 Pleasenote clinicaldatashowninthisslidearefromRelenza Diskhaler studies ComparisonofMedianTime Days toalleviationofinfluenzasymptoms InfluenzaPositivePopulation 抗病毒药物的选择 美国疾病控制与预防中心 CDC 推荐 抗病毒治疗用法用量 美国疾病控制与预防中心 CDC 推荐 1 扎那米韦 肝肾功能不全无需调整剂量 2 奥司他韦 肾功能不全 肌酐清除率 30ml min须减量使用 WHO 抗病毒药物的适用人群 WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic H1N1 2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic H1N1 2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses WHO 抗病毒药物的适用人群 WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic H1N1 2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses 症状初起48小时内给予治疗 与临床结果的改善呈现密切相关性 患有基础性疾病 可增加罹患更为严重疾病风险的病人 出现症状后尽快接受治疗 不必等待实验室结果 重症病人或病情出现恶化的病人 即便开始的晚也要给予治疗 治疗流感 尽早用药 WHO 抗病毒药物的使用时机 http www who int csr disease swineflu notes h1n1 use antivirals 20090820 zh WHOguidelinesforPharmacologicalManagementofPandemic H1N1 2009InfluenzaandotherInfluenzaviruses CDC 发病48小时以后使用抗病毒药物依然有效 尽管抗病毒药在发病48小时内使用最有效 但研究显示住院患者在发病48小时后用抗流感药治疗仍可受益门诊患者 特别是那些有患严重疾病高危因素的患者 在发病48小时后使用抗病毒药治疗也可受益 http www cdc gov H1N1flu HAN 110609 htm 即便症状开始后48小时以后 使用抗病毒药也不晚 重症或并发症病例 临床出现气急 呼吸困难 低氧和 或放射学影像出现下呼吸道感染疾病 如 肺炎 中枢神经系统表现 如脑病 严重脱水 或出现继发并发症 肾衰 多脏器衰竭 感染中毒性休克 其他并发症包含骨骼肌肉系统 横纹肌溶解 和心脏系统 心肌炎 原有慢性疾病加重 包括哮喘 慢性阻塞性肺病 慢性肝 肾功能衰竭 糖尿病 其他心血管疾病 任何情况或临床表现需要住院 出现以下任何疾病进展的征兆 有征象或体征提示低氧或心肺不全 包括气短 活动或静息时 呼吸困难 紫绀 痰中带血或脓痰 胸痛 低血压 儿童呼吸频率快或用力呼吸 脉搏氧饱和度提示低氧 重症或并发症病例 出现以下任何中枢神经系统并发症 精神状态改变 意识丧失 嗜睡 难以唤醒 癫痫反复或持续发作 辨识能力丧失 瘫痪或严重虚弱 证据表明病毒持续复制或出现侵袭性继发细菌感染 基于实验室检查或临床征象 如 超过3天的持续高热和其他症状 严重脱水 乏力 活动减少 眩晕 尿量减少 淡漠 中国较易成为重症病例的高危人群 妊娠妇女伴有以下疾病或状况者 慢性呼吸系统疾病 心血管系统疾病 高血压除外 肾病 肝病 血液系统疾病 神经系统或神经肌肉系统疾病 代谢及内分泌系统疾病 免疫功能抑制 包括应用免疫抑制剂或HIV感染等致免疫功能低下 19岁以下长期服用阿司匹林者肥胖年龄 5岁的儿童 年龄 2岁者更易发生严重并发症 年龄 65岁的老年 甲型H1N1流感诊疗指南 中国 第三版 2009年 对重症病例及高危人群的抗病毒治疗 对于发病时即病情严重 发病后病情呈动态恶化的病例 感染甲型H1N1流感的高危人群应及时给予神经氨酸酶抑制剂进行抗病毒治疗 开始给药时间应尽可能在发病48小时以内 以36小时内为最佳 对于较易成为重症病例的高危人群 一旦出现流感样症状 不一定等待病毒核酸检测结果 即可开始抗病毒治疗孕妇在出现流感样症状之后 宜尽早给予神经氨酸酶抑制剂治疗 甲型H1N1流感诊疗指南 中国 第三版 2009年 目录 流感病毒流感大爆发的历史与现状流感的防控与治疗 抗病毒药的应用抗病毒药与病毒耐药依乐韦使用说明 病毒耐药如何产生 流感病毒复制时产生错误 突变 如果突变未造成任何缺陷 突变株可成为新的优势株 自发耐药如果病毒暴露于药物 突变影响药物结合则将产生生长优势 药物选择性耐药当病毒量增加时 分离出耐药株的几率增加 例如儿童 为社区流感播散的主要来源 病毒长期暴露于药物 例如 免疫抑制状态 流感NA是由4个相同的单体构成的四聚物 为什么奥司他韦比扎那米韦更容易发生耐药 为什么奥司他韦比扎那米韦更容易发生耐药 发生改变的氨基酸 始终保持不变的氨基酸 为什么奥司他韦比扎那米韦更容易发生耐药 发生改变的氨基酸 始终保持不变的氨基酸 X射线晶体照相显示 每个单体内有一个保守的袋 为什么奥司他韦比扎那米韦更容易发生耐药 发生改变的氨基酸 始终保持不变的氨基酸 这个口袋是酶活性部位 可切割细胞受体上的唾液酸 使病毒得以扩散 为什么奥司他韦比扎那米韦更容易发生耐药 c 达菲 b 依乐韦 a DANA 与DANA相比的一个区别 耐药的1个靶向 与DANA相比的2个区别 耐药的2个靶向 为什么奥司他韦比扎那米韦更容易发生耐药 唾液酸 依乐韦 达菲 神经氨酸酶活性部位必须改变形状 达菲 才能结合 依乐韦 的结合无需改变形状 c 达菲 b 依乐韦 a DANA 与DANA相比的一个区别 耐药的1个靶向 为什么奥司他韦比扎那米韦更容易发生耐药 与DANA相比的2个区别 耐药的2个靶向 抑制形状改变的突变可阻止达菲 结合 但无法阻止依乐韦 的结合 达菲 耐药 唾液酸 依乐韦 达菲 唾液酸 依乐韦 达菲 突变 H274YR292KN294SE119V X c 达菲 b 依乐韦 a DANA XXX XXX XXX XXX 病毒 NA需要改变形状 奥司他韦才能结合 而扎那米韦的结合则无需改变形状 神经氨酸酶活性部位必须改变形状 达菲 才能结合 依乐韦 的结合无需改变形状 耐药的结构基础 NA活性部位近观 NA活性部位需要发生改变 才能容纳奥司他韦 但扎那米韦无需改变 E276 E119V R292K R224 H274Y E276 E119G R292K H274 E276发生旋转 与R224形成盐联结 这可产生一个疏水性口袋 使达菲 的戊醚侧链与NA结合 Vargheseetal 1998 十几年前 我们预测 出于这个原因 达菲 更容易发生耐药 扎那米韦 依乐韦 inN9NA 奥司他韦 达菲 inN9NA E276 H274 R224 R292 E119 wt奥司他韦 H274Y奥司他韦 为什么H274Y突变特异性产生奥司他韦耐药 X 较大的酪氨酸阻止E276的完全移动 降低了奥司他韦的结合效率 N294S奥司他韦 E276 H274 R224 Y406 E119 wt奥司他韦 为什么N294S突变可产生奥司他韦耐药 Ser297可改变Tyr406与奥司他韦的相互作用 E276 Y274 R224 Y406 E119 N294 S294 为什么进化枝2H5N1NAs与奥司他韦的结合不如进化枝1NAs E119 H274 R224 R292 E276 E119 H274 R224 R292 E276 甲型流感N9结合扎那米韦 甲型流感N9结合奥司他韦 为什么进化枝2H5N1NAs与奥司他韦的结合不如进化枝1NAs E119 H274 R224 R292 E276 E119 H274 R224 R292 E276 进化枝1 进化枝2H252Y 阻止E276的完全移动 E276 R292 H274 E119 R224 甲型流感N9结合扎那米韦 甲型流感N9结合奥司他韦 总结 奥司他韦比扎那米韦更容易出现耐药 因为奥司他韦与天然配体的差异更大 需要NA发生改变